临床医学-人工合成抗菌药

人工合成抗菌药

喹诺酮类药物

磺胺类药

其他合成抗菌药

发展简史第一代：萘啶酸，已淘汰（1962）第二代：吡哌酸（1973）第三代：诺氟沙星（1979）第四代：莫西沙星（1997）

第三、四代喹诺酮类分子结构中均引入了氟原子，统称氟喹诺酮类分类代表药开发时间抗菌谱体内过程不良反应临床应用一代萘啶酸1962应用于临床窄谱部分G-口服吸收差血药浓度低多见泌尿系统感染二代吡哌酸70年代较广G-较强G+有部分作用口服吸收良好分布广，胆汁、尿浓度最高较一代轻泌尿系统感染肠道感染三代氟哌酸环丙沙星1979年很广G-强，G+显著厌氧菌有效口服吸收好分布广t1/2延长尿中浓度最高很少可应用于全身感染四代斯帕沙星、莫西沙星1997年更广G-、

G+、军团菌、支原体、衣原体、厌氧菌口服吸收好分布广t1/2长很少可用于混合感染各代喹诺酮的抗菌及其特点一、喹诺酮类quinolones

人工合成的含4-喹诺酮基本结构，对细菌DNA回旋酶（DNAgyrase）具有选择性抑制作用的抗菌药物。广谱杀菌药

G-、G+、绿脓、结核、支原体、衣原体、军团菌、厌氧菌等[抗菌谱]1.G-菌：抑制DNA回旋酶，阻碍DNA的复制氟喹诺酮类的共同特性2.G+菌：抑制拓扑异构酶IV

，阻碍DNA的复制机制形成正超螺旋（+）（-）DNA断裂（-）ABCD封闭负超螺旋（-）（-）1.与DNA回旋酶A亚基结合：G-抑制DNA回旋酶，阻碍DNA复制，导致细菌死亡2.抑制拓扑异构酶IV:G+解环连氟喹诺酮类药对人体细胞拓朴异构酶Ⅱ（topoisomeraseⅡ）影响较小。阻碍DNA复制，导致细菌死亡1.gyrA基因突变—A亚基与药亲和力↓与其他抗菌药间无交叉耐药性[耐药性]本类间交叉耐药，原因2.外膜膜孔蛋白OmpF基因失活—膜通道关闭3.形成特殊的转运蛋白，将药物自菌体内泵出体内过程1.吸收：po好，可螯合二价、三价阳离子；2.分布：广，Vd大;可入骨、关节、前列腺3.代谢与排泄：原形肾排泄（多）特点：抗菌谱广，抗菌活性强，口服用药方便，与其他常用抗菌药少有交叉耐药，价格低廉环丙~、加替~、氧氟~和

-内酰胺类单纯性淋病奈瑟菌性尿道炎或宫颈炎（非特异性无效）铜绿假单孢菌尿道炎---

环丙沙星首选尿路感染、前列腺炎，淋病均有良好的效果[临床应用]1.泌尿生殖道感染:首选

左氧氟~、莫西~、加替~+万古霉素首选用于耐青霉素的肺炎链球菌感染

氟喹诺酮类替代大环内酯类用于支原体肺炎、衣原体肺炎、军团菌病2.呼吸道感染志贺菌引起的急,慢性菌痢和中毒性菌痢—首选沙门菌引起的胃肠炎(食物中毒)沙门菌引起的伤寒、副伤寒(伤寒杆菌属沙门菌属D族，革兰染色阴性)--氟喹诺酮、头孢曲松-首选3.肠道感染与伤寒脑膜炎奈瑟菌鼻咽部带菌者根除治疗2.CNS兴奋(↓GABA与R的结合)

兴奋、焦虑、烦躁、惊厥

剂量大、有神经病或癫痫病史、+茶碱/NSAID时发生[不良反应]1.胃肠反应：一般不严重，可耐受。3.皮肤反应及光敏反应（司氟~、氟罗~、洛美沙星）4.软骨损害

关节痛、关节水肿5.肝,肾功异常,跟腱炎,心脏,眼毒—可逆[禁忌与相互作用]儿童,孕乳妇,精神,癫痫病史者不用不与抗酸药,含金属离子药同服慎与茶碱,NSAID合用避免日光常用药物诺氟沙星（norfloxacin）又名氟哌酸环丙沙星（ciprofloxacin）又名环丙氟哌酸氧氟沙星（ofloxacin）又名氟嗪酸氟罗沙星（fleroxacin）又名多氟沙星斯帕沙星（sparfloxacin）莫西沙星（moxifloxacin）诺氟沙星（氟哌酸）敏感菌的肠道、泌尿生殖系感染外用治疗皮肤和眼部感染常用喹诺酮类药物环丙沙星(ciprofloxacin)Po,ivgtt

应用广、体外抗菌活性最强

对氨基糖苷类,三代头孢耐药者仍敏感

用于对其他抗菌药耐药的G-杆菌感染厌氧菌差诱发跟腱炎,跟腱撕裂－老年人、运动员甚用二、磺胺类药sulfonamides最早用于治疗全身性感染的人工合成抗菌药,耐药和不良反应限制应用。磺胺类药与磺胺增效剂甲氧苄啶合用，使疗效明显增强，抗菌范围增大。磺胺类药抗菌药HR2NHR1NSO2对氨基苯磺酰胺PABA二氢叶酸四氢叶酸二氢叶酸还原酶+二氢喋啶磺胺类×一碳基团嘌呤嘧啶二氢叶酸合成酶对氨基苯磺酰胺(对氨基苯甲酸)〔作用机制〕

磺胺药的结构和PABA（对氨苯甲酸）相似，因而可与PABA竞争二氢叶酸合成酶，阻碍二氢叶酸的合成，从而影响核酸的生成，抑制细菌生长繁殖。

抑菌药；对多种G+和G-菌均有抑制作用但对病毒、立克次体、支原体、螺旋体无效应用提示1.人体细胞能直接利用外源性叶酸，不受影响2.PABA与二氢叶酸合成酶的亲和力较磺胺类强数千倍，需采用首剂加倍3.脓液和坏死组织及普鲁卡因水解可产生PABA对抗抑菌作用，必须清创排毒方可应用，忌与普鲁卡因配伍使用4.单用易产生耐药，且为永久的，不可逆的〔耐药性〕

合成过量的PABA；产生低亲和性的二氢叶酸合酶；降低膜的通透性；改变代谢途径而直接利用外源性叶酸。各磺胺药间有交叉耐药性〔分类〕

1.全身感染用药

----肠道易吸收类磺胺嘧啶（SD）磺胺异噁唑(SIZ)磺胺甲噁唑(SMZ)

2.肠道用药

---肠道不吸收类

现已很少应用

3.外用药

磺胺米隆SML、SD-Ag〔体内过程和不良反应易吸收，血浆pr结合率25%～95%代谢:肝代谢为乙酰化物乙酰化物在尿中的溶解度低，易引起血尿，结晶尿及肾脏损害；故应用此类磺胺时应同服碳酸氢钠以碱化尿液，增加其溶解度。服药期间多饮水，以降低尿中药物浓度。〔不良反应及禁忌证〕1.泌尿系统损害应同服碳酸氢钠以碱化尿液，多饮水。

2.过敏反应

药热和皮疹，偶见多形性红斑和剥脱性皮炎，可致死亡；3.血液系统反应

长期用药可致骨髓抑制、白细胞减少症、血小板减少症，再障；4.其他头晕、乏力、失眠,肝损害。新生儿、早产儿、孕妇、授乳妇禁用〔常用磺胺类药物〕1.全身感染用药磺胺嘧啶（sulfadiazine，SD）口服易吸收，血浆蛋白结合率45%，易透过血脑屏障，脑脊液浓度可达血浆浓度的80%。是治疗流行性脑脊髓膜炎的首选药物，首选治疗诺卡菌属所致的肺部感染、脑膜炎、脑脓肿。但在尿中易析出结晶，需注意对肾的损害。

磺胺甲噁唑（SMZ）又名新诺明半衰期约10～12h，脑脊液中浓度低于SD，仍可用于预防流脑，也可用于大肠埃希菌等所致的泌尿道感染。乙酰化率高，如需长期大量用药，需加用碳酸氢钠

2.肠道感染用药柳氮磺胺吡啶（SASP）口服吸收少，本身无抗菌活性，可分解出磺胺吡啶和5-氨基水杨酸而有抗菌、抗炎和免疫抑制作用。适于治疗溃疡性结肠炎。3.外用磺胺药

磺胺醋酰（SA）

其钠盐水溶液接近中性，局部应用几乎无刺激性，穿透力强。用于治疗沙眼，结膜炎和角膜炎等。磺胺米隆（SML，甲磺灭脓）抗菌作用不受脓液和坏死组织的影响。对绿脓杆菌、金葡菌及破伤风杆菌有效。能迅速渗入创面及焦痂中，并能促进创面上皮生长愈合及提高植皮成活率。适用于烧伤和大面积创伤后感染。

磺胺嘧啶银（SD-Ag）对绿脓杆菌抑制作用强大。适用于二度或三度烧伤。有收敛作用，可促使创面干燥结痂，且无明显刺激性。甲氧苄啶类抗菌谱同SMZ－抑菌药抗菌活性较SMZ强与磺胺类抗生素合用有增效作用×TMP二氢叶酸还原酶对磺胺类敏感的药物对氨苯甲酸二氢叶酸四氢叶酸+二氢喋啶人及动物叶酸还原酶叶酸一碳基团活化型四氢叶酸前体嘌呤嘧啶一碳转移酶二氢叶酸合成酶甲氧苄啶

磺胺类药物与甲氧苄啶合用？①↑抗菌活性②↑抗菌谱③延缓耐药性PABA二氢叶酸四氢叶酸二氢叶酸还原酶+二氢喋啶磺胺类×一碳基团嘌呤嘧啶二氢叶酸合成酶×TMP

TMP常与SMZ合用→复方新诺明主要药代动力学相近：半衰期与甲氧苄啶(TMP)相近，约10～12h，两药合用血浓度的时程一致，且发挥协同作用。双重阻断机制，阻断细菌四氢叶酸的合成。治疗呼吸道感染、尿路感染、肠道感染和脑膜炎、伤寒、败血症等。不良反应血象变化---甲酰四氢叶酸治疗畸胎孕妇禁用硝基呋喃类呋喃妥因(呋喃坦啶）对G+、G-作用强，绿脓杆菌无效用于治疗泌尿道感染体内过程：

口服吸收迅速、在血液中被快速破坏，不能用于全身性感染。

以原型从肾脏排泄，棕色代谢产物可使尿液变色。不良反应：周围神经炎、溶血性贫血.肾衰者禁用呋喃唑酮(痢特灵）

口服不易吸收治疗肠炎和痢疾、霍乱等肠道感染性疾病。毒副作用较大，对中枢神经系统能造成不可逆的损伤。即使是最低用量，也对身体有系统性的毒性。“痢特灵”所属的硝基呋喃类药物被美国