慢性乙肝肝硬化临床治疗-消化2011-PPT幻灯片

内容慢乙肝肝硬化需要NA长期抗病毒治疗贺普丁慢乙肝肝硬化长期治疗策略慢乙肝肝硬化长期治疗应选择安全性高的OAV国外指南：慢乙肝肝硬化需要长期治疗2009年美国肝病协会指南代偿期肝硬化：应该接受长期治疗。但HBeAg阳性病人如果确证HBeAg血清转换且完成了6个月巩固治疗，HBeAg阴性病人确证HBsAg清除后可能可以停药失代偿期肝硬化：推荐终生治疗2009年欧洲肝病学会指南肝硬化患者需要长期治疗2008年美国消化协会治疗规范长期治疗直至HBVDNA转阴且HBsAg消失中国指南：慢乙肝肝硬化需要

采用NA长期抗病毒治疗2005年版2010年版代偿期乙型肝炎肝硬化选用核苷(酸)类似物治疗，无固定疗程，需长期应用干扰素慎用需要核苷(酸)类似物较长期治疗，其停药标准尚不明确干扰素慎用失代偿期乙型肝炎肝硬化拉米夫定治疗，不可随意停药干扰素禁用需要核苷(酸)类似物较长期治疗，不能随意停药干扰素禁用慢性乙型肝炎防治指南.2005年慢性乙型肝炎防治指南2010年（中华肝脏病杂志，2011;19(1):13-23）慢性乙型肝炎治疗一般流程图（2010年）慢性乙型肝炎防治指南2010年(中华肝脏病杂志，2011;19(1):13-23）LiawYF.LiverInternational.2009;29(s1):100–107.使用核苷类似物持续抑制HBV复制，可减轻肝纤维化的进一步恶化、逆转进展期纤维化、减少肝硬化发生，以及预防疾病进一步进展（如肝纤维化或肝硬化患者发生HCC）贺普丁：

唯一经双盲随机安慰剂对照试验证实可延缓慢乙肝肝硬化疾病进展

唯一经长期临床(10年)验证有可能逆转肝纤维化的核苷类似物NUCB4006试验结果及分析4006研究—3年4006研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行组研究参加中心包括：澳大利亚、中国、中国香港、马来西亚、新西兰、菲律宾、新加坡、中国台湾和泰国的41个医学中心98%是亚裔患者研究结果发表在新英格兰杂志上LiawYFetal.NEnglJMed2004;351:1521–31.3年内贺普丁组仅7.8%(34/436)出现疾病进展*，安慰剂17.7%(38/215)(P=0.001)出现疾病进展*LiawY-F,LeungN,GuanRetal..LiverInt2005:25;472-489.LiawYF,SungJJY,ChowWC,etal.NEnglJMed2004;351:1521-31.17.7%7.8%*疾病进展：Child-Pugh评分增加≥2分，SBP，肾功能不全，胃或食管静脉曲张破裂出血，发生肝细胞癌或与肝病相关的死亡4006试验3年数据证实:

贺普丁可延缓代偿期肝硬化疾病进展LiawYFetal.NEnglJMed2004;351:1521–31.4006试验3年数据证实：贺普丁显著降低肝癌发生率拉米夫定安慰剂p=0.0477.4%n=433.9%n=1220%5%10%15%20%25%061218243036月数诊断肝细胞癌（病人%）3年内LAM组患者仅3.9%发生肝癌，安慰剂组则有7.4%出现肝癌4006研究(3年)意义4006研究是乙肝肝硬化领域唯一的全球多中心、前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照研究4006研究首次证实长期抗病毒可明确延缓疾病进展基于4006研究结果全球乙肝治疗指南都将延缓疾病进展，减少肝癌发生作为乙肝治疗目标许蓓等.中华传染病杂志.2010;28:656-661安慰剂对照LAM单药治疗开放性LAM单药治疗出现病毒学突破或耐药变异，加用或换用其他药物继续LAM治疗时间0年3年10年NUCB4006试验随访研究—10年入选患者：ISHAK评分≥4分主要临床终点：疾病进展**疾病进展定义：Child-pugh评分升高至少2分，自发性细菌性腹膜炎伴脓毒血症，肾功能不全，胃或食管静脉曲张破裂出血，发生肝细胞癌或与肝脏疾病相关的死亡研究对象39例慢性乙型肝炎患者均于1999年纳入NUCB4006研究主要入选标准HBsAg阳性六个月以上HBVDNA阳性入选时均进行肝组织学穿刺，ISHAK纤维化分期等于或大于F4期主要排除标准肝细胞癌肝功能失代偿许蓓等.中华传染病杂志.2010;28:656-661随访10年(n=27)†HBsAg消失11%HBsAg血清转换7%HBVDNA均小于1000copies/mlHBeAg阳性者(n=23)HBeAg消失83%HBeAg血清转换39%贺普丁长期治疗(10年)疗效出色†有1例患者由于肝癌导致死亡（随访第5年）许蓓等.中华传染病杂志.2010;28:656-661患者比例（％）Ishak评分n=16贺普丁长期治疗(10年)肝纤维化明显改善，18.8%的患者肝纤维化完全逆转P=0.011许蓓等.中华传染病杂志.2010;28:656-661.16例经过两次肝穿的患者由贺普丁治疗10年，有12例（75％）达到了组织学改善，其中有3例患者肝纤维化被完全逆转*组织学改善的定义：炎症活动指数较治疗前减少2份以上，而纤维化评分无恶化。**肝纤维化被完全逆转：纤维化评分由5分降至0分3例患者纤维化完全逆转(治疗前)HE染色网状纤维染色图a和b（HE染色）：肝组织结构紊乱、重度界面性肝炎和小叶内炎症。图c和d（网状纤维染色）：可见多个长纤维间隔、肝硬化结节形成。箭头表示炎症细胞浸润，重度界面性肝炎箭头表示长的纤维间隔箭头表示假小叶形成许蓓等.中华传染病杂志.2010;28:656-6613例患者纤维化完全逆转(随访末)HE染色网状纤维染色几乎为正常肝组织，无纤维组织增生。许蓓等.中华传染病杂志.2010;28:656-661贺普丁长期治疗(10年)

仅17.9%的患者出现疾病进展贺普丁治疗10年，至随访终点，28例患者中出现Child-Pugh评分上升大于2分的仅1例，另外有2例患者出现食管胃底静脉曲张破裂出血，1例接受肝移植术，1例死于原发性肝癌。†有1例患者由于肝癌导致死亡（随访第5年）指标随访结束时(n=28)Child评分升高≧2分1（3.6%）自发性腹膜炎0肾功能不全0食管胃底静脉曲张破裂出血2（7.1%）肝移植1（3.6%）肝癌致死亡1（3.6%）总进展率5（17.9%）许蓓等.中华传染病杂志.2010;28:656-661结论:4006研究10年随访研究数据证实：贺普丁长期治疗明显改善组织学，3例患者纤维化完全逆转贺普丁长期治疗血清转换率高，83%的患者E抗原消失，39%患者E抗原血清学转换贺普丁长期治疗病毒学应答率高，所有患者HBVDNA均小于1000copies/ml4006研究10年随访意义基于贺普丁的长期治疗(长达10年)可延缓疾病进展甚至逆转组织学改变，并获得持续的病毒学应答基于贺普丁的长期治疗(长达10年)的安全性是可靠的为设计进一步的干预策略(如早期加药，长期稳定控制HBVDNA)以获得更佳预后奠定基础现实和挑战：

慢乙肝肝硬化对NA抗病毒治疗

应答不佳和耐药如何积极应对？贺普丁优化治疗帮助实现长期治疗目标治疗中密切监测定期检测HBVDNA，以及时发现原发性无应答或病毒学突破及时联合治疗：对合并HIV感染、肝硬化及高病毒载量等早期应答不佳者，宜尽早采用无交叉耐药位点的核苷（酸）类药物联合治疗一旦发现耐药，尽早给予救援治疗：对于接受拉米夫定治疗的患者，一旦检出基因型耐药或HBVDNA开始升高时就加用阿德福韦酯联合治疗慢性乙型肝炎防治指南2010年（中华肝脏病杂志，2011;19(1):13-23）内容慢乙肝肝硬化需要NA长期抗病毒治疗贺普丁慢乙肝肝硬化长期治疗策略慢乙肝肝硬化长期治疗应选择安全性高的OAV各类OAV的不良反应比较拉米夫定阿德福韦恩替卡韦替比夫定潜在的不良反应1-高剂量时的肾毒性动物模型中的实体瘤-上市后发现的不良反应1罕见的肌病、神经病变、胰腺炎5年时3%-8%的肾毒性（高剂量）乳酸酸中毒2*磷酸激酶升高及肌病*在肝功能受损的CHB患者中治疗1年之内发现1.FontanaRJ.Hepatology.2009May;49(5Suppl):S185-95.2.LangeCM,AASLD2009Abstract217指南推荐：

贺普丁拥有卓越的安全性中国慢性乙肝防治指南(2010)1拉米夫定不良反应发生率低，安全性类似安慰剂AASLD(2009)2“Ingeneral,lamivudineisverywelltolerated.”

总体而言，拉米夫定耐受良好APASL(2008)3Lamivudineiswelltoleratedandissafeforuse

拉米夫定耐受良好1.慢性乙型肝炎防治指南2010年（中华肝脏病杂志，2011;19(1):13-23）2.EASL.JournalofHepatology.2009,50:227–2423.LiawYF,etal.HepatolInt,2008,2:263-283.贺普丁单药治疗肝硬化患者安全性良好，

不良事件发生率与安慰剂相似变量拉米夫定组（n=436）安慰剂组（n=215）P值数目（%）死亡2(<1)00.89所有严重不良事件54(12)38(18)0.09所有不良事件335(77)178(83)0.11耳、鼻或喉感染97(22)44(20)0.67腹部不适或疼痛77(18)43(20)0.54不适或疲劳65(15)42(20)0.17头痛64(15)21(10)0.10咳嗽62(14)15(7)0.008腹泻33(8)29(13)0.03病毒性呼吸道感染39(9)21(10)0.84LiawYFetal.NEnglJMed2004;351:1521–31.LAM+ADV联合治疗肝硬化患者

安全性循证证据充分治疗方案患者例数肝硬化患者比例疗程评价指标结果LAM+ADV初始联合治疗vs.ETV治疗1197例34%中位13个月血清肌酐或肾小球滤过率二者无差异耐药变异无LAM+ADV初始联合治疗396例100%48个月不良反应无LAM+ADV联合治疗2107例100%3年严重不良事件无LAM+ADV联合治疗4145例30%60个月中位血清肌酐与基线无差异1.CareyI,etal.AASLD2009,Abstract417.2.LiHZ,etc.JClinHepatol，2009.12(4):265-2673.PanHY,etal.AASLD2008Ab