新疫苗发展趋势的-07-10-27

疫苗发展简史

2007-10-27

目录疫苗防病的历史疫苗的发展历程国内疫苗的发展现状及趋势疫苗市场前景及预测一、疫苗防病的历史自从Jenner于1796年5月14日,进行人类历史上第一次疫苗接种试验同时(英国乡村医生琴纳也发现接触牛痘病牛的挤牛奶女工不会患“天花”，于是他改进了接种方法并取得了人体试验的成功。由此开始，疫苗学与免疫学诞生)，到WHO于1979年10月26日宣布天花从地球上消灭，已整整走过了近200年的历史。

从那一天起，每一种新疫苗的诞生都是人类战胜一种传染病的伟大胜利。在历史上，疫苗-已经成为人类最伟大的发现之一。至今还没有任何一种医疗措施，或任何一种治疗药物能如疫苗一样,以其低廉的代价把某种疾病从地球上消灭。1958年―世界卫生大会,决定开展全球消灭天花运动1968年―WHO成立了消灭天花的机构,指导普种牛痘，确定诊断天花技术1977年―全球消灭天花即将实现，成立“全球消灭天花验证委员会”1978年―成立“国际传闻天花登记”工作1979年―12月在日内瓦各国签字确认天花已在全球消灭1980年―5月WHO大会正式宣布天花在地球上消灭

全球消灭天花的过程

1796年―琴纳氏发明牛痘可以预防天花1805年―牛痘苗引入中国1926年―齐长庆在北平分离“天坛株”痘苗1930年―我国推广使用天坛牌痘苗1950年―全国推行免费接种牛痘苗1960年―全国再次强化普种牛痘苗,我国发生最后一例病例1979年―确认我国消灭天花1981年―卫生部明令全国停止接种痘苗我国消灭天花的过程

二、疫苗的发展历程

发展的几个阶段：---活疫苗（减毒）---灭活全菌（病毒疫苗）---纯化蛋白或多糖疫苗---基因工程疫苗灭活流感疫苗的历史1958196819761997全病毒疫苗由全灭活病毒组成裂解疫苗

亚病毒疫苗,裂解为溶剂或清洁剂,包含表面抗原、核蛋白和基质蛋白质亚单位疫苗

由溶于水溶液中的表面抗原血凝素和神经氨酸酶组成的纯化表面抗原疫苗佐剂疫苗

由添加佐剂的表面抗原血凝素和神经氨酸酶组成的灭活表面抗原疫苗

疫苗研发的主要目的预防呼吸系统疾病：

无细胞百日咳疫苗、肺炎和脑膜炎球菌多糖结合疫苗、呼吸道合胞病毒疫苗、流感减毒活疫苗预防消化系统疾病：轮状病毒疫苗、幽门螺杆菌疫苗预防虫媒传染病：

登革热疫苗、莱姆病疫苗、疟疾疫苗、艾滋病疫苗

癌症疫苗

：宫颈癌疫苗正在研制中的疫苗：成人用带状疱疹疫苗、巨细胞病毒疫苗

、肺炎衣原体疫苗

三、国内疫苗发展现状传统疫苗现在使用的传统疫苗细菌性疫苗：卡介苗、鼠疫、布氏杆菌、炭疽病毒性疫苗：麻疹、腮腺炎、脊髓灰质炎一、效果和安全性较好，制备技术需进

一步完善

脊髓灰质炎减毒活疫苗（OPV）：五十年代，美国科学家发明，六十年代在世界范围内广泛使用，为使其不断完善，多年来各国科学家做了大量选育毒种工作。效果：60年代我国发病率为3.18/10万，现在多年尚未发现有野毒株引起的病例。优点：1.产生体液和细胞免疫，终生免疫。

2.口服，易推广，有肠道局部免疫。

3.成本低。存在问题：疫苗相关病例IPV的研究西方国家使用的是Salk株，为消灭脊灰，WHO鼓励发展死疫苗（IPV），但推荐使用Sabin株来进行研究。国内北京生物制品研究所和中国医科院昆明所正在进行研究．研究现状：昆明所进度快些，已完成临床期。二、使用量有限，现在有条件进一步研

究的疫苗炭疽活疫苗1881年，Pasteur首创炭疽活疫苗。

1958年，我国成功研究成人用炭疽减毒活疫苗，1961年开始生产。采用划痕接种每年加强。美国和英国20世纪50年代开始使用铝胶培养上清液疫苗注射接种，18个月接种6针，每年加强。效果与安全性保护率在80％以上，但持续时间短，每年加强。副反应较大。中国疫苗与美国现用疫苗相比优点为：

1.接种次数少

2.副反应相对小发展方向保护性抗原(PA)组分疫苗表达突变PA，纯化后可得到一致的抗原。

表达PA的炭疽杆菌减毒活疫苗消除炭疽杆菌的质粒、毒素和荚膜，然后表达PA。对此国内尚在早期研究阶段。三、急需有换代产品，目前研究尚未有突破卡介苗历史：

1921开始用于儿童1928年以后在全世界广泛使用共计接种40亿人，现每年有1亿儿童接种。二十世纪50年代后，改为皮内接种。

安全性：

40亿人接种，卡介苗成为世界上最安全的疫苗之一。问题：对免疫缺陷者不安全。对感染艾滋病毒者接种卡介苗要慎重。

使用效果

用卡介苗预防肺结核已超过70年历史，ＷＨＯ理论计算数据表明其免疫保护力为50％。据估计，卡介苗预防肺结核的作用十分有限。从人类消灭天花的经验推测，疫苗的免疫保护力必须达到80％以上才有可能预防该种传染病，并进一步控制和消灭它，因此卡介苗的效果显然不尽如意，研制和开发新的结核疫苗势在必行。使用效果

卡介苗对于防止结核杆菌的播散，预防结核性脑膜炎和粟粒性结核等重症结核病，其免疫保护力十分显著。

新疫苗研究

BCG重组疫苗和DNA疫苗。人型结核杆菌基因在BCG中表达，19X103和38X103脂蛋白质已经表达，有关其他保护性抗原基因的研究也在进行尝试。Ag85A的DNA疫苗在小鼠实验中有保护性效果。营养缺陷型减毒活疫苗

牛型结核菌BCG营养缺陷型减毒活疫苗人型结核菌BCG营养缺陷型减毒活疫苗国内有研究重组蛋白、病毒载体和DNA疫苗，但处于研究早期。四、现处于更新阶段的疫苗

百日咳疫苗－历史

20世纪30年代开始使用灭活百日咳菌体疫苗。百日咳的发病率明显下降。我国百日咳的发病率从1978到1999年下降了99.6%。WHO估计，每年有7000万儿童接种该疫苗受到保护。－问题但接种全菌体疫苗产生的严重副反应使一些国家接种率下降，随之又出现百日咳流行，重新接种疫苗后百日咳发病率又明显下降。研究现状：

日本于1981年首先研究成功含有百日咳毒素(PT)和丝状血凝素(FHA)的无细胞百日咳疫苗。我国于1991年研制成无细胞百日咳疫苗，1994年研制成DTaP。从临床观察来看，无细胞百日咳疫苗和DTaP与老疫苗相当或更高，副反应明显降低。目前全世界有十几个国家推广使用新疫苗，我国目前新老疫苗并存，也在逐步推广。发展趋势无细胞百日咳疫苗的问题：解决组分含量，解决加强免疫的局部副反应。武汉所、成都所和北京生物制品研究所在研究。五、已经更新换代的疫苗多糖疫苗：伤寒Vi多糖疫苗纯化疫苗：精制狂犬疫苗、流感亚单位疫苗和裂解疫苗。基因工程疫苗：乙肝疫苗伤寒Vi多糖疫苗历史

早期使用的伤寒疫苗主要是灭活的全菌体疫苗。保护率为60－70％，但副反应大。美国和法国联合研究成功纯化伤寒Vi多糖疫苗，商业化产品1989年代问世。使用现状

我国20世纪80年代开始进行伤寒Vi多糖

疫苗研究。1996年开始生产。发展趋势

多糖疫苗缺点有两个；2岁以下儿童没有保护性免疫反应。没有再次接种的免疫记忆反应，因为多糖是T细胞非依赖性抗原。因此发展多糖蛋白结合疫苗已在研究中。狂犬疫苗

国内外发展比较

年代国外发展状况 年代国内发展状况

1908 成年脑组织苗 1919成年脑组织苗

1955幼年脑组织苗 不详幼年脑组织苗

1960’地鼠肾细胞苗 1980地鼠肾细胞苗

1994浓缩苗

2000纯化精制苗

2001

Vero细胞纯化苗现在冻干无佐剂苗效果和安全评价

我国的地鼠肾细胞苗接种5针后有明显的保护，但与国外的二倍体细胞苗比较，抗体产生较晚，对严重咬伤者或潜伏期短者保护性较差。按WHO建议，狂犬灭活疫苗的效力必须在2.5U以上，由此研制了浓缩苗。解决了抗原量不足的问题。浓缩后的细胞杂质增多，使副反应加重，从而有研制了纯化苗。为解决抗原稳定性等问题是我国目推出了冻干苗，成为目前使的疫苗。发展趋势随着要求的不断提高，可能对外源性因子进行严格控制，同时要求高质量的有效抗原。因此用传代细胞的发酵生产的疫苗将有可能下一步的发展趋势。另外法国的基因工程口服疫苗已经应用到野生动物的免疫，我国也有同类产品在前期研究，但离市场化有较大距离。流感疫苗

全病毒疫苗和裂解或亚单位疫苗共有1８家。生产规模较大有上海生物制品研究所、杭州天元公司两家。我们经营的国产的有上海、北京、长生；进口的有诺华流感-爱阁力保。目前公认的国内上海、进口诺华为最好

发展趋势全病毒疫苗的再评价解决规模化生产的瓶颈（传代细胞、发酵工艺等）禽流感的应急能力病毒载体的重组乙肝疫苗

疫苗发展史1964年发现澳大利亚抗原，1971年将含有高滴度的HBsAg血浆稀释后加热，接种志愿者，证明能产生抗体，有保护力。在此基础上美国NIH作出了纯化血源苗。我国1989年生产血源苗，多年的应用表明，血源苗的效果是理想的，抗体阳转率在90％左右。但长期使用阳性有血安全性问题，而乙肝病毒无法在体外培养，因此发展基因工程疫苗成为乙肝疫苗换代产品的必然趋势，国内外相继研制出了表基因工程乙肝疫苗。乙肝基因工程疫苗

乙肝疫苗是目前国内正式使用的唯一一个基因工程疫苗品种。国产的是中国预防医学科学院研制的CHO细胞表达的乙肝基因工程疫苗，从国外引进的是酵母细胞表达的乙肝基因工程疫苗。我国目前这两种疫苗用于预防乙肝，血源疫苗已经停止生产。发展趋势

乙肝基因工程疫苗免疫效果和安全性都较好。目前用于阻断母婴传播的剂型也得到批准。但有5％的人对乙肝疫苗(血源、和基因工程)没有免疫反应。有可能的趋势有：1.增效的乙肝疫苗，针对低应答或无应答的人群。2.治疗性乙肝疫苗。我国有三个治疗性乙肝疫苗在进行研究，其中较快的是复旦大学和北京所的疫苗，目前进行到临床II期。增效乙肝疫苗也在研究过程中，可能就要申报临床。新研制的疫苗轮状病毒活疫苗痢疾活疫苗HIB多糖蛋白结合疫苗水痘疫苗麻疹、腮腺炎、风疹联合疫苗(MMR)乙型脑炎疫苗23价肺炎多糖疫苗轮状病毒疫苗研究和使用现状到目前为止国外在婴幼儿人群中使用过的源于动物的轮状病毒疫苗有两种：两株牛型，一株恒河猴的轮状病毒疫苗。其中牛的轮状病毒疫苗因保护力不明确放弃，恒河猴的轮状病毒疫苗在IV期临床中发生肠套叠，暂停试验。研究和使用现状

我国兰州生物制品研究所利用羊轮状病毒