血清降钙素原对新生儿血症诊断价值的meadisc分析

血清降钙素原对新生儿血症诊断价值的meadisc分析

并发症是临床上最严重的疾病之一。它具有发病速度快、进展快、临床表现无特异性等特点。容易错过诊断和诊断，导致疾病恶化，严重并发症和死亡。据报道全球每年败血症患者月180万,死亡率约30%。而对败血症的诊断的传统实验室指标如急性时相蛋白(C-reactiveprotein,CRP)、白细胞计数、白细胞介素6、肿瘤坏死因子a等,这些项目都缺乏特异性和灵敏度。血培养是确诊败血症的金标准,但需要的时间长,阳性率低(30%~40%)。临床上常因为血量不够、使用抗生素、培养条件不合适等因素得到假阴性结果,因此阴性结果并不能除外败血症。降钙素原(procalcitonin,PCT)是一个相对新的血清标志物,生理情况下由甲状腺C细胞分泌,在健康个体血中浓度很低(0.1ng/ml);病理情况下,在内毒素、TNF-α、IL-6等因素作用下可成百倍升高。通常情况下,PCT在机体受刺激2~3h后开始升高,12~48h达高峰。由于用PCT诊断具有稳定性好、早期、简便快速、灵敏度高等优点,因此在临床上被广泛用来诊断败血症,细菌感染性疾病及观察治疗效果等。为此,本研究对降钙素原在败血症早期诊断中的临床价值进行系统评价。1材料和方法临床上的败血症分为确证败血症(血培养阳性)和临床败血症(血培养阴性),由于时间和文章篇幅有限,本文以一个纳入标准筛选文献。1.1标准物质的包含采用PCT诊断败血症的诊断试验,有评价诊断试验的完整数据及文献全文;以血培养为诊断金标准,败血症病人只是确诊病人。1.2血培养指标无法获得评价诊断试验的完整数据或未能获得文献全文;测定指标中以血培养以外的指标为诊断金标准,或没有金标准;阅读全文后无法提取四格表的研究。1.3drap筛选用计算机检索中国期刊全文数据库(CNKI)、天河九校图书馆联盟、维普华师站、Pubmed、OxfordJournals、OVIDLWW等数据库(~2010.4)。中文检索词为:降钙素原、前降钙素原、PCT、败血症、重症感染、脓毒血症。外文检索关键词为procalcitonin,PCT,sepsis,septicemia,bacteremia,sepsissyndrome,sepsisshock。1.4质量评价及偏倚风险的机制阅读文献摘要、题目、全文等按照上述纳入标准和排除标准筛选文献。用诊断试验质量评价工具QUADAS(qualityassessmentofdiagnosticaccuracystudies)分别评价按标准筛选出来的国内外文献的质量以及发生偏倚的可能性。1.5文献结果分析提取纳入研究的诊断四格表数据,使用MetaDiSc1.4软件进行统计学处理。根据检索文献的结果,把文献结果分全体组、国内组、国外组和新生儿组进行分析。分别合并4个组的研究结果的敏感度、特异度、阳性似然比(LR+)、阴性似然比(LR-)和合并受试者诊断特征曲线下面积(areaundercurve,AUC)。1.6模型选择与主效应分析用MetaDiSc1.4软件进行异质性分析,计算诊断优势比(diagnosicoddsratio,DOR)。异质性检验水准取0.1,用I2评估异质性大小,I2<25%则异质性较小,25%≤I2≤50%则为中等异质性,I2>50%则为高度异质性。若各研究效应量间呈同质,采用固定效应模型;若呈异质,采用随机效应模型。通过Moses线性模型进行合并受试者诊断特征曲线拟合分析。2结果2.1纳入研究对象及质量评价情况共检索出相关国内文献112篇,相关的外文检出1740篇。按照纳入标准和排除标准共纳入28篇符合要求的研究,文献筛选情况如图1。其中纳入国内文献15篇[6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20],研究对象为1521人,研究对象情况见表1;纳入国外文献13篇[21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33],研究对象为2396人,纳入情况见表2。其中关于新生儿的研究共17篇[6,7,8,9,11,12,13,14,15,16,17,18,20,21,22,28,29,30],对纳入的28篇文献进行质量评价,结果见图2。28篇文献[6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33]均以血培养阳性为标准诊断败血症,各项研究均在入院的同时进行标准诊断并检测PCT。28项研究详细描述了待评价试验的操作过程及金标准试验的实施,均未报道是否采用盲法和提及异常结果。2.2多重参照偏倚有关偏倚的6个条目(4-7,10-12)中,28篇文献中条目4、5、7的“是”的符合率都是100%(图2),表明疾病进展偏倚、部分参照偏倚、混合偏倚的可能性较小。条目6的“是”和“否”的符合率分别是50%和50%,表明存在多重参照偏倚,即判断败血症的标准不止一个。条目10“是”和“否”的符合率为71.4%和28.6%,条目11“是”和“否”的符合率为53.6%和46.4%,说明存在试验解读偏倚和金标准试验解读偏倚。条目12“是”的符合率为100%,表明不存在临床解读偏倚。有关变异的2个条目(1,2)中,“是”的符合率都是100%,表明接受检查的人群代表性和纳入标准的描述较好。在报告质量的3个条目(8,9,13)中,8和9“是”的符合率均是100%,表明文献报告参考试验实施较好。13“不清楚”的符合率是100%,表明没有试验明确报告了无法解析结果(图2)。2.3其他研究内在dor值按照纳入标准纳入的28篇研究的合并灵敏度为0.921(95%CI0.901~0.937),合并特异度为0.806(95%CI0.787~0.824),LR+为6.17(95%CI4.52~8.41),LR-为0.123(95%CI0.095~0.159),DOR为67.48(95%CI45.83~99.39),AUC为0.9518(SE0.0074)。各研究的DOR值详见表1和表2。全体组、国内组、国外组和新生儿组4组的合并灵敏度、特异度、阳性似然比、阴性似然比和诊断优势比的情况见表3;AUC见图3~图6。2.4固定效应模型纳入的28篇研究间存在较小的异质性(χ2=34.23,P=0.16,I2=21.1%<25%),各研究效应量间呈同质,因而采用固定效应模型。经分析国内15个研究和国外13个研究内部不存在异质性,其结果分别为χ2=9.48,P=0.799,I2=0.0%和χ2=8.61,P=0.736,I2=0.0%。3讨论3.1金标准血培养通过质量评价,由有关偏倚的6个条目可知,国内外研究都存在多重参照偏倚和试验解读偏倚,而且国外的研究比国内的偏倚可能性要大(国内“否”的符合率为43.75%,国外占61.1%)。这是由于传统上诊断败血症的金标准血培养给临床诊断带来不便,所以国内外研究都有以临床表现来诊断败血症,如应用ACCP(美国胸科医生和社会急救护理医药指南)作为诊断。再次,有国外研究做血培养的前提是WBC>15G/L或WBC<1.5G/L,因此存在试验解读偏倚。但是本文的语言性偏倚比较少,在可供阅读全文的288篇外文中只有4篇是非英语语种(1篇韩文,1篇突尼西亚文,1篇罗马文,1篇西班牙语)。异质性的控制:本文以血培养阳性为诊断败血症的金标准,可以减少解读偏倚的可能性,因为血培养的结果不需要专门的医师来判断结果,也不存在模棱两可的判断结果。3.2足月儿pct的诊断价值本文纳入的28篇研究中,PCT的测定均用BRAHMS公司的试剂测定。其中用PCT-Q测定的占85.7%,诊断阈值为0.4~2.0ng/ml。据报道,在败血症中PCT的浓度在2.0ng/ml以上,特异度达99%。经统计分析28篇研究的合并灵敏度为92.1%(95%CI90.1%~93.7%)、合并特异度为80.6%(95%CI78.7%~82.4%),DOR为67.48%(95%CI45.8%~99.4%)、合并AUC为0.9518,表明PCT在诊断早期败血症和评价严重程度中具有比较高的价值,能帮助临床医生进行早期诊断。其次,还可以根据PCT水平及改变情况评估败血症的严重程度和预测患者的预后情况。但PCT还不足以作为单一的标志物,因为PCT诊断败血症的合并特异度只有80.6%,这可能与PCT有假性增高有关。在无感染的情况下(例如严重外伤或手术后)PCT水平假性升高,通常是1~10μg/L的中度升高,但是在48h内迅速降低到1μg/L以下。和所有的诊断性试验一样,对于不能确定的情况时,应在6~12h后复查PCT,再进行判断。因此,在诊断败血症时不能仅仅只依靠PCT测定,而应该综合临床病史、体征、其他实验室检测指标和影像学检查来判断患者的临床情况。关于PCT对新生儿败血症的诊断价值:从纳入的文献中提取关于新生儿的研究共17篇,其合并灵敏度为0.928(95%CI0.905~0.947)、合并特异度为0.81(95%CI0.781~0.0.835)、DOR为92.114(95%CI45.064~188.29)、合并AUC为0.9611,表明PCT对诊断新生儿败血症仍具有相当高的价值。但新生儿正常产道分娩后2d内PCT有一生理性高峰期,对新生儿而言,需要建立年龄依赖参考值。多认为足月儿PCT年龄依赖性正常值如下:PCT于出生后24~30h达其生理性高峰(20ng/ml),出生后第3天起,PCT正常参考值同成人。鉴于这一生理性波动,Maire等认为出生后第1天全身严重感染的诊断临界值为115ng/ml,出生后第2天为10ng/ml,出生48h后与成人诊断临界值一致。最后,本文发现国内研究中PCT试验的准确性评价指标均高于国外研究(表3)。这种差异的出现考虑原因有:首先,两组的研究对象范围不一样。国内研究较集中于新生儿(占86.7%);而国外13篇研究对象年龄分布从新生儿到老年人,年龄范围较广。其次,国外研究多选择在ICU和病重的病人(占72.2%),疾病谱广,因此产生异质性比较大。而且对照组可能选择本身有感染但没到败血症程度的病人,这样研究的特异度就相对低。而国内研究多以健康人为对照,有夸大了特异度的可能。事实上,在国外研究中,PCT只是个被评价为一个中度敏感的诊断指标,其临床应用并没有国内广泛。最后,出版文献存在偏倚,很多研究由于得到阴性结果或不够满意的结果而没有发表,这种情况在国内外都存在,而本文在纳入外文时有相当一部分非免费全文是漏选的,这也给统计分析带来一定的影响。3.3合并样本量、扩大量和质量本研究设计了严格的纳入和排除标准,对纳入的数据进行了仔细审查,文献收集系统全面,通过合并扩大了样本量,结果可信度高。但本研究也存在以下局限性:(1)本文只采用了一个纳入标准,其临床代表性存在一定局限;(2)各研究的试验方式及实施过程的差异,这可能导致实施偏倚;(3)28个研究均未采用盲法及分配隐藏,且退出失防信息不详细,这可能导致测量偏倚。3.4其他血清标志物的诊断价值和诊断阈值虽然降钙素原在诊断败血症和脓毒血症、区分细菌性感染和病毒性感染、术后监测、胰腺炎等方面