肥胖的发病机制及防治措施

肥胖的发病机制及防治措施

近20年来，肥胖现象日益严重。许多人认为肥胖是由摄入过量饮食引起的，而不是疾病。然而,研究表明,肥胖是由特定的生化因子引起的一系列进食调控和能量代谢紊乱的疾病,发病过程非常复杂。目前,肥胖病已经取代了由营养不良和感染所引起的疾病,一跃成为危害人类健康的主要杀手。已知肥胖与糖尿病、心血管疾病、某些肿瘤以及睡眠-呼吸紊乱等疾病有明显的相关关系。可见,肥胖已经不仅仅是个影响个体形象的问题,而是成为一种流行病,威胁着全人类的健康。对于肥胖的研究最早可追溯到19世纪末,人们发现甲亢患者伴有消瘦,于是试图用甲状腺提取物来维持窈窕身材。1950年,Ingalls等发现的ob/ob小鼠开辟了肥胖研究的新纪元。借助分子生物学技术,1994年,Zhang等在小鼠成功克隆了与肥胖有关的基因(ob),并且鉴定了人类的相应基因Ob和它所表达的蛋白产物-苗条素(leptin,也有译成瘦素、瘦蛋白、瘦因子、抗肥胖因子等)。这一发现奠定了肥胖研究史上的一块里程碑。苗条素作为近年来新发现的一种抗肥胖激素,最初人们寄以厚望,但后来临床试验的结果并不理想。尽管如此,从基础研究到流行病学,到临床治疗,苗条素仍然是大家关心的一个焦点。一、bmi与培养生物人口的关系临床上评价体重一般采用体重指数(body-massindex,BMI),即体重/身高平方(kg/m2)。虽然BMI用于衡量不同个体或种族时比较粗糙,但因其计算简便,易于操作,WHO专家小组还是建议根据BMI的数值来判断成年人的体重级别,并提出了具体的临界值(附表)。Willet等进行了十余年的跟踪调查和研究,发现BMI和几种慢性疾病的发生有密切关系,其中包括Ⅱ型糖尿病、高血压、冠心病和胆结石。当BMI小于30(kg/m2)时,这种关系呈一定的线性正相关;当BMI超过29时,发病的可能性进一步升高,与性别无关。可能正是基于流行病学的意义,WHO将BMI超过30定义为肥胖。肥胖病是指体内过量的脂肪堆积。保守的估计,发达国家每年由于肥胖病所带来的经济损失占医疗费用的2%～7%。一个民族BMI的变化与它的经济状况和工业化程度有很大关系。欧美发达国家肥胖的发病率是很高的。据MONICA项目1982～1986年调查发现,欧洲的肥胖率为:男性15%,女性22%,而且女性超重比男性更普遍。35～65岁之间的欧洲人口中,过半数的人超重或肥胖。美国1988～1994年的统计数字表明,大约20%的男性和25%的女性肥胖。1999年统计数字表明儿童肥胖率达10%。但是肥胖的日趋流行并不仅限于欧美。在过去二十年中,中国、日本和东南亚国家超重和肥胖的人口数量显著增加。此外,儿童和青少年的肥胖问题日益突出。因此,发达国家和发展中国家都面临着一个同样严峻的问题:肥胖。2000年4月的“自然”(Nature)杂志专门就肥胖的研究进展开辟了长达50余页的专栏讨论,从不同角度进行了论述。其中包括:肥胖症的基因学发病基础,与肥胖有关的激素和生化因子(尤其是苗条素leptin),中枢神经系统调控下的信号传导途径,肥胖所带来的一系列健康问题,以及可行的治疗途径和倍受商家关注的新药开发等等。读者可以参考这些文章。二、病例总结及资料收集最近几年来的研究表明,肥胖的发生与遗传基因、环境因素、膳食结构等多种因素有关,其中主要的决定因素是基因。由于机体体重的相对稳定涉及很多功能活动的调节,从基因水平看,体重调节是由一个相对庞大的基因组决定的。基因筛选的结果表明,与肥胖相关的主要基因位于2、10、11和20号染色体上。目前虽然尚未能够在肥胖病人中发现任何共有的所谓“肥胖基因”,但肥胖的基因学研究,给人们带来了很大的希望。参照小鼠肥胖基因,筛选人类肥胖的候选基因,再从肥胖病人的突变基因中进一步筛选,这种方法已经取得了很大的成功。目前报道的肥胖症病例中比较典型(注意:不等于比较常见)的基因突变有:苗条素基因突变(苗条素水平降低,造成抑制进食的功能降低)、苗条素受体基因突变(苗条素的作用降低)、POMC基因突变(由POMC基因表达的促黑皮质素产物,如α-MSH等减少,抑制进食的作用降低,详见后述)以及MC-4受体基因突变(MC-4受体减少,使促黑皮质素抑制进食的作用减弱,详见后述)。比较这四种基因突变,MC-4受体突变有两个特点:一是比较常见,在BMI大于40的病人中发生率大约为3%～5%;二是并不是所有MC-4受体基因突变的人都产生肥胖,有的人只是携带此基因突变而没有肥胖。对患有苗条素或POMC基因突变的病人,实验证明给予苗条素或其衍生物作替代治疗是最有效的。在研究中,对于某种肥胖相关基因的确定,往往可以通过两条途径加以证实,一是通过研究基因所表达的蛋白产物,研究蛋白的生物学功能,以确定是否与肥胖有关;二是人体或动物模型上这类基因的功能遭到破坏时,是否会导致单基因缺陷而产生肥胖。在研究中,由于肥胖症是一个十分复杂的综合症,方法上也存在很多困难,目前许多重要问题还有待进一步解决。三、追物对糖尿病患者干预的意义机体脂肪堆积会带来一系列生理功能的改变。肥胖与糖尿病之间的关系一直是近年来的一个研究热点。肥胖也是引起心血管疾病如高血压等的一个重要因素。(一)ffas浓度对糖尿病患者血糖的影响机体脂肪的过量贮存带来了脂肪降解的加强,脂肪降解的结果是产生大量的游离脂肪酸(FFAs),由腹部脂肪细胞进入门静脉系统。FFAs的增加严重阻碍了肝脏摄取胰岛素,导致肝脏糖利用和糖元异生障碍。同时,肝脏摄取胰岛素的减少,直接导致循环胰岛素的浓度增加,进而导致胰岛素受体的表达下调,产生胰岛素抵抗。随着FFAs浓度的持续增加,胰腺靠代偿性分泌增加维持正常血糖水平。随着病情的发展,如果仍旧不能够维持血糖的正常水平,最终将产生高血糖症。人群调查发现,肥胖程度和Ⅱ型糖尿病之间有密切的关系。在一项名为NursesCohort的研究中发现,BMI过高是Ⅱ型糖尿病发病的主要危险因子。随着BMI的升高,糖尿病发病的可能性成倍增加。扣除年龄因素的影响,与BMI小于21的同性别的人相比,BMI大于35的女性和男性患糖尿病的危险性分别升高93倍和42倍。另外,值得注意的是,脂肪组织的分布也是糖尿病发病的一个重要的危险因素,即使BMI控制在正常范围内,如果腰围大于102cm,糖尿病的发病危险也会提高3.5倍。(二)体重和外周血管阻力的关系大多数肥胖患者机体耗氧量增加,心输出量增加。肥胖患者血容量的增加与体重成正比。血容量的增加导致心室充盈量的增加,而心室充盈量和心输出量的增加可引起心脏结构的改变,引起离心性肥大。研究表明(Lauer等.1991),左心室的重量与BMI呈正比关系。当心输出量的增加合并外周血管阻力增加时,将导致高血压的发生,进而导致心室壁增厚,产生向心性肥大。在一项名为Framingham的心脏病研究中发现,体重的大小与充血性心力衰竭有直接关系。此外,由于左心室的肥大可增加冠心病和心律失常等的发生机率,因此肥胖也与冠心病和心律失常有关。(三)低氧和高二氧化碳wsfb的临床职能肥胖还可以引起睡眠-呼吸紊乱。胸壁和腹部的脂肪堆积影响了胸廓和膈肌的运动。一般的肥胖多无明显临床表现,而对于少数极度肥胖者可引起通气功能的障碍,由此可使动脉氧饱和度下降和二氧化碳饱和度升高,以及呼吸暂停等,最终出现持续的低氧和高二氧化碳血症。临床上称之为肥胖性换气不足(obesity-hypoventilation)综合症,又名Pickwickian综合症。四、leptin(一)小鼠体重和代谢的相关基因1950年,Ingalls等发现一株近亲繁殖的小鼠食欲亢进,过度肥胖,体重可达正常小鼠的3倍,并且患有糖尿病。他们的研究表明这种小鼠的肥胖是由于一个基因发生了隐性突变引起的,遂将此基因命名为肥胖基因(obesegene,obgene),第一次出现了ob基因的概念,这株小鼠也因此得名ob/ob小鼠。1978年,Coleman等运用交叉灌流实验证明,某种与ob基因有关的血源性因子参与调节动物饮食和代谢,并参与肥胖形成。1990年,Friedman报道了能够引起小鼠肥胖的五种单基因突变,分别是obese(ob)、diabetes(db)、fat(fa)、tubby(tub)和obeseyellow(Ay)。1994年,洛克菲勒大学的Zhang等利用分子生物学方法成功克隆了小鼠和人的肥胖基因,并且鉴定了它们所表达的蛋白。这种蛋白被命名为leptin(苗条素),源于希腊语leptos,意思是瘦、苗条。给ob/ob小鼠进行肌肉注射苗条素,能够明显抑制食欲,促进代谢,四星期后小鼠脂肪下降将近75%,而且没有明显的副作用。如此出色的实验室结果,激起了人们对于苗条素近乎于狂热的乐观,在苗条素发现仅仅六个月之后的1995年5月,美国加利福尼亚州的Amgen制药公司以20000000美元的天价购得了该蛋白的商业专利。然而几年过去了,苗条素似乎辜负了科学界和制药商家所给予的厚望:1999年10月,苗条素一期药物临床试验结果令人大失所望。尽管如此,苗条素目前仍然是抗肥胖药物的研究焦点,波士顿的JoelElmquist也仍然坚信“作为一种激素,苗条素很可能与胰岛素同等重要”,究竟是什么原因使得苗条素如此炙手可热呢?(二)血清枝条素编码基因的基因组化Zhang和他的同事们研究了两种不同基因变异的先天肥胖小鼠,一种是C57BL/6Job/ob,另一种是SM/Ckc-+Dacob2J/ob2J,分别称之为ob1和ob2小鼠。他们发现,在ob1小鼠第6号染色体有ob基因的突变。后又发现ob基因具有高度保守性,人和小鼠ob基因编码序列同源性高达84%。人类ob基因位于染色体7q31位点。ob基因结构或序列的改变可以导致肥胖。研究发现,尽管ob1小鼠脂肪组织中苗条素mRNA的表达水平比正常小鼠高近20倍,但由于其ob基因编码序列的第105个密码子发生突变,由C突变为U(即由编码Arg的CGA变成编码终止子的UGA),致使正常苗条素表达缺失,抑制进食的能力降低,能量调节紊乱而发生肥胖。另外一种先天肥胖小鼠ob2,ob基因编码序列正常,但启动子序列出现突变,脂肪组织无obmRNA和苗条素生成,造成肥胖。1997年,剑桥大学Montague等报道了两例有血缘关系的超级肥胖儿童(当时年龄:女孩8岁,男孩2岁),第一次在人类肥胖患者中发现苗条素编码基因的病理性变异。他们的血清苗条素水平很低,测定其Ob基因编码序列,发现第133个密码子处缺失了一个G,导致表达产物中132位甘氨酸(Gly)后直到终止子之间的一段14个氨基酸的误译。这两名儿童都是Ob/Ob纯合子,出生时体重均正常,但不久即食欲亢进,体重猛增,伴随有高胰岛素血症,与ob/ob小鼠表型十分相似。其家族中携带Ob基因的杂合子(包括四位父母和其中一名儿童的姊妹)均无明显肥胖表现。这与ob/ob小鼠的隐性遗传规律是一致的。ob基因的表达蛋白苗条素,主要是由白色脂肪组织合成分泌的。合成的多少取决于脂肪细胞体积的大小。当进食较少时,脂肪细胞体积较小,分泌的苗条素较少。后来的研究发现,棕色脂肪组织、胎盘、肌肉和胃粘膜也可以合成少量苗条素。苗条素的分泌具有昼夜规律,夜间分泌水平高。当能量摄入和消耗平衡,体重稳定时,苗条素的分泌量反映了机体脂肪贮存量的大小。当体重变化时,苗条素的合成量随之改变。人类和小鼠苗条素均由167个氨基酸残基组成,N端有21个氨基酸残基构成的信号肽,表明苗条素是一种分泌蛋白。成熟蛋白为146个氨基酸残基,分子量约16kD,单链,球形分子,以单体形式存在于血浆中。正常人血清中苗条素大部分以结合形式存在,而肥胖患者血清中苗条素大部分以游离形式存在。用放免法测定正常人和小鼠血浆苗条素浓度,报道数据不尽一致,有明显的种属差异。运用放免法检测上面提到的ob基因突变的纯合子血浆中的苗条素,结果表明,两株ob/ob小鼠血浆中检测不到苗条素;两名Ob/Ob儿童也只是在检测的下限,几乎检测不到。1996年,Considine和他的同事们测定正常体重组和肥胖组的血清苗条素浓度和腹部脂肪细胞中obmRNA的含量,发现这两项指标均与机体脂肪含量呈明显的正相关关系(P<0.001)。同时还观察了7名肥胖患者体重降低前后的变化,发现随着体重的降低,血浆中苗条素和ObmRNA也随之降低。血清苗条素浓度与体脂含量呈正相关关系的事实说明,大多数肥胖病人体内苗条素的水平并不低。越来越多的事实证明,大多数肥胖患者体内并不缺乏苗条素,相反其苗条素的水平高于正常人群。而且,即使是肥胖程度等同的人,血浆苗条素含量差异也很大。以上事实提示苗条素抵抗的存在。作为一种蛋白或肽类激素,苗条素必然是通过靶细胞膜上的受体和相应的信号转导体系发挥作用。1995年12月,Tartaglia等克隆了小鼠苗条素受体的cDNA。苗条素受体基因位于4号染色体,全长约5.1kb,编码1162个氨基酸,属于细胞因子受体家族。人的苗条素受体由1165个氨基酸残基构成,与小鼠有将近80%的同源性。目前已知的苗条素受体有六种亚型,其中最主要的是OB-Ra(OB-R-S)和OB-Rb(OB-R-L)两种。OB-R-S比较短,广泛分布于许多组织中,小鼠尤以脉络丛和软脑膜处分布密集。OB-R-L比较长,含有胞内信号传导区,主要分布于下丘脑中能表达NPY的细胞表面。db/db小鼠的OB-R-L因为发生了异常拼接而失去信号传导功能。后来的研究证明,小鼠糖尿病基因db正是编码leptin受体的基因。苗条素与苗条素受体结合后,其受体后机制是通过JAK-STAT通路实现其调节功能的。(三)枝条素能改善小鼠的体重和形态从1994年发现至今,围绕苗条素所进行的多方面的研究工作已经取得了很大的进展,但是目前人们对于苗条素的认识仍然很局限。随着研究的进展,人们发现,苗条素的生物学效应并不像人们最初认为的那样具有单一而明显的“抗肥胖”作用。苗条素的作用不仅仅局限于调节进食量,调节脂肪贮存量和维持能量平衡,而且在生殖系统、造血系统和其它神经内分泌系统如甲状腺、肾上腺轴等都有一定的作用。给ob/ob小鼠注射基因重组苗条素,其体重明显下降。这个结果在多个实验室得到了验证。每天给小鼠腹腔注射苗条素,四天以后,ob/ob小鼠的食量较对照组下降60%,四星期后体重下降达40%。机体脂肪体积的减少是引起体重降低的直接原因。同时,小鼠的活动增加,代谢加强,血浆胰岛素和血糖水平降低。而且,苗条素还能纠正雌性ob/ob小鼠的不育症,抑制饥饿引发的神经内分泌应激反应。正常小鼠给以同样治疗,四星期后体重下降12%。这说明,苗条素对于肥胖小鼠和正常小鼠的脂肪都有明显的下调作用。上文提到的两例肥胖儿童中的女孩,在接受苗条素补充治疗后,体重明显下降。Campfield等发现,直接向小鼠下丘脑注入苗条素,其抑制食欲和减肥效果更加显著。说明苗条素的主要作用部位很可能位于下丘脑内(详见本栏目的第二篇)。上面提到,苗条素的补充疗法能够纠正雌性肥胖小鼠的不育症,后来的研究证明,苗条素能启动雌性小鼠的青春期发育和性成熟,推测苗条素对于维持正常的生育功能是必不可少的。胎盘能够分泌苗条素并表达有苗条素受体,提示苗条素在胎儿的生长发育中也有一定的作用。另外,苗条素可能在骨髓造血微环境中刺激造血干细胞的分裂和分化。白血病白细胞表面苗条素受体表达增高,据此猜测苗条素可能与白血病的发生有关。(四)条素受体火炬本刊1998年1月的综述对苗条素曾作了较详细的介绍,认为苗条素在体内主要通过两条途径发挥作用,高水平时通过促黑皮质素(melanocortin)受体系统抑制摄食,低水平时通过神经肽Y(NPY)递质系统促进摄食。关于它的一般作用,本文不再赘述。下面着重介绍近年来进展较快的一个热门领域:苗条素与胰岛素的关系,以及影响苗条素疗效的苗条素抵抗问题。前已述及,大部分肥胖病人血浆中存在高水平的苗条素,这个现象提示可能有“苗条素抵抗”。这种苗条素抵抗的肥胖症患者可能是脑内对苗条素的敏感性下降,给病人注射苗条素,效果不明显。有多种动物模型表现出苗条素抵抗,如苗条素受体缺陷的db/db小鼠和fa/fa大鼠,有促黑皮质素(MC-4)受体缺陷的小鼠,Ay/α(刺豚鼠)小鼠,以及高脂肪喂养的小鼠。苗条素抵抗可能有以下几种原因:(1)苗条素从血浆运输至脑脊液中的通道发生障碍。苗条素进入脑脊液必须通过血脑屏障,苗条素与内皮细胞上的苗条素受体结合才能完成转运。这种转运过程的缺陷是否能够直接导致苗条素抵抗,目前还不十分清楚,但以下事实支持这一假说,即有些肥胖病人脑脊液中的苗条素浓度仅为血浆中的1/10,此比例仅相当于正常人的1/5至1/4(Caro等.1996)。(2)苗条素受体信号转导的减弱。这种减弱不仅表现在啮齿类动物脑内苗条素受体的突变上,而且表现在激活苗条素受体后所引发的一些过程中。例如苗条素和其它的细胞因子受体一样,在苗条素受体激活后可诱导表达一种抑制性蛋白:细胞因子信号转导抑制因子3(suppressorofcytokinesignalling-3,SOCS-3),借此来负反馈性抑制苗条素信号的传递。这种负反馈机制与苗条素抵抗和肥胖的关系是目前研究的一个热点。此外,脑内苗条素受体激活后,还要通过另外一些神经元的作用才能完成苗条素的调节作用(详见本栏目的第二篇)。其中一个或几个神经元的功能障碍都有可能引起苗条素抵抗。五、结构与抗肥药作用的分子学研究肥胖是一种慢性病,治疗起来费时又费钱,目前治疗面临着两大问题:一是肥胖病很少有治愈的;二是即使治疗有效,停药或减药后的反弹问题将使得治疗功亏一篑。所以,肥胖病的治疗有赖于长期的多种药物的联合维持治疗。治疗肥胖有效的药物最终必定通过抑制能量的摄取和/或促进能量的消耗。机体对体重的调节,存在一条反馈的回路,主要由几个环节组成,包括脂肪储存量的传入信号,中枢调控机制,进食和吸收的调节、能量代谢的调节等。因此,治疗可以主要通过作用于以上几个环节,例如抑制进食,抑制脂肪合成与吸收,促进能量消耗,通过对中枢的调节影响进食和能量代谢等。实际上目前还没有任何一种抗