药剂学第5章注射剂

药剂学目录绪论

第一章

……….

第二章……….

第三章……….

第四章……….

第五章注射剂

第六章……….第七章……….

第八章……….

第九章……….

第十章……….

第十一章……….

第十二章……….

第十三章……….

第十四章……….

第五章注射剂和眼用液体制剂学习目标知识目标掌握注射用水的质量要求，注射剂和输液容器处理和制备方法，热原性质及除去方法理解渗透压的调节和计算方法，滴眼剂的质量要求和制备方法了解空气净化技术和注射剂生产车间的设计要求能力目标

能制备注射用水并能进行质量检查能制备注射剂和输液,并能进行能对注射剂进行灭菌操作能说出输液剂的制备过程，能分析典型输液处方第五章注射剂和眼用液体制剂第一节注射剂的组成第二节热原第三节灭菌第四节注射剂的制备第五节输液第六节中药注射剂第七节注射用无菌粉末第八节眼用液体制剂第五章注射剂和眼用液体制剂注射剂的定义注射剂的分类

（按分散系统分类）注射剂的特点

注射剂（injection）是指药物与适宜的溶剂或分散介质制成的供注入体内的溶液、乳状液或混悬液及供临用前配制或稀释成溶液或混悬液的粉末或浓溶液的无菌制剂。

溶液型注射剂乳剂型注射剂混悬型注射剂注射用无菌粉末优点：作用迅速可靠；无首过效应；发挥全身或局部定位作用；适用于不宜口服药物和不能口服的病人；用于疾病诊断。缺点：研制和生产过程复杂；安全性及机体适应性差；成本较高不同给药途径注射剂的要求

推注：5-50ml1、静脉注射静滴：数千ml特点：速效，多为水液用途：常作急救、补充体液、营养

注意事项：油液与一般混悬液不能作静注。凡能导致红细胞溶解或使蛋白质沉淀的药物，加抑菌剂者等，均不宜静注。第五章注射剂和眼用液体制剂2椎管注射：注射量≤10ml.1）药物必须为高质量、高纯度；

2）只能是水溶液；

3）pH值为中性

4）等张溶液

5）不得加抑菌剂。因为易出现渗透压紊乱，能引起头痛、呕吐。第五章注射剂和眼用液体制剂3、肌内注射：

1）一次剂量一般在≤5ml；

2）水溶液、油溶液、混悬液均可。4、皮下注射：

1）注于真皮和肌肉之间；

2）注射量为1-2ml；

3）主要为水溶液。第五章注射剂和眼用液体制剂5、皮内注射：

1）注于表皮与真皮之间；

2）注射量为≤0.2ml3）常用于过敏性皮试或疾病诊断，如结核菌阳性试验。6、其它：

1）心内注射、穴内注射、关节腔内注射；

2）最近还有动脉内注射直接进入靶组织，疗效提高。第五章注射剂和眼用液体制剂

注射剂质量要求

1、无菌：不得含任何活的微生物，符合药典无菌检查要求。2、无热原：是重要的质量指标，特别是用量大的供静注及脊椎注射3、澄明度：不得有可见性浑浊和异物，

静注装量≥100ml的需检查不溶性微粒。4、安全性：不应对组织有刺激性或发生毒性，特别是非水溶剂及附加剂、新品，须动物实验以保安全。第五章注射剂和眼用液体制剂5、渗透压：

1)要求与血浆渗透压相等或接近（290-300毫渗量）；

2)静注要尽量等张，椎管注射必须等张。6、pH值：与血液相等或相近（血液7.4），控制在4-9。第五章注射剂和眼用液体制剂7、稳定性：具有一定的物理、化学、生物学稳定性，以保证在使用和贮藏期间不变质。8、其他：均应符合药品标准有效成分的含量、杂质限度、装量差异限度检查等。第五章注射剂和眼用液体制剂第五章注射剂和眼用液体制剂

粉针剂示意图安瓿注射剂示意图第五章注射剂和眼用液体制剂一、注射用原辅料

二、注射用溶剂

注射剂的溶剂的质量要求：

应无菌、无热原，性稳，溶解范围广，不与药物发生反应，不影响疗效，能为组织吸收，对机体无害，不引起任何不良反应

三、注射用附加剂

抗氧剂、抑菌剂、局部止痛剂、pH调节剂、等渗调节剂、其他附加剂注射用水注射用油其他注射用溶剂

必须符合《中国药典》2010年版或国家药品质量标准所规定的各项要求第五章注射剂和眼用液体制剂二、注射用溶剂

◆注射用水纯化水经蒸馏所得的水

用途：

用于无菌药品的配液；无菌原料药的精制；直接接触药品的设备、容器、器具的最后清洗。

质量要求：

应无色澄明，无臭无味，pH值5.0-7.0，

细菌内毒素量＜0.25EU/ml

氨、氯化物、硫酸盐、钙盐、硝酸盐、

亚硝酸盐、二氧化碳、易氧化物、

不挥发物与重金属等均应符合规定。

第五章注射剂和眼用液体制剂2.注射用水制备方法

电渗析

饮用水离子交换纯化水注射用水

反渗透等

工艺流程

灭菌注射用水蒸馏第五章注射剂和眼用液体制剂饮用水纯化水注射用水电渗析或反渗透装置细过滤器阳离子树脂床阴离子树脂床脱气塔多效蒸馏水机或气压式蒸馏水机混合树脂床热贮水器（80℃）或65℃以上保温循环或4℃以下无菌状态贮存注射用水的制备工艺流程:第五章注射剂和眼用液体制剂

（1）原水处理饮用水处理成为纯化水

方法

A.离子交换法B.电渗析法

C.反渗透法

A.离子交换法可以去除绝大部分水阴阳离子（比电阻大于100万Ωcm，对细菌和热原也有一定的去除作用。

化学纯度高

设备简单

耗能小，成本低第五章注射剂和眼用液体制剂常用交换树脂阳离子树脂床、阴离子树脂床、

混合树脂床串联阳离子交换树脂：氢型：RSO3-H+钠型（稳定）Na+

阴离子交换树脂：氢氧型：RN+(CH3)3OH-氯型（稳定）：Cl-处理原水的流程：阳床脱气塔（CO2）阴床

混合床新树脂：处理、转型旧树脂（老化）：再生---强酸、碱第五章注射剂和眼用液体制剂混合树脂床串联第五章注射剂和眼用液体制剂

B.电渗析法

成本更低

化学纯度不如离子交换法，电阻率10万

•cm

原理：负极阳离子膜淡水阴离子膜正极盐水+——+++————++盐水第五章注射剂和眼用液体制剂

C.反渗透法（图示）

半透膜：膜材为醋酸纤维素膜和聚酰胺膜

浓度差：两侧分别为盐溶液和纯水

外压力：大于渗透压，达到盐、水分离1.醋酸纤维素膜2.聚酰胺膜纯水盐溶液施加的外压力蒸馏第五章注射剂和眼用液体制剂

纯化水

注射用水

（2）蒸馏制备注射用水最经典的方法。用蒸馏水器制得。

小量生产塔式蒸馏水器

大量生产多效蒸馏水机或汽压式蒸馏水器第五章注射剂和眼用液体制剂塔式蒸馏水器结构示意图1.蒸汽进口2.蒸汽选择器3.加热蛇管4.废气排出器5.溢流管6.水位玻管7.隔沫装置8.挡水罩9.第一冷凝器10.第二冷凝器11.排气孔第五章注射剂和眼用液体制剂多效蒸馏水机蒸馏塔设备固定架控制面板

冷凝器第五章注射剂和眼用液体制剂

（3）注射用水的收集与贮存

1.收集时，初馏液应弃去。

2.检查合格后带有无菌过滤装置的密闭系统收集，并每2小时检查一次氯化物，每天检查一次氨。

3.80℃以上保温、65℃以上保温循环或于4℃

以下无菌状态下贮存

4.配制注射液必须使用新鲜注射用水，即贮存≤12小时的注射用水。第五章注射剂和眼用液体制剂◆注射用油

1、常用：大豆油、芝麻油、茶油等

2、质量要求：

（1）符合注射用油标准：无异臭、无酸败味，色泽不得深于6号标准比色液，10℃时应保持澄清。

（2）酸值≤0.2、碘值126-140、皂化值188-200

酸值、碘值、皂化值是评定注射用油的重要指标。

（3）还应对注射用油中的过氧化物加以控制。

（油脂易氧化成过氧化物）。

3、几个有关概念（1）酸值：表示油中游离脂肪酸的多少，反映酸败的程度，酸值高质量差。（2）碘值：表示油中不饱和键多少，碘值高，不饱和键多，油易氧化，不适合供注射。（3）皂化值：表示油游离脂肪酸和结合成脂的脂肪总量多少，可表示油的种类和纯度。（4）酸败概念：

植物油在贮存时由于空气、光线的作用，而发生化学反应，产生特异的刺激性臭味（醛、酮、脂肪酸），称为酸败。第五章注射剂和眼用液体制剂◆其他注射用溶剂

1.亲水性非水溶剂乙醇、甘油、1，2-丙二醇、聚乙二醇300、聚乙二醇400

2.亲油性非水溶剂苯甲酸苄酯、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯

其他注射用溶剂1、乙醇：作为注射用溶剂时浓度可高达50%，但浓度超过10%肌内注射有疼痛感。2、甘油：对许多药物有较大溶解性

常用浓度1-50%

不能单独作为注射用溶剂，常与乙醇、丙二醇、水等混合使用。第五章注射剂和眼用液体制剂3、丙二醇：溶解范围较广，能溶解多种挥发油；常用浓度为1-50%，一般稳定，高温下（≥250℃）可被氧化；

供肌内、静脉等给药。

举例：地西泮注射液4、聚乙二醇（PEG）：PEG300、PEG400也可常用作注射用溶剂。5、苯甲酸苄酯：不溶于水和甘油，与95%乙醇及脂肪油可以混溶，举例：二巯基丙醇油注射液（助溶、稳定）第五章注射剂和眼用液体制剂三、注射剂的附加剂附加剂定义：为了提高注射剂的有效性、安全性与稳定性

而加入的除主药和溶剂以外的其它物质附加剂的选用原则：据主药性质和给药途径选附加剂的条件：

用量小，作用好；

不影响药物疗效和稳定性；对检验不干扰；对机体无害；附加剂间无相互影响。第五章注射剂和眼用液体制剂第五章注射剂和眼用液体制剂

三、注射用附加剂

1.抗氧剂

2.抑菌剂

3.局部止痛剂

4.pH调节剂

5.等渗调节剂

6.其他附加剂

第五章注射剂和眼用液体制剂注射剂常用的抗氧剂、金属螯合剂和惰性气体

类别名称常用浓度（％）应用范围抗氧剂亚硫酸钠0.1～0.2适合于偏碱性药液焦亚硫酸钠0.1～0.2适合于偏酸性药液亚硫酸氢钠0.1～0.2适合于偏酸性药液硫代硫酸钠0.1适合于偏碱性药液维生素C0.02～0.5适合于偏酸性药液焦性没食子酸酯0.05～0.1适合于油性药液金属螯合剂依地酸二钠0.01～0.05

依地酸钙钠0.01～0.05惰性气体氮气二氧化碳

1、抗氧剂抗氧机理：其首先被氧化，而保护药物。使用时应注意氧化产物的影响。

2、金属螯合剂抗氧原理：与微量金属离子形成稳定的螯合物，而消除金属离子对药物的氧化催化作用。

3、惰性气体作用：用来驱除注射用水中溶解的氧和容器空间的氧，以防药物氧化。常用惰性氧体：N2、CO2。

注意：使用CO2时应注意可能改变某些药液的pH值，并易使安瓿破裂。惰性气体使用时需净化。抑菌剂

1、适用性：凡采用低温灭菌、滤过除菌或无菌操作法制备的注射剂、多剂量装注射剂应加入抑菌剂。加抑菌剂的注射液仍应采用适当的方法灭菌。第五章注射剂和眼用液体制剂2、抑菌剂要求：（1）加入量应能抑制微生物生长并对人体无毒、无害。（2）抑菌力不受热或pH值改变的影响。（3）不影响主药的疗效、稳定性。（4）不应与橡胶塞起作用。第五章注射剂和眼用液体制剂3、注意：注射量超5ml的注射液应慎选抑菌剂。静注、椎管注射用注射液，不得加抑菌剂。加抑菌剂的注射液，仍应灭菌并应注明抑菌剂的名称与用量第五章注射剂和眼用液体制剂第五章注射剂和眼用液体制剂4、注射剂常用的抑菌剂

类型常用抑菌剂常用浓度（％）应用范围

酚类苯酚0.5～1.0适合于偏酸性药液甲酚0.25～0.3适合于偏酸性药液醇类苯甲醇1.0～2.0

三氯叔丁醇0.25～0.5适合于偏酸性药液羟苯酯类羟苯甲酯0.01～0.015适合于偏酸性药液羟苯乙酯0.01～0.015适合于偏酸性药液羟苯丁酯0.01～0.015适合于偏酸性药液第五章注射剂和眼用液体制剂局部止痛剂注射剂常用的局部止痛剂

类型常用局部止痛剂常用浓度（％）

醇类苯甲醇1～2

三氯叔丁醇0.3～0.5

局麻药盐酸普鲁卡因1

利多卡因0.5～1pH调节剂1、调pH的目的：注射剂需调节pH在适宜范围使药物稳定和保证用药安全将其溶液调整至反应速度最小的（最稳）pH

值，是保持注射剂稳定性的首选措施。第五章注射剂和眼用液体制剂2、注射剂的pH要求：肌注、皮下注射、小剂静注：pH4-9；大剂静注尽可能接近正常血液pH，以防引起酸中毒。（正常人体血液的pH值在7.35-7.45间）椎管注射应接近7.4（因为脊髓液只有60-80ml，循环慢，易受酸碱影响，故应严格控制。）第五章注射剂和眼用液体制剂3、pH值调节剂：

4、调节pH的原则：

盐酸、枸橼酸、及其盐、氢氧化钠、碳酸氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠。选择最佳pH值。选用最佳调节剂。第五章注射剂和眼用液体制剂第五章注射剂和眼用液体制剂注射剂常用的pH值调节剂

pH值调节剂浓度范围（％）缓冲剂：乳酸0.1

醋酸，醋酸钠0.22，0.8

酒石酸，酒石酸钠0.65，1.2

枸橼酸，枸橼酸钠0.5，4.0

碳酸氢钠，碳酸钠0.005，0.06

磷酸氢二钠，磷酸二氢钠1.7，0.71酸和碱：盐酸适量氢氧化钠适量渗透压调节剂1、渗透压的概念：阻止渗透所需要施加的压力。渗透：溶剂通过半透膜（生物膜）由低浓向高浓扩散的现象称为渗透。2、等渗溶液与等张溶液的概念：（1）等渗溶液：是指与血浆、泪液等体液具有相同渗透压的溶液。第五章注射剂和眼用液体制剂（2）等张溶液：与红细胞张力相等的溶液。即当红细胞置于某一溶液中时，无论药物是否进出红细胞，均不干扰红细胞内外水分的正常平衡，不影响红细胞的张力及细胞形态、结构和正常功能，此溶液即称为等张溶液。大多数药物的等渗溶液可以视为等张溶液，不会严重破坏或影响红细胞的生存第五章注射剂和眼用液体制剂3、对渗透压的要求：注射剂的渗透压最好与血浆等渗肌肉注射低渗、高渗均可，最好是等张或稍高张皮下注射等渗、近等渗大剂量静注：等渗或略高渗（等张），不得低渗！椎管注射：必需等张原因：低渗→溶血→死亡

高渗（大量注入）→红细胞皱缩→血栓（注入量不大，速缓，机体可自行调节，如50%G、20-25%甘露醇溶液）4、需调等渗的制剂

注射剂、滴眼剂、洗眼剂、滴鼻剂等

用于粘膜的制剂，均需调整为等渗。

5、需标示渗透压的情况：

药典规定：静脉补液、营养液、电解质、渗透利尿药（如甘露醇注射液）应在标签上注明溶液的渗透压摩尔浓度，以供临床医师参考。第五章注射剂和眼用液体制剂6、常用的等渗调节剂有氯化钠、葡萄糖

测定法：适于复杂溶液7、等渗调节方法计算法：适于简单溶液、稀溶液第五章注射剂和眼用液体制剂（1）冰点降低数据法①依据：

冰点相同的稀溶液具有相等的渗透压。人的血浆与泪液的冰点均为-0.52℃。溶液只要将其冰点调整为-0.52℃时，即为等渗。第五章注射剂和眼用液体制剂②冰点降低数据法计算等渗的公式：w：配制成100ml等渗溶液需加的等渗调节剂的g数a：未经调节的药物溶液的冰点降低值。溶液中含二种以上药物时，则a为各物质冰点降低值的总和。b：1%（g/ml）等渗调节剂的冰点降低值。W=-------------------0.52-ab药物溶液等渗调节剂

由于溶液的渗透压、冰点降低值均取决于溶液中溶质数的总量。故用1%药物水溶液冰点降低值计算较浓溶液冰点降低值时，会出现一定偏差，这对一般注射剂和滴眼剂是允许的。对椎管注射用的注射剂应加以注意。注意：第五章注射剂和眼用液体制剂（2）氯化钠等渗当量：

E

①定义：

能与该药物1g呈现等渗效应的氯化钠的量，一般用E表示。即1克某药溶液所产生的渗透压

相当于多少克氯化钠产生的渗透压。依据：等渗氯化钠溶液的浓度为0.9%②计算公式：

X=0.009V-EWX为配成Vml等渗溶液需加入的氯化钠克数；E为药物的氯化钠当量；W为药物的克数；0.009为每1ml等渗氯化钠溶液中所含氯化钠克数。故查出药物的氯化钠等渗当量后，可计算出等渗调节剂的用量。溶液中药物的g数欲配溶液的ml数查得值第五章注射剂和眼用液体制剂

等张浓度的测定

测定方法：溶血法

a、将人的红细胞液放入各种不同浓度的氯化钠溶液中（0.36-0.45%），则出现不同程度的溶血。

b、如将人的红细胞液放入某种药物不同溶液中，也可能出现不同程度的溶血。

c、将两种溶血情况比较，对溶血情况相同者认为它们的渗透压也相同。

d、注意：新产品试制中，即使所配溶液为等渗溶液，亦应进行溶血试验。必要时加入等张调节剂，以防溶血。故明确等张概念，测定等张浓度，对指导合理安全用药具有一定实际意义。第五章注射剂和眼用液体制剂

配制1000ml2%盐酸普鲁卡因溶液，需加多少克氯化钠可成为等渗溶液?（利用冰点降低数据法和氯化钠等渗当量法计算）

解：1.利用冰点降低数据法：

100ml该溶液需氯化钠量X＝(0.52－a)/b

＝(0.52－0.122·2)/0.58

＝0.48g

故配制1000ml该溶液需加氯化钠4.8g。

2.利用氯化钠等渗当量法：

X＝0.009V－EW

＝0.009·1000－0.18·1000·2%

＝5.4g【课堂讨论】第五章注射剂和眼用液体制剂注射剂常用的其他附加剂

类别名称常用浓度（％）

增溶剂润湿剂或乳化剂卵磷脂0.5～2.3

聚维酮0.2～1.0

聚山梨酯200.01

聚山梨酯400.05

聚山梨酯800.04～4.0

脱氧胆酸钠0.21

普朗尼克F－680.2

助悬剂明胶2.0

果胶0.2

甲基纤维素0.03～1.05

羧甲基纤维素钠0.05～0.75

填充剂乳糖1～8

甘氨酸1～2

保护剂蔗糖2～5

甘露醇1～10

乳糖2～5

麦芽糖2～5

人血白蛋白0.2～2第五章注射剂和眼用液体制剂第二节热原定义组成

热原(pyrogen)是微生物产生的内毒素，微量即可引起恒温动物体温异常升高。磷脂脂多糖蛋白质组成脂多糖具有很强的热原活性。第五章注射剂和眼用液体制剂一、热原的性质耐热性水溶性不挥发性滤过性强酸、碱、氧化剂、超声波破坏除去热原的方法1．高温法2．吸附法3．超滤法4．蒸馏法5．酸碱法6．其它（反渗透法、离子交换法、凝胶滤过法）

1、耐热性（1）100℃1小时无影响（2）180℃-200℃2小时

180℃3-4小时彻底破坏热原

250℃30-45分钟

650℃1小时第五章注射剂和眼用液体制剂2、水溶性：热原能溶于水3、不挥发性：本身不挥发，可随水蒸气雾滴进入蒸馏水中。故蒸馏水器设隔沫装置。4、滤过性：热原D1-50nm，一般滤器均可通过，但活性炭可吸附热原。5、其它：能被强酸、强碱、强氧化剂（高锰酸钾、过氧化氢）、超声波等破坏第五章注射剂和眼用液体制剂除去热原的方法1、高温法：适用于：玻璃器具方法：250℃，30分钟以上。2、酸碱法：适用于：玻璃器具、用具方法：重铬酸钾浓硫酸清洁液、稀氢氧化钠。3、吸附法：适用于：药液方法：活性碳吸附，常用量0.1-0.5%；吸附力强、助滤、脱色；可与白陶土合用。第五章注射剂和眼用液体制剂4、离子交换法：弱碱性301号阴离子交换树脂弱酸性122号阳离子交换树脂5、凝胶滤过法：二乙基乙基葡聚糖凝胶（分子筛）凝胶可再生。6、其他方法：

反渗透法：用三醋酸纤维膜过滤

超滤法：用超滤薄膜过滤。第五章注射剂和眼用液体制剂

家兔法二、检查热原的方法细菌内毒素检查法（一）热原检查法：家兔法系将一定剂量的供试品，静注入家兔体内，在规定时间内，观察家兔体温升高的情况，以判定供试品中含热原的限度是否符合规定。第五章注射剂和眼用液体制剂1）注射器、针头及一切与供试品溶液接触的器皿，应该250℃30分钟或

180℃2小时或其它方法除去热原。以保证结果准确。家兔法检查特点：灵敏度为0.001ug/ml试验结果接近人体真实情况操作繁琐费时。注意第五章注射剂和眼用液体制剂（二）细菌内毒素检查法1、概念：

是利用鲎试剂与细菌内毒素产生凝集反应机理，以判断供试品中细菌内毒素的限量是否符合规定的一种方法。内毒素的量用内毒素单位（Eu）表示。鲎

第五章注射剂和眼用液体制剂2、适用性：

特别适用于某些不能用家兔进行热原检测的品种，如放射性药剂，肿瘤抑制剂等。比家兔法灵敏10倍，操作简单易行，特别适用于生产过程中的热原控制。也用于检查输液剂、放射性药剂的热原检查。3、缺陷：对G-菌以外的内毒素不够灵敏，故不能代替家兔的热原检查法。第五章注射剂和眼用液体制剂

从溶剂中带入生产过程从原辅料中带入中污染三.污染途径容器和设备操作过程中污染-------制备污染从输液器带入--------使用过程污染第五章注射剂和眼用液体制剂第五章注射剂和眼用液体制剂

第三节灭菌定义灭菌目的灭菌（sterilization）物理或化学方法杀灭或除去物体上或物品中活的微生物（包括繁殖体和芽孢）的过程。以除去或杀灭芽孢为标准，同时保证药物制剂稳定性、治疗作用及安全性。第五章注射剂和眼用液体制剂灭菌方法火焰灭菌法药液灭菌法物理灭菌法化学灭菌法湿热灭菌法滤过除菌法紫外线灭菌法微波灭菌法辐射灭菌法流通蒸气灭菌法煮沸灭菌法低温间歇灭菌法射线灭菌法灭菌方法气体灭菌法干热空气灭菌法干热灭菌法热压灭菌法1、物理灭菌法：（1）干热灭菌法

A、火焰灭菌法：火上灼烧，20秒，3-4次。

适于灼烧不受损失或不发生影响的用具。

B、干热空气灭菌法：烘箱灭菌（点击）。一般：140℃≥3h、160-170℃≥2h。注意器具要包裹。空安瓿：置密盖的金属盒中用≥200℃，≥45分钟灭菌注射用油：150-160℃，1-2h第五章注射剂和眼用液体制剂热空气灭菌柜控制面板灭菌柜门搬运车灭菌柜外壳活动格车第五章注射剂和眼用液体制剂（2）湿热灭菌法：应用最广。适用性：不适于对湿热不稳定的药物或制剂的灭菌。影响湿热灭菌的因素：①微生物种类和数量：耐热性：芽胞>衰老期>繁殖期②初始菌数越多，灭菌温度需越高。（微生物多，难杀。菌尸体多，不良反应↑）

故制剂时应尽量避免微生物污染。③介质性质：含营养物（糖、蛋白质等）抗热↑

pH耐热性：中性>碱性>酸性第五章注射剂和眼用液体制剂④药物性质：灭菌温度高，药物分解速度↑，故在能达灭菌效果的前提下，低温、时短好。⑤蒸气性质：饱和蒸气（不含水滴、含热高、穿透力大，而灭菌效果好）湿饱和蒸气（含水滴、含热低、穿透差、效较差）过热蒸气（似干热。温度高、穿透差、效较低）不饱和蒸气（含冷空气，灭菌效差）第五章注射剂和眼用液体制剂热压灭菌法①定义：系在热压灭菌器内，利用高压蒸气使菌体蛋白凝固而达到灭菌效果。②常用灭菌条件：

115℃30分钟67Kpa（0.7Kg/cm2）

121℃20分钟97Kpa（1Kg/cm2）③常用热压灭菌器：手提式热压灭菌器卧式热压灭菌器第五章注射剂和眼用液体制剂④、卧式热压灭菌器注意事项：A、必须为饱和蒸气B、必须将灭菌器内空气除尽C、压力表与温度表应灵敏，数值要对应D、避免压力骤降或骤冷：容器爆裂、冲出物品。E、灭菌时间从全药液达温时算起。即应有预热时间、灭菌温度指示一般250-500ml的输液预热时间为15分钟左右。F、灭菌完毕→关蒸气或停止加热→压力下降→压力下降为零→放气→稍开门（10-15分钟）→打开。第五章注射剂和眼用液体制剂流通蒸气灭菌法1、定义：即常压下用100℃流通蒸气加热30-60分钟的灭菌方法2、特点：杀不尽芽胞（含抑菌剂时可杀尽）3、适用性：适于1-2ml安瓿剂或不耐高温的品种。第五章注射剂和眼用液体制剂煮沸灭菌法1、定义：即将待灭菌物品放入水中煮沸30-60分钟的灭菌方法。2、特点：不杀芽胞。高原地区时可在水中加入1-2%Na2CO3或苯酚5%来提高水的沸点。且海拔每升高300米，灭菌时间延长20%第五章注射剂和眼用液体制剂低温间歇灭菌法适于必须加热又不耐高温的制剂或药品（制剂中须加抑菌剂）

80℃即待灭菌物品||：------→杀细菌繁殖体

1h20-25℃---------→芽胞→繁殖体：||→反复3次,至芽胞杀灭为止

24h第五章注射剂和眼用液体制剂辐射灭菌法：β、γ射线特点：不升温、穿透强。

γ射线适于较厚样品、

β射线适于较薄和密度低的物质灭菌。适用性：①特适于不耐热药物灭菌（s、l包装品）②适于维生素类、抗生素类、激素类、医疗器械灭菌。注意：成本高，某些药品可能降效或产生有毒物或发热性物质。第五章注射剂和眼用液体制剂紫外线灭菌法常用波长200-300nm,254nm杀菌最强。原理：①使蛋白质变性②使空气产生臭氧而协同杀菌注意：①温度10-55℃，相对湿度45-60%较适②尘埃粒子可降低灭菌效力③只适表面灭菌（穿透力差）④不适于安瓿中药物的灭菌第五章注射剂和眼用液体制剂⑤不适于易氧化药物或油脂灭菌（促氧化）⑥紫外线强度、照射时间与距离对灭菌效果影响较大，一般：

6-15m3空间，30W紫外灯一只,距地面2.5-3m为宜⑦使用方法：操作前开启1-2小时。操作中使用：着防护服。要注意防结膜炎、红斑、皮肤灼伤第五章注射剂和眼用液体制剂微波灭菌法方法：是指利用频率大于300MHZ或波长短于1米的高频交流电灭菌。原理：物质吸收微波后分子产生极化，极化分子在高频交变电流下产生转动，摩擦生热而灭菌。适用性：适于水性注射液灭菌。特点：加热均匀，升温迅速。破损率高、灭菌不全，还有劳保问题。第五章注射剂和眼用液体制剂滤过除菌法方法：将药液通过无菌的滤器，除去微生物而得到不含微生物的滤液的方法。适用性：适于不耐热药液的除菌，需配合无菌操作技术进行，并作无菌检查，以保证除菌。常用滤器：①G6号垂熔玻璃漏斗（孔径：≤2um）②石棉板滤器（孔径：0.8-1.8um）③白陶土滤棒（孔径：1.5-1.7um）④膜滤器（孔径：0.22um滤膜）第五章注射剂和眼用液体制剂

注意：①多数滤器有吸附性，可使药液含量下降。②室温易挥发、易氧化的药物不宜使用此法。③石棉板滤器需用适当方法中和其碱性。第五章注射剂和眼用液体制剂<2>化学灭菌法（1）气体灭菌法

指用化学药品的气体或蒸气进行灭菌的方法。

①环氧乙烷灭菌②甲醛溶液加热熏蒸灭菌③臭氧灭菌第五章注射剂和眼用液体制剂①环氧乙烷灭菌：原理：环氧乙烷与菌体蛋白分子中的羧基、氨基、羟基、巯基结合。产生不可逆破坏而杀菌。特点：穿透强，易消散，杀菌效果显著，对多数药剂无害。适用性：适于对热敏感的固体药物，塑料容器、纸、橡胶、注射器、衣服、辅料、皮草制品等。第五章注射剂和眼用液体制剂注意问题：①灭菌用环氧乙烷为混合气体：

环氧乙烷：二氧化碳（1：9）因为空气中含环氧乙烷3%（ml/ml）即爆炸。②灭菌器灭菌完毕，应通入无菌空气将环氧乙烷气除尽。（会损伤皮肤、眼粘膜、恶心、呕吐、呼吸中毒）第五章注射剂和眼用液体制剂②甲醛溶液加热熏蒸灭菌法：条件：40%溶液，用量20-30ml/m3,加热蒸发6-12小时，室内相对湿度宜高注意：甲醛对粘膜有刺激，灭菌后可通入灭菌空气排除甲醛气体，或通入氨气吸收。其他溶液加热熏蒸灭菌：A、丙二醇：1ml/m3加热蒸发B、乳酸：2ml/m3加热蒸发0.5-1小时第五章注射剂和眼用液体制剂③臭氧灭菌：杀细菌繁殖体、芽胞、病毒、真菌等。原理：主要是依靠强大的氧化作用而杀菌。适用性：适于空气、原水消毒。第五章注射剂和眼用液体制剂(2)药液灭菌法定义：利用药液杀灭微生物的方法。特点：杀菌效果取决于微生物的种类、数目，物体表面光滑与否及化学杀菌剂的性质。

常用：0.1-0.2%苯扎溴铵溶液、2%甲酚皂溶液、75%乙醇溶液，喷擦地面、墙壁。注意：适于物体表面灭菌、浓度不宜过高，以防腐蚀。第五章注射剂和眼用液体制剂第五章注射剂和眼用液体制剂常用灭菌参数

1．D值意义：一定温度下将微生物杀灭90％（即使之下降一个对数单位）所需时间。D值因微生物种类、环境、灭菌温度不同而异。第五章注射剂和眼用液体制剂2．Z值

Z为正值，单位为度。意义：灭菌时间减少到原来的10%，所需要升高的温度。或在相同灭菌时间内杀灭99%的微生物所需要提高的温度.第五章注射剂和眼用液体制剂2．Z值

Z为正值，单位为度。设Z=10℃，T1=110℃，T2=121℃。则D2=0.079D1。即110℃灭菌1分钟与121℃灭菌0.079分钟相当。若Z=10℃，灭菌温度每增加1度，则D1=1.259D2,即温度每增加1度,其灭菌速度提高25.9%第五章注射剂和眼用液体制剂3．F值干热灭菌

在一定灭菌温度T下，给定Z值所产生的灭菌效果与在参比温度T0下给定Z值所产生的灭菌效果相同时所相当的时间。⊿t:测量被灭菌物温度的间隔时间,T:每个时间间隔⊿t所测得被灭菌物的温度。第五章注射剂和眼用液体制剂4．F0值湿热灭菌一定灭菌温度（T）下（Z=10℃时）所产生的灭菌效果与121℃

所产生的灭菌效果相同时所相当的时间（min）。F0即把各温度下灭菌效果都转化成121℃下灭菌的等效值，因此称F0为标准灭菌时间（min）。第五章注射剂和眼用液体制剂无菌操作法

定义是整个过程控制在无菌条件下进行的一种操作方法。

条件在无菌操作室或无菌柜内一切用具、材料以及环境，均需灭菌。操作应在100级洁净室中进行。采用层流洁净工作台适用物质不耐热的药物注射剂、眼用溶液、眼用软膏或皮试液等。层流洁净工作台第四节注射剂的制备注射剂的生产工艺流程原辅料注射剂成品安瓿饮用水原水处理配制粗滤干燥灭菌精滤灌装冷却熔封灭菌检漏质量检查包装印字蒸馏过滤洗瓶过滤第五章注射剂和眼用液体制剂注射用水纯化水第五章注射剂和眼用液体制剂环境区域划分:生产区控制区洁净区无菌区一、生产环境第五章注射剂和眼用液体制剂注射剂生产车间的区域划分和洁净度的要求区域工序洁净度要求生产区

割瓶、圆口、容器粗洗、灭菌、灯检、印字、包装等无控制区

容器精洗、配液、粗滤等100000级或300000级洁净区

药液的精滤、灌装、熔封等100级或10000级

第五章注射剂和眼用液体制剂洁净室的设计（视频）布置尽量紧凑

单高层、全密闭、无窗、全部空调外部设有厕所、洗澡室、更衣室、缓冲室、风淋室等洁净室的洁净度从低到高

缓冲间洁净度高的在中心位置明确人流、物流和空气流向

人流、物流分开与相邻空间

相对正压在生产过程中产生大量粉尘、有害物质、易燃和易爆物质的工序，生产强过敏性药物和有毒物质等，室内应保持相对负压。

第五章注射剂和眼用液体制剂空气滤过

设备空调

方式表面过滤深层过滤

技术层流洁净技术

水平层流垂直层流第五章注射剂和眼用液体制剂风机高效过滤器回风夹层风道垂直层流水平层流回风口第五章注射剂和眼用液体制剂空气洁净技术与洁净室的标准综合性净化方法和技术洁净室（区域）空气洁净度级别尘粒最大允许数/立方米微生物最大允许数≥0.5µm≥5µm浮游菌/立方米沉降菌/皿100级350005110,000级35000020001003100,000级35000002000050010300,000级1050000060000100015洁净度的概念：洁净环境内单位体积空气≥某一粒径的悬浮粒子的允许统计数第五章注射剂和眼用液体制剂无菌药品生产环境的空气洁净度级别要求第五章注射剂和眼用液体制剂非无菌药品生产环境空气洁净度级别的最低要求

第五章注射剂和眼用液体制剂

洁净区的管理人员数量应严格控制。洁净室（区）与非洁净室（区）之间必须设置缓冲设施，人、物流走向合理。100级不得设置地漏，操作人员不应裸手操作，当不可避免时，手部应及时消毒。10,000级使用的传输设备不得穿越较低级别区域。

100,000级以上工作服应在洁净室（区）内洗涤、干燥、整理，必要时应按要求灭菌。第五章注射剂和眼用液体制剂洁净区的管理设备保温层表面应平整、光洁，不得有颗粒性物质脱落。使用无脱落物、易清洗、易清毒的卫生工具在静态条件下检测的尘埃粒子数、浮游菌数或沉降菌数必须符合规定，应定期监控动态条件下的洁净状况。净化空气如可循环使用，应采取有效措施避免污染和交叉污染。空气净化系统应按规定清洁、维修、保养并作记录。

生产管理：包括生产管理文件及生产过程技术管理。（1）常用术语及含义：①生产工艺规程：规定为生产一定数量成品所需起始原料和包装材料的数量，以及工艺、加工说明、注意事项，包括生产过程中控制的一个或一套文件。②标准操作规程（SOP）：经批准用以指示操作的通用性文件或管理办法。SOP是某些具体操作的书面文件。③岗位操作法：是对各生产操作岗位的生产操作、技术、质量管理等方面所作的进一步详细要求。第五章注射剂和眼用液体制剂

④岗位操作纪录：根据工艺程序、操作要点和技术参数等内容设计并编写；由岗位操作人员填写，岗位负责人或岗位工艺员审核并签字。⑤批生产记录：一个批次的待包装品或成品的所有生产纪录。批生产纪录能提供该批产品的生产历史、以及与质量有关的情况。⑥批包装记录：是该批产品包装全过程的完成纪录。⑦清场记录：应包括工序、清场前产品的品名、规格、批号、清场日期、清场项目、检查情况、清场人、复核人及其签字。第五章注射剂和眼用液体制剂（2）生产管理文件：包括生产工艺规程、岗位操作法、标准操作规程（SOP）、生产管理记录。凡正式生产的产品都必须制订工艺规程、岗位操作法或SOP，并必须按编写、审核和批准等程序进行制订，并不得任意更改。工艺规程一般3-5年修订一次。体现了标准化

岗位操作法和SOP不超过2年需修订一次。反映的是具体化，二者之间有着广度和深度关系。第五章注射剂和眼用液体制剂制订生产工艺规程和岗位操作法是为药品生产各部门提供必须共同遵守的技术准则，以保证生产的批与批之间，尽可能与原设计吻合，确保每一药品在整个有效期内保持预定的质量。生产管理纪录包括岗位操作纪录、批生产纪录、批包装纪录及清场纪录等。其各种纪录必须按要求进行管理，使生产过程有据可查，并可进行技术分析。第五章注射剂和眼用液体制剂（3）生产过程技术管理：重要环节包括：

①工艺技术管理：生产前准备：即领取原辅料、半成品及包装材料；对管理文件、工艺卫生、设备状况等进行检查；生产全过程必须严格执行工艺规程、岗位操作法或SOP，不得任意更改。第五章注射剂和眼用液体制剂

②批号管理：在规定限度内具有同一性和质量，并在同一连续生产周期中生产出来的一定数量的药品为一批。用于识别批的一组数字称为批号；批号可用以追溯和审查该批药品的生产历史。

③包装管理：对检验合格的产品可下达包装指令。

④生产纪录的管理。

⑤不合格品的管理：凡不合格原辅料不准投入生产，不合格半成品不得流入下工序，不合格成品不准出厂。第五章注射剂和眼用液体制剂

⑥物料平衡检查：制剂生产必须按处方量的100%（标示量）投料，如已知某一成分在生产或贮存期间含量会降低，工艺规程中可规定适当增加投料量。产品的理论产量与实际产量之间的比值应有可允许的正常偏差。

⑦清场管理：为了防止药品生产中不同批号、品种、规格之间的污染和交叉污染，各生产工序在生产结束、更换品种及规格或换批号前，应彻底清理及检查作业场所。第五章注射剂和眼用液体制剂第五章注射剂和眼用液体制剂注射剂容器

安瓿西林小瓶输液瓶软包装二、注射剂容器和处理方法第五章注射剂和眼用液体制剂安瓿

种类有颈安瓿——SFDA强制推行使用粉末安瓿

颜色无色透明（便于澄明度检查）琥珀色（适于光敏药、不适于遇铁离子易氧化药）

玻璃种类

1.中性玻璃低硼硅酸盐

稳定性较好，作近中性或弱酸性注射剂的容器。

2.含钡玻璃耐耐碱性能好

3.含锆玻璃较高的化学稳定性，耐酸、耐碱性均好，不易受药液侵蚀第五章注射剂和眼用液体制剂西林小瓶

种类管制瓶、模制瓶西林瓶＋橡胶塞＋铝盖或复合铝盖

输液瓶50－500ml

种类玻璃瓶、聚丙烯塑料瓶（质轻、耐腐蚀、热压灭菌）玻璃瓶＋橡胶塞＋铝盖或复合铝盖软包装聚氯乙烯塑料袋特点：重量轻、不易破损、耐压，便于运输与储存；一次性使用，减少污染；透湿、透气、不耐热，影响储存期质量。

第五章注射剂和眼用液体制剂安瓿的处理安瓿的处理一般可分为：洗涤、干燥或灭菌等步骤。

1.洗涤洗涤的步骤：蒸瓶、洗瓶控制区洗涤的方式甩水洗涤法：三次，

5ml

加压喷射气水洗涤法（质量高）气---水---气---水（4-8次），大安瓿超声波洗涤法

最后的洗涤用水应是新鲜注射用水

第五章注射剂和眼用液体制剂安瓿的处理

2.干燥或灭菌干燥120-140℃

灭菌180℃

，90分钟（无菌操作、低温灭菌的安瓿）

24小时内使用大量生产进行干燥多采用隧道式红外线干燥烘箱灭菌安瓿存放：应有净化空气保护时间不应超过24小时第五章注射剂和眼用液体制剂加压喷射气水洗涤机隧道式红外线干燥箱第五章注射剂和眼用液体制剂原辅料的准备

1．原辅料的选用原料药必须达到注射用规格辅料符合药典规定的药用标准，若有注射用规格，应选用注射用规格。活性炭要使用针用规格。2．投料计算三、注射剂的制备投料计算

第五章注射剂和眼用液体制剂第五章注射剂和眼用液体制剂例:p241投料1、按处方规定计算原料及辅料的用量2、灭菌后含量下降时，应酌情增加投料量3、原料与处方药物规格不同时（含量、含结晶水等），应换算4、溶液浓度：除另有规定外，一律采用百分浓度（g/ml）表示5、原辅料经准确称量后，应有两人核对后，方可投料第五章注射剂和眼用液体制剂

配制用具的选择与处理1、配制用具：不锈钢夹层配液罐，搪瓷桶等2、处理：配制用具→洗涤剂或硫酸清洁液→自来水→蒸馏水→注射用水→灭菌备用玻璃容器→硫酸清洁液或75%乙醇浸泡，临用前依法洗净3、注意：每次配液后容器、用具应立即刷洗干净第五章注射剂和眼用液体制剂

注射液的配制稀配法：→适于原料质量好的药物

全药+全溶剂→所需浓度过滤即得。

浓配法：适用广△或冷藏全药+部分溶媒→浓溶液---------→滤液过滤稀释

----→得所需浓度第五章注射剂和眼用液体制剂配制注意事项必须是新鲜注射用水（12h内的注射用水）。配制毒性药品的注射剂时，要特别小心，仪器、用具要分开使用，以免交叉污染。对不易滤清的药液，可加活性炭（0.1-0.3%）滤过。混入纸浆效果更好。油性注射液的配制：先将注射用油（精制）在150-160℃灭菌1-2小时，冷却后配制。第五章注射剂和眼用液体制剂第五章注射剂和眼用液体制剂注射液的滤过

1．滤过的概念

2．滤器的种类

3．滤过的方法：采用粗滤与精滤相结合的方法。

a.高位静压

b.加压滤过

c.减压滤过借助多孔性材料把固体微粒阻留而使液体通过，将固体微粒与液体分离的过程a.垂熔玻璃器b.砂滤棒c.微孔滤膜滤器d.板框压滤机e.钛滤器第五章注射剂和眼用液体制剂

垂熔玻璃滤器砂滤棒

粗滤精滤和膜滤器前的预滤第五章注射剂和眼用液体制剂微孔滤膜滤器内装微孔滤膜

进液口出液口

精滤和除菌第五章注射剂和眼用液体制剂板框压滤机钛滤器大生产，粗滤预滤1、砂滤棒、微孔滤膜滤器适用性：注射剂的粗滤。砂滤棒处理：砂滤棒→自来水反冲→毛刷刷洗表面→蒸馏水煮30分钟→注射用水抽洗至澄明备用。板框式压滤器板框式压滤机

砂滤棒第五章注射剂和眼用液体制剂2、垂熔玻璃滤器：精滤、膜滤器前的预滤。

3号：常压过滤；

4号：减压或加压过滤；

6号：无菌过滤。第五章注射剂和眼用液体制剂3、微孔滤膜:用于终端精滤

（1）常用膜种类：醋酸纤维膜、硝酸纤维膜、两者的混合膜、聚碳酸酯膜、核微孔滤膜等。孔径在0.025-14μm（2）规格与适用性：

0.45-0.8μm：除微粒

0.22μm：除菌。第五章注射剂和眼用液体制剂（3）微孔滤膜的性能测定微孔滤膜的性能好坏由其孔径大小、分布等决定。而孔径大小由气泡点所决定，GMP规定，微孔滤膜使用前后均要测起泡点。起泡点的概念：加压使湿润的微孔滤膜中的液体排出，产生气泡时的压力值。起泡点测定的作用：①算出滤膜孔径大小（经验数据）。②测定膜是否完整③测定膜滤器装置是否密闭

第五章注射剂和眼用液体制剂（4）微孔滤膜气泡点测定方法（5）膜滤器装置密闭性的测定（6）微孔滤膜除菌力测定：应测定其截留细菌的能力。（7）微孔滤膜的性质①纤维素混合酯滤膜：耐121℃热压灭菌适用于药物的水溶液、稀酸和稀碱（PH3-10）脂肪族、芳香族碳氢化合物或非极性液体。

②聚四氟乙烯滤膜：耐260℃的高温适用于强酸、强碱及各种有机溶剂（8）不能使用纤维素酯滤膜时可用尼龙膜或聚四氟乙烯膜代替。第五章注射剂和眼用液体制剂（9）微孔滤膜的使用前处理微孔滤膜→70℃左右的注射用水浸泡12小时以上→备用→临用前注射用水冲洗→装入滤器。内装微孔滤膜

进液口出液口微孔滤膜滤器第五章注射剂和眼用液体制剂4、钛滤器：钛滤棒、钛滤片（钛粉加工）是注射剂生产中较好的预滤材料。性质：抗热性好、强度大、重量轻、不易破碎，过滤阻力小，滤速大。适用性：

孔径≤30μm者：F2300G-30钛滤棒

适于注射剂制备中脱碳滤过。孔径≤60μm者：F2300G-60钛滤片适用于注射液除微粒的预滤过。第五章注射剂和眼用液体制剂3、滤过方法（1）高位静压滤过法：原理：利用液位差所产生的压力进行滤过。特点：压力稳定，质量好，滤速慢适用性：适于小量生产，缺加压或减压设备时，楼上配液楼下滤过、灌封。第五章注射剂和眼用液体制剂（2）减压滤过法：适于各种滤器原理：利用真空泵抽真空形成负压而使滤过的。特点：压力不稳，操作不当滤层易松动而影响质量。

第五章注射剂和眼用液体制剂

（3）、加压滤过法：适于大生产原理：借助泵的加压，使药液通过滤器而过滤特点：压力大而稳，滤速快。装置处于正压、密闭性好，杂质、微生物不易进入系统。药液可反复滤过，质量好。装置：砂滤棒→垂熔玻璃滤球→膜滤器。压力：98.0Kpa第五章注射剂和眼用液体制剂第五章注射剂和眼用液体制剂加压滤过装置减压滤过装置第五章注射剂和眼用液体制剂注射剂的灌封灌装和熔封100级在同一台机器上完成

灌装要求：暴露在环境空气中进行，严格控制环境洁净度，缩短药液暴露时间熔封要求：严密不漏气，安瓿顶端圆整光滑方式：拉丝封口（国家规定采用直立或倾斜旋转拉丝封口）顶封对于易氧化药物：通N2或CO2灌注药液通N2或CO2熔封第五章注射剂和眼用液体制剂注射剂的灭菌和检漏

灭菌灌封后12小时内必须灭菌一般灭菌方法：对热不稳定的产品：

1-5ml100℃流通蒸气灭菌30分钟

10-20ml100℃流通蒸气灭菌45分钟对热稳定产品：热压灭菌、微波灭菌注：以油为溶剂的注射剂，选用干热灭菌法第五章注射剂和眼用液体制剂注射剂的灭菌和检漏

检漏

1、原因：熔封不严2、检漏原理：降低安瓿内压力（热胀冷缩）3、常用检漏方法：①将灭菌后的安瓿趁热浸入有色溶液（曙红、亚甲兰等）②将灭菌后安瓿置密闭容器中，抽气后加入有色液和空气，即可检出漏气安瓿。③用灭菌、检漏两用灭菌器，灭菌完毕，放冷水降温，抽气减压后放入有色溶液，放气，开灭菌器检出有色安瓿。第五章注射剂和眼用液体制剂注射剂的印字与包装广泛使用印字包装机

印字或贴签内容：注射剂名称、规格、批号第五章注射剂和眼用液体制剂四、注射剂的质量检查澄明度检查

目的：保证用药安全，发现生产中的问题（白点多为原料或安瓿产生；纤维多为环境污染；玻屑多为灌封不当造成）。检查要求：黑色背景，20W照明荧光灯光源，目检，应符合澄明度判断标准。检查装置伞棚式安瓿检查灯国外已有澄明度检查仪直接检出不合格品。第五章注射剂和眼用液体制剂四、注射剂的质量检查伞棚式安瓿检查灯检查方法手持安瓿颈部轻轻