刘士东主任医师精解循环肿瘤细胞及靶向药物临床应用-PPT幻灯片

刘士东个人简介刘士东，研究生就读于中国医科大学，后在北京大学攻读医学博士生，自研究生期间在中国人民解放军第三一六医院跟随多名国内多名知名肿瘤科学者进行临床实践，后在北京协和医院工作一年，其丰厚的理论基础、中西结合探索的开阔思路在工作期间表现突出，后来受推荐多次代表国家参加国际肿瘤会议，并提出独特见解，逐渐在国内肿瘤业崭露头角。2009年，刘士东博士受中国人民解放军第三一六医院之邀，加入316医院肿瘤诊治中心，任副主任医师至今。临床方面主攻肿瘤内科疾病的生物免疫治疗，对食道、胃、肠道恶性肿瘤，肝、胆、胰癌，肺癌，乳腺癌，头颈部肿瘤，妇科肿瘤、泌尿生殖系肿瘤，恶性淋巴瘤，多发性骨髓瘤等肿瘤研究深入，尤其在肺癌及胃癌患者的个体化抗肿瘤治疗等方面具有高深造诣。肿瘤技术均领先于国内，为众多晚期肺癌及胃癌患者提高生活质量与整体免疫水平，有效预防了肿瘤的再次复发和转移，最终实现了长期生存的目的，极大提高了患者五年生存率，受到业内及家属的一致赞扬。科研方面因刘士东博士在316医院原有的丰厚的经验总结知识基础上，把自身丰厚的理论基础加以融会贯通，最终为“CTK肿瘤免疫阻断疗法”的诞生做了充分前提，为国内治疗肿瘤方面开辟了新的途径，为肿瘤患者带来了福音，提高了中国肿瘤技术在国际上的地位。于2012年11月25日在“全国疑难病新技术、新成果推广与应用报告会”上，得到卫生部的高度认可和业内赞扬。2013年10月18日，在由北京市二十一世纪公益基金会主办的“中国肿瘤生物治疗发展峰会”该疗法有望在2014年国内更多医院被授权推广，刘士东博士因其杰出的医学贡献获得“医学贡献奖”。临床应用循环肿瘤细胞的检测可有效地应用于体外早期诊断，化疗药物的快速评估，个体化治疗包括临川筛药、耐药性的检测，肿瘤复发的监测以及肿瘤新药物的开发等。1、体检：（体外早期诊断）。对于肿瘤的常规检测手段来讲，例如影像学。肿瘤在小于一公分的情况下，医生也不认为它是异常。通过国外发表的文章可以看到，不要说是一公分，很多肿瘤在一个毫米的情况下已经在血液里查到循环肿瘤细胞，从这个角度讲，它对于早期诊断来讲有不可低估的意义。

2、辅助诊断手段。从临床来讲，要确定一个病人是不是得了肿瘤，一直是一个很难明确回答的问题，这就会对很多病人造成误诊。比如说胰腺癌往往发现确诊以后都是晚期的，为什么会这样？就是因为在早期的时候，胰腺癌的确诊非常困难。现在发现，在很多难以确诊的病人的血液中，如果说能够检查到循环肿瘤细胞，那对于配合医生下肿瘤诊断的结论是具有积极意义的3、根据循环肿瘤细胞的个数判断愈后及存活时间。经美国FDA认证的易莫尼康（Immunicon）公司通过多年的科研，在几百个病人身上做了大量的科学研究，最终得出结论，在治疗以后通过计算循环肿瘤细胞的个数，可以明确的告诉病人到底能存活半年还是一年或更长时间。也就是说循环肿瘤细胞的应用使人们第一次可以以一个量化的指标告诉医生和病人他的存活时间。

4、个体化治疗。个体化治疗指的是针对每一个不同的肿瘤病人，医生开出不同的治疗方案。目前在医院，比如说协和医院，很少做很严格的个体化治疗方案，一般都是医生根据经验来决定给病人用何种化疗药物，但有没有效并不知道。现在国外已经开始用一种新的方法，即把病人体内的肿瘤细胞拿出来培养，培养好以后在体外做药理实验。因为化疗药物有多种，究竟哪种最好最有效不应该由经验来回答，而是应该由事实来说话。把肿瘤细胞培养好以后，用不同的药物来处理肿瘤细胞，看哪种化疗药物对肿瘤细胞杀伤作用最大，然后把杀伤作用最大的药物用在病人身上，这样就增加了治疗的目的性。随着CTC捕获技术的成熟，人们开始考虑是否可以把CTC作为个体化治疗的基础，从目前来看这是可行的。即先将CTC捕获出来进行培养，培养好了以后进行药理实验，在此基础上还可以做化疗药效的快速评估。5、快速判断化疗效果。目前不管是国内还是国外，给病人上化疗药物以后，一般都要等三个月才可以去评估病人的治疗效果。因为只有经过三个月后，肿瘤的大小才能有比较明显的变化。通过我们的实验以及国外发表的文章可以看出，凭经验给病人上的化疗药物在很多情况下是无效的。很多情况下，经过三个月以后，肿瘤细胞非但没有减小反而继续长大。这对病人来讲就白白耽误了三个月的时间。三个月对于肿瘤病人来讲就意味着有可能最终死亡。随着CTC技术的成熟，病人不用再等三个月，只需等三周，通过测定CTC数目的变化，如果CTC数目是显著下降的，说明化疗药物是有效的，如果CTC数目还在增加说明药物是无效的，这时医生就应该采取新的治疗方案。

6、体内耐药性检测。很多情况下给病人用化疗药物一开始是有效的，但是过一段时间后肿瘤病人的发病并没有得到控制，这有可能是病人对药物产生了耐药性，这一点大家都可以理解，抗体多了容易产生耐药。目前来讲，对于肿瘤治疗病人会不会产生耐药以及什么时候产生耐药是未知的。往往是发现病人产生耐药时，病情已得不到控制。随着CTC技术的成熟，我们可以做动态的观察，也就是对病人做持续跟踪观察，在动态的观察过程中一旦发现CTC数目显著增加，医生就应该及时的更换新的治疗方案7、最后就是检测肿瘤复发。这是北京莱尔生物科技有限公司在协和医院及其他医院做临床实验以后病人反响最大的地方。目前就全世界来说，肿瘤病人经过治疗以后，在恢复的过程中会不会肿瘤复发？以及什么时候复发？没有医生也没有方法可以做出解释。随着CTC技术的成熟，我们已经知道肿瘤的复发实际上就是肿瘤转移的过程。很多乳腺癌的病人复发后会转移到脑部，还有很多结直肠癌的病人复发后往往转移到肝脏。这说明即使原发部位已经切除，肿瘤还会转移到其他部位，这实际上就是一个慢性的肿瘤转移过程。既然人们已经认识到肿瘤复发和肿瘤转移过程是直接相关的，医生就可以通过监测CTC直接监测病人是否肿瘤复发。也就是说肿瘤的复发不是一夜形成的，它是一个持续的肿瘤不断释放入血向远端转移的缓慢的过程。对于治疗过的病人，他体内的循环肿瘤细胞应该是没有或者只有极少的数目，如果在他今后的生活过程中检测到循环肿瘤细胞持续增多，这就给病人和医生都敲响了警钟，这时对病人一定要采取适当的治疗，控制住CTC

的增多，因为CTC的增多很有可能是肿瘤复发的前兆或复发的过程。8、另外人们已经认识到CTC可以作为药物靶向治疗的一个新的靶向。目前国外很多大的药厂都投入巨资开发肿瘤新药，在开发的过程中不仅把实体肿瘤作为靶向治疗的一个靶标，同时也认识到可以把CTC作为药物治疗的对象CTC的发展CTC的临床检测在国内已有很多医院及科研单位在做相关方面的研究。在相关医疗期刊上发表了大量的研究成果，给临床带来了巨大的指导意义。

莱尔生物科技有限公司是一家中美合资企业。成立于2009年。公司主要从事临床检测循环肿瘤细胞CTC，及其他服务于临床检测与治疗方法的高新技术开发等。

莱尔生物科技有限公司目前的产品是--“人外周血白细胞去除试剂盒”，采用美国最新科学技术。能够快速有效的去除病人外周血中的白细胞、红细胞、血浆蛋白等，从而达到富集血中循环稀有细胞，包括循环肿瘤细胞CTC、干细胞、胎儿细胞等。

通过一系列临床与科研实验证明循环肿瘤细胞的检测可有效的应用于肿瘤的早期诊断，临床化疗药效的快速评估，个体化治疗（临床筛药与耐药性的检测），肿瘤复发的监测及新肿瘤药物的开发等。

莱尔的富集技术不仅可用于检测循环肿瘤细胞CTC，还可作为一个有效的载体平台。与其它检测手段相结合，组建成一系列特异性的检测方法。

例如：对肿瘤细胞EGFR、Kras、Her2受体突变的检测、CTC体外培养、CTC单细胞蛋白与基因分析等方向肿瘤靶向治疗的基本概念依据已知肿瘤发生中设及的异常分子和基因，设计针对这些特定分子和基因靶点的药物，选择性杀伤肿瘤细胞。这种治疗方法称为肿瘤药物的分子靶向治疗（Moleculartargetedtherapy）。

药物靶向治疗的效果取决于靶向药物的自身特性和肿瘤内是否存在靶向药物作用的分子靶点及其异常状态。理想的肿瘤靶点具有以下特点①是一种对恶性表型非常重要的大分子②在重要的器官和组织中无明显表达③具有生物相关性④能在临床标本中重复检测⑤与临床结果具有明显相关性分子靶向药物的共同特点①具有调节作用和细胞稳定作用②临床治疗不一定需要达到剂量毒性（DLT）和最大耐受量（MTD）③毒性作用和临床表现与细胞毒药物有很大区别④直接针对引起癌变分子机制，比传统化疗更有选择性和有效性⑤与常规治疗（化疗、放疗）合用，常有更好的疗效分子靶向药物的范畴①信号转导抑制剂②肿瘤血管生成抑制剂③单克隆抗体④基因治疗⑤抗肿瘤疫苗主要分子靶向药物的分类⒈小分子表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂：吉非替尼（Gefitinib）、埃罗替尼（Erlotinib）等。⒉抗EGFR的单抗：西妥昔单抗（Cetuximab）、帕尼单抗（Panitumumab）、Matuzumab(EMD72000)。⒊抗Her-2的单抗：曲妥珠单抗（Trastuzumab）。⒋Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂：伊马替尼（Imatinib）、尼洛替尼（Nilotinib）、达沙替尼（Dasatinib）。⒌抗血管内皮生长因子受体（VEGFR）的单抗：贝伐单抗（Bevacizumab）⒍抗CD20的单抗：利妥昔单抗(Rituximab)。⒎IGFR-1激酶抑制剂：NVP-AEW541。⒏mTOR激酶抑制剂：Temsirolimus(CCI-779)、Everolimus(RAD-001)。⒐泛素-蛋白酶体抑制剂：硼替佐米（Bortezomib）。⒑其他：Aurora激酶抑制剂、组蛋白去乙酰化酶（HDACs）抑制剂等。⒒多靶点抑制剂：舒尼替尼（Sunitini）、索拉非尼（Sorafinib）、拉帕替尼（Lapatinib）、范德他尼(Vandetanib)等。表皮生长因子受体

（HunmanEpidermalGrowthFactorReceptor,EGFR）

小分子酪氨酸激酶抑制剂

吉非替尼（Gefitinib，ZD1839）商品名：易瑞沙（Irressa）生产商：英国阿斯利康（AstraZeneca）苯胺喹唑啉化合物，是一种表皮生长因子受体（EGFR）小分子酪氨酸激酶抑制剂（TyrosineKinaseInhibitor,TKIs）。与EGFR的ATP激酶结合位点上的三磷酸腺苷竞争，阻断其酪氨酸激酶活性，进而阻断EGFR的信号传导通路。

2002年7月，美国FDA批准吉非替尼单药治疗铂类和多西紫杉醇治疗失败的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。该药全球已超过10万例报告，为肿瘤生物靶向治疗中较为成熟者：

1.与化疗合用不增加疗效和生存期，适用于晚期NSCLC的二、三线治疗2.对东方人、女性、腺癌（尤其是细支气管-肺泡癌）、不吸烟者疗效较好3.对NSCLC脑转移患者有效，不受食物动力学影响。4.对晚期头颈部鳞癌EGFR高表达患者，一线临床获益率45%，二线为25%。5.Gefitinib联合FOLFOX4治疗难治性晚期大肠癌,有效率23%。埃罗替尼（Erlotinib,OSI-774)商品名：特洛凯（Tarceva）生产商：瑞士豪夫迈·罗氏F.Hoffmann-LaRoche1.是第一个被证实能够延长肿瘤患者生存的表皮生长因子受体（EGFR）小分子酪氨酸激酶抑制剂，以喹唑啉为基础药物，通常对EGFR基因多倍体或扩增者疗效更佳。2.与安慰剂相比，Erlotinib在生存期上有优势，且对非东方人、男性、吸烟者、鳞癌都有效，受食物动力学影响。3.2004年11月18日，美国FDA正式批准埃罗替尼上市用于治疗至少接受过一种化疗失败的局部进展期或转移性NSCLC4.国际多中心Ⅲ期临床试验PA.3显示,Erlotinib与GEM合用治疗晚期胰腺癌，临床获益率57.5%，PFS3.75月,OS6.37月,均优于单用GEM(49.2%,3.55月,5.91月),EGFR表达状态对治疗结果无影响，GEM+Erlotinib现已成为晚期胰腺癌的标准治疗方案,这是首次证实EGFR酪氨酸激酶抑制剂联合化疗比单纯化疗更有效。Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂甲磺酸伊马替尼（Imatinib,mesylate，STI571)：商品名：格列卫（美国称Gleevec，欧洲称Glivec）生产商：瑞士诺华（Novartis）是一种2-苯胺嘧啶的衍生物，是与ATP相关的选择性Bcr-Abl酪氨酸激酶选择性抑制剂，能够与Abl激酶上的ATP结合位点相互作用，从而阻止下游蛋白的磷酸化，用于治疗慢性粒细胞白血病（CML），单药有效率98%。

2001年5月10日，美国FDA批准伊马替尼治疗Bcr-Abl基因错位的慢性粒细胞白血病（CML）。2002年2月，美国FDA批准伊马替尼治疗胃肠道间质瘤（GIST）。该药是靶向治疗最早也是最成功的范例。GIST的组织病理学:诊断应用的生物学标记

GIST表达CD117(c-Kit酪氨酸激酶受体)阳性率>95%CD34(间质/造血前体细胞标记物)阳性率60%－70%波形蛋白及平滑肌肌动蛋白阳性率15%－60%GIST不表达结蛋白S-100c-Kit受体结构配体（SCF）结合位点C-Kit受体细胞膜与ATP位点结合的激酶区CT扫描结果：肿瘤体积缩小2000年6月27日2000年10月4日伊马替尼治疗前伊马替尼治疗后CT与PET扫描比较2000年7月3日2000年10月5日伊马替尼治疗前伊马替尼治疗后伊马替尼治疗进展期GIST的临床研究*存活率指的是12个月时的情况尼洛替尼（Nilotinib，AMN107）

生产商：瑞士诺华（Novartis）

Bcr-Abl激酶功能区域突变导致ABL化学结构改变，使Imatinib与其无法紧密结合。为此，Novartis对Imatinib进行了化学修饰后合成了Nilotinib，使之与ABL激酶更紧密地结合，对酪氨酸激酶的抑制作用比Imatinib强30倍。Nilotinib可抑制对Imatinib耐药的Bcr-Abl突变型的激酶活性，还能抑制Kit和PDGFR激酶活性,亲和力大小依次是Bcr-Abl>PDGFR>c-Kit，而Imatinib:PDGFR>c-Kit>Bcr-Abl)。Nilotinib用于对Imatinib耐药或不耐受的慢性粒细胞白血病（CML）、难治性或复发的Ph染色体阳性的急性淋巴细胞白血病（ALL）、胃肠道间质细胞瘤（GIST）以及初治的系统性肥大细胞增多症（SM）。抗EGFR的单克隆抗体西妥昔单抗（CetuximabIMC-C225)商品名：爱必妥（Erbitux）生产商：德国默克（Merck）

是一种表皮生长因子受体（HunmanEpidermalGrowthFactorReceptor,EGFR或c-erbB-1）IgG1单克隆抗体,为人和鼠EGFR单克隆抗体的嵌合体，由鼠抗EGFR抗体和人IgG1的重链和轻链的恒定区域组成。与EGFR有很强的亲和力，能封闭生长因子的结合位点，阻止配体诱导的受体活化和磷酸化，抑制酪氨酸激酶活化，阻断与肿瘤细胞增殖有关的信号转导通路，抑制细胞增殖，抗血管生成和转移，促进细胞凋亡。C225的临床适应症2004年2月26日，美国FDA批准C225与CPT-11联合应用于EGFR阳性、伊立替康治疗失败或耐药的复发或转移性CRC，或单药用于不能耐受化疗的CRC美国FDA也批准将西妥昔单抗联合放疗作为局部晚期头颈部鳞癌的一线治疗方案2007年C225在中国成功上市，用于治疗上述两种疾病。C225是目前发现唯一可逆转化疗耐药的靶向药物——临床疗效对EGFR阳性、CPT-11耐药的晚期CRC，C225单药有效率11%；联合CPT-11有效率23%，联合5-Fu/FA+CPT-11，有效率48%～63%；联合FOLFOX4一线治疗转移性CRC，有效率72%。C225H联合Bevacizumab，三线治疗大肠癌CRC的有效率20%，高与FOLFOX或FOLFIRI二线治疗的疗效。C225+Bevacizumab+CPT-11联合治疗CPT-11耐药的晚期CRC，有效率为37%，与一线化疗疗效相当。Cetuximab还能明显抑制高表达EGFR的头颈部鳞癌，无论单药还是联合放化疗，均能提高局部晚期头颈部鳞癌的疗效。抗Her-2的单克隆抗体

曲妥珠单抗（Trastuzumab）商品名：赫赛汀（Herceptin）生产商：瑞士豪夫迈·罗氏（F.Hoffmann-LaRoche）Her-2/Neu是一种癌基因，编码酪氨酸蛋白激酶c-erbB-2，能使乳腺癌细胞生长的酪氨酸激酶通路活化。1998年9月25日上市的Trastuzumab是一种将人IgG1稳定区和针对Her-2胞外区的鼠源单抗的抗原决定簇嵌合在一起的人源化抗P185单克隆抗体。作用机制是干扰Her-2的自身磷酸化及阻碍异源二聚体形成，抑制信号传导系统的激活，抑制肿瘤细胞的增殖。

临床疗效Trastuzumab用于治疗Her-2阳性的晚期乳腺癌和乳腺癌的辅助和新辅助治疗。单药对乳腺癌的有效率15%～24%，与化疗合用有效率41%～56%，与化疗无论同时抑或序贯使用均能显著提高患者的PFS和OS。与AC方案合用时，心脏不良反应发生率高达27%，而单用AC方案化疗，发生率仅8%。Trastuzumab术后应用可提高Her-2阳性乳腺癌患者DFS和OS。抗血管内皮生长因子受体（VEGFR）的单克隆抗体贝伐单抗（Bevacizumab）商品名：阿瓦斯汀（Avastin）生产商：瑞士豪夫迈·罗氏（F.Hoffmann-LaRoche）是一种针对血管内皮生长因子A（VascularEndothelialGrowthFactor,VEGFR-A）亚型的重组人源化单克隆抗体（93%人，7%鼠），能结合并中和VEGF的活性，阻断其活化而产生抗肿瘤作用。Avastin的临床疗效：Avastin单药治疗晚期大肠癌，有效率仅12%，联合IFL方案45%，比IFL方案提高中位生存期4.7月（20.3月vs15.6月，P=0.00004）。Avastin联合DDP、CPT-11治疗晚期胃癌和胃-食管交接癌的II期临床研究中，16例可评价病例中12例PR（75%）；联合PTX，PFS10.9个月，而单用PTX，PFS6.1个月。Avastin联合PTX比单用PTX治疗晚期乳腺癌可以将PFS由6.11月提高到10.9月。Avastin的临床疗效2005年ASCO会议，E4599（ECOG）试验显示Avastin加PTX+CBP方案可提高Ⅲb和Ⅳ期非鳞型的NSCLC患者的中位生存期2.3月（12.5月vs10.2月）(P=0.0075)；临床缓解率提高17%（27%vs10%）(P<0.0001)；PFS提高近2月（6.4月vs4.5月）(P<0.0001)。证实靶向药物显著提高非鳞癌、无脑转移、无出血的NSCLC患者生存期的研究，是10年来唯一能提高晚期NSCLC生存率的阳性研究。Avastin的临床适应症2004年2月26日，美国FDA批准贝伐单抗一线治疗晚期结直肠癌,使其成为世界上第1个批准上市的VEGFR抑制剂。2005年，美国NCCN治疗指南将贝伐单抗联合PTX+CBP方案作为晚期NSCLC的一线治疗方案。2005年，美国ASCO将贝伐单抗提高大肠癌生存率和非小细胞肺癌化疗疗效作为当年的十一个重要成果之二。2006年10月11日，美国FDA批准将贝伐单抗联合PTX+CBP方案作为局部进展、复发或转移的非鳞型的NSCLC的一线治疗方案。内皮抑素（rh-endostatin,YH-16）

商品名：恩度（Endostar）

生产商：中国江苏先声药业公司

2005年获中国新药证书，用于治疗NSCLC。NP方案分别联合YH-16与安慰剂，有效率分别为35.4%和19.5%(P=0.0003)，临床获益率分别为73.3%和64%(P=0.035)，中位TTP分别是6.3个月和3.6个月。（P<0.001）抗CD20的单克隆抗体

利妥昔单抗Rituximab)商品名：美罗华（Mabthera）

生产商：瑞士豪夫迈·罗氏（F.Hoffmann-LaRoche）

1997年11月26日上市，是第1个应用于临床肿瘤的靶向治疗药物。由小鼠可变区和人恒定区结合的单抗。与CD20抗原特异性结合，诱导抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）和补体介导的溶细胞作用杀伤靶细胞，从而抑制B细胞增殖，诱导B细胞凋亡，提高肿瘤细胞对化疗的敏感性。

美罗华的临床疗效初治的侵袭性恶性淋巴瘤CHOP方案化疗总有效率是69%，其中CR63%；R-CHOP方案总有效率是82%，其中CR75%。R-CHOP方案和单用CHOP方案相比，能够提高老年弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的DFS和OS；对年轻的DLBCL患者中，R-CHOP的RR优于CHOP方案。在滤泡性淋巴瘤患者中，CHOP、CVP方案合用R后，能够显著提高缓解率，延长DFS。美罗华的临床适应症利妥昔单抗已批准用于治疗复发或难治性低度恶性或滤泡性CD20阳性的B细胞淋巴瘤；与CHOP方案或其他以蒽环类药物为基础方案联合用于一线治疗弥漫性大B细胞CD20阳性的淋巴瘤患者。与CVP方案合用滤泡性淋巴瘤的一线治疗，也可以用于CVP方案治疗后部分或完全缓解切病情稳定的低度恶性淋巴瘤患者。泛素-蛋白酶体抑制剂硼替佐米（Bortezomib，PS341）商品名：万珂（Velcade）生产商：美国千年制药和比利时杨森（Janssen）联合研制泛素-蛋白酶体途径在维持细胞内特殊蛋白的适当浓度、抗原提呈、调控细胞凋亡中有重要作用。26S蛋白酶体是分子量较大的蛋白复合体，具有糜蛋白酶样活性，作用是降解泛素蛋白。PS341是第一个应用于临床的26S蛋白酶体可逆性抑制剂，通过抑制26S蛋白酶体的一系列蛋白如：p53蛋白、NF-κB（细胞转录因子蛋白）、CDK抑制蛋白等，发挥抑制血管生成、诱导细胞凋亡，从而抑制肿瘤生长。

治疗复发性多发性骨髓瘤患者的有效率38%，1年生存率80%，优于大剂量地塞米松18%的有效率（P<0.001）和66%的1年生存率（P=0.003）。既往的治疗类型不会影响Bortezomib的疗效优势，对自体移植后复发的多发性骨髓瘤也同样有效。美国FDA于2003年5月批准该药作为新型靶向药物，用于治疗复发、难治性多发性骨髓瘤。美国NCCN治疗指南推荐Bortezomib作为套细胞淋巴瘤的二线用药。PS341的临床疗效一项Ⅱ期开放性多中心临床研究结果显示，该药治疗193例复发性和顽固性多发性骨髓瘤，RR达到35%，中位生存期16个月，中位缓解期12个月。2004年ASCO会议上，Ｃonnor报告PS-341治疗25例复发性和难治性惰性淋巴瘤，９例滤泡性患者中５例疗效达PR，１例达CR，提示PS-341对滤泡性惰性淋巴瘤有肯定的疗效。多靶点抑制剂舒尼替尼（Sunitini，SU11248)商品名：舒坦（Sutent）生产商：美国辉瑞（Pfizer）

是一种针对VEGFR-R2、R3和R1以及PDGFR-β、KIT、Flt-3(Fms样酪氨酸激酶-3)、CSF-1R（集落刺激因子-1受体）、RET（神经胶质细胞系衍生的神经营养因子受体）等多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂。2006年1月，美国FDA批准舒尼替尼上市，用于伊马替尼治疗失败的胃肠道间质瘤（GIST）和转移性肾透明细胞癌的治疗。在Imatinib治疗失败的胃肠道间质瘤患者中，Sunitini组无疾病进展时间27个月，而未治疗组仅为6个月。KIT基因外显子9突变的患者对Imatinib治疗不理想，但对Sunitini疗效较佳。2006年ASCO大会上，一项Ⅲ期临床试验报道一线治疗转移性肾癌，Sunitini组治疗有效率24.8%,而干扰素组仅4.9%,中位PFS前者47.3周，后者仅24.9周。

索拉非尼（Sorafinib，Bay43-9006）

商品名：多吉美（Nexevar）

生产商：德国拜耳（Bayer）

2005年12月20日，美国FDA快速批准索拉非尼作为晚期肾癌的治疗药物，成为13年来美国FDA批准的第一个治疗肾癌的药物。Sorafinib的作用机制是一种多重激酶抑制剂，能抑制丝氨酸/苏氨酸激酶Raf-1及VEGFR、PDGFR、Kit、Flt-3等多种受体的酪氨酸激酶。1.抑制Raf/MEK/ERK信号传导通路直接抑制肿瘤生长;2.通过抑制VEGFR、PDGFR阻断肿瘤新生血管的形成，间接地抑制肿瘤细胞的生长。Sorafinib的临床疗效及适应症2005年前，IL-2一线治疗转移性肾癌是唯一获美国FDA批准的治疗方法，但有效率仅15%，中位生存期16.3月。对化疗失败的复发转移性肾癌患者，Sorafinib较安慰剂明显延长PFS（167天vs84天，P<0.000001），总有效率达39%。2007年ASCO报告对肝功能较好的肝细胞肝癌患者单药有效率达到40%以上。拉帕替尼（Lapatinib，GW572016)

生产商：英国葛兰素史克（GlaxoSmithKline,GSK）酪氨酸激酶抑制剂，能同时阻断Her-2和Her-1（EGFR）的同源二聚体或异二聚体。Lapatinib治疗乳癌的临床疗效在EGF100151试验中，对蒽环类、紫杉类或Trastuzumab治疗失败的转移性乳腺癌中，Lapatinib联合Capecitabine比单用后者能明显延长至疾病进展时间（TTP）和无疾病进展生存时间（PFS）。Lapatinib对Her-2阳性的炎性乳癌的疗效突出，与Trastuzumab不同，能够透过血脑屏障，对Her-2阳性乳腺癌脑转移疗效肯定。Lapatinib与Trastuzumab无交叉耐药。Lapatinib治疗肾癌的临床疗效在EGF20001试验中，对一线治疗失败的EGFR过度表达的肾癌患者，其比激素治疗能明显延长中位TTP（15.1周Vs10.9周，P=0.06）及生存期（46.0周Vs37.9周，P=0.02）。范德他尼(Vandetanib，ZD6474)商品名：Zactima

生产商：英国阿斯利康（AstraZeneca）是一种合成的苯胺喹唑啉化合物，为口服的小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，能阻断EGFR、VEGFR和RET多个靶点，还可选择性地抑制其他酪氨酸激酶，以及丝氨酸/苏氨酸激酶。

2005年10月，FDA批准的适应症是滤泡型、髓质型、未分化型以及局部复发或远处转移的乳头型甲状腺癌。2006年2月2日，FDA批准范德他尼为治疗甲状腺癌的快速通道药物。Vandetanib的临床适应症与TXT合用二线治疗Ⅲb和Ⅳ期的NSCLC有协同作用，较Gefitinib增加了有效率（8%vs1%）,延长了TTP（11.9周vs8.1周）(P=0.011)。40%的散发性和100%遗传性甲状腺髓样癌有RET基因的过度表达，故Vandetanib治疗甲状腺髓样癌的主要靶点是RET酪氨酸激酶。口服氟尿嘧啶药物通用名：卡培他滨（Capecitabine,CAPE)

商品名：希罗达（Xeloda)

化学名：5-脱氧-5-氟-N-[（戊氧基）羰基]-胞苷

开发希罗达（Xeloda)的目的是为了设计一种在肿瘤组织中被选择性活化的分子，导致肿瘤细胞中的5-Fu浓度高于正常组织，避免5-Fu广泛分布于全身，在保持高水平抗肿瘤活性的同时使全身性毒性反应减少。希罗达口服后肿瘤组织内的5-Fu的浓度明显高于血液（100倍以上）和肌肉（2倍）水平，对多种动物肿瘤的疗效显著高于5-Fu，与多种抗肿瘤药物有协同作用。三级酶链反应卡培他滨（Capecitabine,CAPE)

小肠CE（carboxylesterase，羧酸酯酶）5’-脱氧-5-氟胞嘧啶核苷（5’-DFCR）肝脏、肿瘤CyD（cytidinedeaminase，胞苷脱氨酶）5’-脱氧-5-氟尿嘧啶核苷（5’-DFUR）(Doxifluridine,Furtulon,氟铁龙）肿瘤TP(thymidinephosphorylase，胸苷磷酸化酶）5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil,5-Fu）胸腺嘧啶磷酸化酶（thymidinephosphorylase，TP）与

二氢嘧啶脱氢酶（dihydropyrimidinedehydrogenase,DPD）

TP在结构和功能上与肿瘤相关血管生成因子和血小板衍生内皮细胞生长因子相同。TP在大多数实体肿瘤中具有高度活性并与恶性肿瘤的快速生长和浸润能力相关。TP能防止肿瘤细胞凋亡，TP是许多恶性实体肿瘤存活的预后因素。DPD的功能是降解5-Fu，TP/DPD的比值与肿瘤细胞对希罗达的敏感性正相关。乳腺、胃、结直肠、颈部、子宫、肾、甲状腺及卵巢癌患者肿瘤组织中TP活性显著高于同一患者的正常组织。羧酸酯酶（carboxylesterase，CE）主要存在于肝内且在正常肝脏组织和肝脏肿瘤组织间其活性水平几乎没有差异。胞苷脱氨酶（cytidinedeaminase，CyD）在肝脏肿瘤组织和肝脏中高于肿瘤邻近的正常组织。发展历史5-FuFT-207UFTS-1FT-207:Uracil=1:4FT-207:CDHP:OXO1:0.4:1(1957)(1967)(1979)(1996)S-1（TS-1，替吉奥）胶囊组成及作用FT-207：CDHP：OXO=1：0.4：1（分子量比）FT-207：在细胞内转变成5-Fu，抗肿瘤作用CDHP：gimeracil，吉美嘧啶，抑制DPD酶的能力是U的200倍。OXO：oteracil，奥替拉西，乳清酸钾,阻止5-Fu在胃肠道组织的磷酸化，减少呕吐、腹泻等胃肠道不良反应。S-1作用机制FT-2075-FuP-450(肝内）FdUMP(氟尿嘧啶脱氧核苷酸）↑×肝内FBAL↓（F-β-alanine，丙氨酸）DPDCDHP胃肠毒性↓×OXO奥替拉西吉美嘧啶二氢嘧啶脱氢酶S-1用法体表面积＜1.25m2，40mg/次。体表面积1.25～1.50m2，50mg/次。体表面积＞1.50m2，60mg/次。最大剂量：75mg/次，常用80～150mg/d,Bid力比泰独特的多靶点作用机制[1]：Reference:

1.ShinC,etal.CancerRes.1997;57:1116-1123.

多靶点抗肿瘤，显著延长生命同时高效抑制三个叶酸依赖性酶力比泰与其他抗叶酸药物比较：三靶点协同抑制作用%[CI=5.9,13.2][CI=5.7,12.8]NSCLC–SecondLine

Docetaxelvs.ALIMTA–ResponsesHannaetal,JClinOncol:22:1589-97,20040.000.250.500.751.000.02.55.07.510.012.515.017.520.0MonthsALIMTA(n=283)Docetaxel(n=288)%Pr