纠结的真菌感染

纠结的真菌感染省级区域医疗中心、聊城市人民医院重症医学科吴铁军院内真菌感染发生率逐年上升MartinGSetal.NEnglJMed2003;348:1546-54.150000197919811983198519871989199119931995199719992001500010000150002500075000225000革兰阴性菌

革兰阳性菌

真菌0年脓毒血症患者数(例)

一项对10,319,418例脓毒血症患者进行的持续22年的回顾性研究结果2013年致病菌构成比-山东ICU

血流感染非白念的分离率上升分离率(%)非白念>50%单纯白念40.2%同时感染白念和非白念其他不详邱海波，等.中国重症患者侵袭性念珠菌

感染的多中心前瞻性观察研究王昊，吴大玮.山东省念珠菌血流感染患者的临床特点和预后危险因素分析关于指南

各种指南(不同组织、国家、专业)，鱼龙混杂“指南”给临床带来的利弊影响，争论不休，甚至有些人建议设定关于“指南”的指南总体来讲，深奥专业或简单易行，只要能正确对待，还是可以接受的真菌感染指南？真菌感染的诊断有各种专业的各种版本，不同部位要求不一样真菌感染的英语诊断：possible、propable、proven真菌感染的汉语诊断：拟诊、临床诊断、确诊真菌感染诊断的原意：可能的、很有可能的、被证明了的真菌感染的诊断真菌感染的四要素：高危人群、临床表现、微生物学证据、组织病理具备一、二为possible，具备一、二、三为propable，同时具备是proven一、二、三都是不确定或不典型因素，而组织病理又难以得到，临床上还要诊断，就产生了这种似是而非的词语possible、propable都是主观意愿的表达，给了临床医生充分想想的空间。理解力强或临床经验丰富的医生接近真相的可能性可能大些，这也仅仅是可能，没有直接证据证明。诊断带来的治疗问题诊断对应的治疗：目标、先发、经验、预防治疗及诊断驱动治疗很多研究：“针对拟诊、或临床诊断的治疗，好于确诊之后的治疗，时间越晚效果越差”。逻辑性错误：哪种疾病只要诊断明确不是治疗的越早越好呢？拿诊断明确的和诊断不明确的对比本身就有问题在拟诊和所谓临床诊断的患者中，又有多少不是的呢？真菌病诊治仍然是纠结的—尤其ICU宿主因素：不适合ICU。COPD、激素、肝病、广谱抗生素临床表现：症状、体征无特征性

真菌学：

呼吸道标本检出不同真菌有不同的意义，临床应予区别对待。尿路标本真菌检出如何对待？至今仍缺乏一种简便、快速、敏感、特异的病原学诊断方法。G、GM实验的敏感性、特异性？组织病理：病情重，易出血。标本难于取得直接导致临床经验性抗真菌治疗过度/或重视不够宿主因素--高危人群免疫功能低下或抑制还不能确定是否免疫功能抑制（大部分患者）结论：3分以上的患者是高危人群，要接受抗真菌治疗，否则，不用呢？？这说明，对于普通ICU患者而言，目前发现的所谓危险因素尚不足以准确可靠地筛查出深部真菌感染的高危人群。侵袭性真菌病临床表现—无特征发热，咳嗽，咳痰，呼吸困难,胸膜炎性胸痛（继发于血管侵袭引起的小的肺梗死所致）和喀血等等。几乎所有肺部感染都可以产生以上表现微生物科限制痰念珠菌报告美国Illinois大学微生物室2001年11月前，把呼吸道标本分离出的所有“酵母菌”报告给临床之后，仅报告隐球菌和丝状真菌病人住院时间、花费、不必要抗真菌治疗显著下降（P<0.05）病人住院病死率不但没有增加，反而有所下降（从18.7%将至14.3%，P=0.37）BarenfangerJ.JClinMicrobiology2003,41(12):5645-5649重症患者呼吸道分离念珠菌的意义方法：对2年死于ICU的所有尸检病例前瞻性研究，尸检证实的念珠菌肺炎定义：在显微镜下显示肺尸检标本中有念珠菌侵袭并产生炎症。结果：1587例ICU病人，死亡301例(19%)，其中232例(77%)尸检。尸检病例中135例(58%)有组织学证实的各种肺炎，其中77例(57%)在2周内有气管抽吸物/BAL培养念珠菌阳性，77例中无一例符合念珠菌肺炎组织学诊断。结论：虽然气道念珠菌分离常见，但2年期间尸检无一例确诊念珠菌肺炎，提示不宜对呼吸道念珠菌培养阳性病例常规抗念珠菌治疗。

IntensiveCareMed200935(9):1526-31.曲霉痰培养阳性的临床意义同种异体造血干细胞移植（HSCT）患者痰培养曲霉阳性的预测价值为80–90%[1、2、3]即使无宿主因素，痰培养曲霉阳性不应作为定植看待[4]172例痰培养曲霉阳性的危重症患者，83例最后确诊为侵袭性肺曲霉病，60%无免疫抑制，haloandair-crescentsign

仅5%----结论：重症患者即使无免疫低下危险因素气道标本曲霉阳性也总是提示诊断[5]1.HorvathJA,etal.AmJMed1996;100:171–82.SoubaniAO,etal.Haematologia2002;32:427–373.YuVL,etal.AmJMed1986;81:249–544.ZmeiliOS,etal.QJMed2007;100:317–3345.VandewoudeKH,etal.CritCare2006;10:R31主要对真菌抗原及细胞壁成分检测1、半乳甘露聚糖检测（GM试验）：血浆、血清、BAL、胸水、脑脊液（CSF），用于曲霉检测；2、β-葡聚糖检测（G试验）:用于曲霉、念珠菌检测，对隐球菌、接合菌无意义；3、乳胶凝集试验:检测隐球菌。可替代性标志物G试验β-葡聚糖存在于大多数真菌（毛霉，隐球菌除外）细胞膜中，但在细菌或病毒中无表达。G试验的试剂盒：Fungitec-G（日本），界值为20pg/ml;Glucatell（美国），界值为60pg/ml或80pg/ml;GKT-5MSet动态真菌检测，界值为20pg/ml或50pg/ml。检索时间：

2002~2008检索词：‘‘glucanANDinfection’’forPubMedandScopus；‘‘glucanORbeta-glucan’’fortheCochraneLibrary筛选要求：符合EORTC/MSG相关标准入组文献：16篇Karageorgopoulos,etal.CID2011:52(15March)G试验（95％CI）ProvenIFIs＆control（14studies）ProvenorprobableFIs＆control(16studies)患者365/2253594/2385敏感度79.1％（68.9％-86.7％）76.8%（67.1%–84.3%）特异度87.7％（82.4％-91.6％）85.3%（79.6%–89.7%）比值比27.0(13.8％-52.8％)19.2(10.5–35.4),阳性似然比6.4(0.16–0.37).5.2(3.7–7.5)阴性似然比0.24（0.16–0.37).0.27(0.19–0.40)HSROC曲线下面积0.91(0.88–0.93).0.89(,0.86–0.91)I²指数92%(84%–99%).95%(91%–99%).结论：G实验的诊断精确性较好Karageorgopoulos,etal.CID2011:52(15March)G试验最近美国食品药品监督管理局(FDA)批准第一项快速检测五种念珠菌的血液检测试剂盒上市白色念珠菌(Candidaalbicans),热带念珠菌(Candidatropicalis),近平滑念珠菌(Candidaparapsilosis),光滑念珠菌(Candidaglabrata),和（或）克柔念珠菌(Candidakrusei)。T2CandidaPanel和T2Dx设备(T2Candida,T2Biosystems):对一份血液标本中5种念珠菌的检测，在数小时内得到结果，医生能够更早开始适当的抗真菌治疗，防止疾病进展，并降低感染导致死亡的风险G试验局限性—假阳性1、标本污染。2、使用纤维素膜进行血透、腹膜透析。3、标本或患者暴露于纱布或其他含有葡聚糖的材料。4、静脉输注免疫球蛋白、白蛋白、凝血因子或血制品。5、某些细菌性脓毒血症患者（尤其是链球菌）。6、标本溶血。7、使用多糖类抗癌药物。8、服用多粘菌素B、厄他培能、头孢噻肟、头孢吡肟、优力欣、磺胺类药。AmJMed.2012Jan;125(1Suppl):S14-24.GM试验--曲霉菌病诊断1、半乳甘露聚糖是曲霉菌属细胞壁的成分，当真菌生长和侵入组织时释放。2、FDA批准GM试验用于侵袭性曲霉病的诊断。3、2008IDSA指南：该实验可用于曲霉菌病早期诊断，特别是高危患者连续性监测。GM试验诊断侵袭性曲霉病价值的荟萃分析：检索时间：1991年1月~2008年12月；收集文献：共纳入文献36篇（英文33篇，中文3篇，其中前瞻性研究25篇（69％），4959例患者，总体研究人群的曲霉病平均患病率为11％(532／4959）；纳入标准：（EORTc／MSG）相关标准。亚组分析包括临界值、年龄、阳性标准定义、疾病谱、患病率及临床治疗策略等。合并各亚组的敏感度及特异度进行荟萃分析。中华结核与呼吸杂志。2010,33：758-765GM试验--曲霉菌病诊断GM不同临界值时诊断的敏感度和特异度（%）结果显示，随着临界值增高，GM试验的敏感度下降，而特异度升高，组间敏感度(F=1．05，P>0．05)、特异度(F=1．28，P>0．05)比较差异无统计学意义。ChinJTubercRespirDis,2010,33：758-765亚组不同阳性标准时GM敏感度和特异度（%）不考虑GM临界值时合并敏感度合并特异度单次阳性组81％88％连续2次阳性组56％92％P<0.05P>0.05不同临界值下，连续2次GM试验阳性较单次阳性的诊断敏感度降低，而特异度升高。影响GM试验结果的因素1、假阳性已接受某种抗生素（哌拉西林/他唑巴坦和阿莫西林-克拉维酸）治疗的患者；肠道中定植的曲霉释放半乳甘露聚糖进入血液循环；食用含有半乳甘露聚糖的食物；使用青霉素类，加酶抑制剂，香菇多糖、环磷酰胺等；血液透析；自身免疫性肝炎等。2、假阴性抗真菌药抑制菌丝生长，也减少了半乳甘露聚糖的分泌；GM试验敏感度，局限性感染低于侵袭性感染；低真菌负荷量；非粒细胞缺乏的患者（粒细胞通过甘露糖结合受体清除半乳甘露聚糖）；高抗体滴度以及一过性的抗原血症。1、CT是诊断早期肺曲霉病的重要手段，但ICU病人病情危重。2、侵袭性肺曲霉病最重要的CT表现是晕轮征。3、晕轮征是否对侵袭性肺曲霉病具有特异性?4、缺乏晕轮征是否可以排除侵袭性肺曲霉病?ClinicalInfectiousDiseases2011;52(9):1144–1155影像学在真菌感染诊断中的地位Kuhlman首次在急性白血病和肺曲霉病患者的CT检测中描述晕轮征。并正式发表于1996年：晕轮—结节或肿块周围的毛玻璃样不透光区（图A）;从病理学的角度看：晕轮征为肺泡出血包围下的集中性肺梗死(图B)。ClinicalInfectiousDiseases2011;52(9):1144–1155晕轮征肺曲霉病患者早期出现晕轮征的几率较高，随着时间的推移，几率降低；Caillot考察了25例粒缺、恶性血液病及肺曲霉病患者的肺CT：晕轮征在第0、3、7及14d出现的几率分别是96%、68%、22%和1