多吉美治疗肝癌和肾癌

多吉美（索拉非尼）治疗原发性肝细胞肝癌的研究进展

肝癌的流行病学：原发性肝癌(PHC)是临床上常见的恶性肿瘤。目前，全球发病率呈上升趋势，占居恶性肿瘤的第5位，每年近50万新病人。高发于非洲东南部、地中海沿岸、东南亚和我国。PHC中的90%为肝细胞性肝癌(HCC)。患者的中位年龄40～60岁,男：女=4：1。多吉美:HCC—研究背景多吉美:HCC—研究背景肝癌的临床特点：由于起病隐袭、往往具有病毒性肝炎和肝硬变基础，进展迅速，因此早期诊断率低，大多数患者在确诊时已经达到中晚期，仅10%-15%具有根治性手术的机会。不能手术的晚期HCC预后很差,自症状发作后单纯支持治疗的MST仅3～4个月左右。多吉美:HCC—研究背景对于不能手术的晚期HCC，药物治疗是其主要治疗方式。然而，迄今系统化疗仍然没有高效的化疗药物或方案，单药的客观缓解率大多＜10%，仅有姑息效果，且缺乏相关的大规模Ⅲ期临床试验的数据以供参考。阿霉素是传统的用于肝癌治疗的药物，但是客观缓解率仅为10%～15%，且不能延长患者生存期。可是，原发性肝癌是高血供的富血管肿瘤，已经证明VEGF在肝癌的进展和血管生成中发挥了重要的作用。多吉美:HCC—研究背景多吉美的作用机制与肝癌：实验研究发现Raf/MEK/ERK信号传导通路在肝癌细胞的生存和增殖中发挥了重要的作用；肿瘤ERK在93%的原发性肝癌患者和53%的肝硬化患者中呈激活状态和过表达；多吉美在Raf激酶水平抑制Raf/MEK/ERK信号转导途径，同时抑制VEGFR和PDGFR,可以双通路抑制肿瘤细胞新生血管的生成。多吉美（索拉非尼）治疗

日本HCC的Ⅰ期临床研究HCCI期临床研究：研究目的与入选标准主要目的索拉非尼在HCC患者体内的药代动力学；次要目的索拉非尼在HCC患者体内的安全性与耐受性。研究人群不能切除和标准治疗无法治愈；既往未接受系统化疗；Child-Pugh分级为A或B级；年龄≥18岁ECOG体力状态评分为

0或1；预期寿命

≥12周；造血系统、肝脏以及肾脏功能系统。HCCI期药代动力学研究—多吉美400mgBid非HCCvsHCC,非日本人vs日本人无显著种族间差异或无显著肝功能差异

非日本晚期实体瘤患者

非日本HCC患者(Child-PughA)

非日本HCC患者(Child-PughB)

日本晚期实体瘤患者

日本HCC患者(Child-PughA)

日本HCC患者(Child-PughB)HCCI期临床研究:

药物不良反应HCCI期临床研究:疗效数据ScreeningCycle1治疗

HCC的疗效:SDsand1PR(RECIST评价：肿瘤缩小54%) HCCI期临床研究:有效治疗HCC的证据

ScreeningCycle1HCCI期临床研究:结论种族间无显著药代动力学差异；Child‑PughA级和B级间无显著药代动力学差异；200

mgbid和400

mgbid在HCC患者体内耐受性均良好；

临床疗效的证据(SDs,1例经证实为PR)。推荐：多吉美治疗日本HCC患者的Ⅱ/Ⅲ临床研究的剂量为400mgpoBid.多吉美（索拉非尼）治疗HCC的Ⅱ期临床研究

Abou-alfaGK,et.JCO,2006,24(26):4293-4300HCCⅡ期临床试验：设计与目的设计：国际、多中心、非对照的Ⅱ期临床试验；参加的中心来自保加利亚,法国,意大利,以色列和美国目的：评估Sorafenib治疗晚期难治性肝癌患者的有效性、安全性、药代动力学（PK）和药效动力学（PD）。HCCⅡ期临床试验：入组标准入组标准：不能手术的HCC患者,没有进行过系统化疗；ECOG评分为0或1级；Child-Pugh肝功能分级：A级或B级；血清学检查显示存在HBV或HCV感染，或甲胎蛋白浓度异常。HCCⅡ期临床试验：病例情况2002年8月至2003年6月,共入组147例，137例可以评价；其中，男性97例（71%），女性40例（29%）；年龄28～86岁(平均69岁)；肝功能分级Child-PughA98例（72%）,Child-PughB38例（28%），不明1例（1%）；肝炎病史：HepatitisB有23例（17%），HepatitisC有66例（48%）；TNM分期：II期4例（3%），IIIA/IIIB期42例（31%），IV期91例（66%）；AFP阳性104例（76%），阴性33例（24%）。HCCⅡ期临床试验：治疗接受：Sorafenib400mgpoBid×4weeks为1个周期,根据WHO标准，每2个周期进行评价;同时，测定血浆Sorafenib水平，部分病例还采用免疫组化法检测pERK和血细胞RNA表达法进行双标记分析；平均服药时期为3.4个月(0～7.4个月),平均周期为4个(1～9个),72%的病例(92/128)接受≤6个周期；132例中断服药,79例是因为疾病进展，27例是因为药物不良反应，11例因为死亡；有12例直到2004年5月16日仍然服药。HCCⅡ期临床试验:有效性数据按WHO标准的疾病反应率(研究者评价)：部分缓解(>50%,PR):8(5.8%)少部分缓解(25to50%,MR):6(4.4%)疾病稳定(SD,>16weeks):50(36.5%)疾病控制率(PR+MR+SD):46.2%其他有效性指标：疾病进展时间(TTP)：4.2月中位总生存期(mOS)：9.2月–既往文献表明HCC患者的mOS

仅为90天。HCCⅡ期临床试验:有效性数据HCCⅡ期临床试验:有效性数据HCCⅡ期临床试验:有效性数据按照WHO标准(独立评价)：部分缓解(>50%,PR): 3(2.2%) 少部分缓解(25-50%,MR):8(5.8%) 疾病稳定(SD,>16weeks):46(33.6%)疾病进展(PD): 48(35.0%)不能评价32(23.4%)疾病控制率(PR+MR+SD): 41.6%其他有效性指标(独立评价)：

疾病进展时间(TTP)：5.5月HCCⅡ期临床试验:中央坏死尽管许多病例的肿瘤的体积增大，可是CT扫描显示肿瘤中央坏死（TumorNecrosis,TN）；对于11例病人，严格观察评价了肿瘤的中央坏死情况，发现肿瘤的体积增大是因为肿瘤中央坏死区扩大。基线时，mean

TN为9.8%(0.4%～33.5%),肿瘤的直径是6.4cm(2.5～14.2cm),面积是28.9cm2(5.3～91.3cm2).随访，mean

TN变为27%(0.7%～75%),肿瘤的直径是7.2cm(1.7～16.0cm),面积是36.9cm2(2.1～162.5cm2).HCCⅡ期临床试验:中央坏死基线:AFP219第8周:AFP3610x6cm11x7cmHCCⅡ期临床试验:中央坏死

HCCⅡ期临床试验:安全性数据与药物最相关的不良事件是胃肠道反应(63%),皮肤反应(47%)和全身反应(疲乏29.9%)；3度不良反应有疲乏(9.5%),腹泻(8.0%),手足综合症(5.1%)。137例患者中，有67例死亡：与研究药Sorafenib无关；主要因为疾病进展或肝功能衰竭；60天死亡率为10%；13/14例死于疾病进展，有1例死于内脏出血。HCCⅡ期临床试验:安全性数据050100150200250300350至疾病进展时间（天）0-1+2-4+疾病无进展患者比率（%）100806040200Ⅱ期临床试验中肝细胞癌的组织活检数据(n=33)HCCⅡ期临床试验：pERK与疗效更高的基线pERK水平与Sorafenib治疗组更佳的反应有关，如TTP更长P=0.00034HCCⅡ期临床试验：C-P分级与药动学HCCⅡ期临床试验：C-P分级与血药浓度HCCⅡ期临床试验:研究结论索拉非尼在晚期HCC患者的治疗中显示了抗肿瘤活性；索拉非尼具有良好的安全性，剂量限制性毒性反应相对少见，无药物相关死亡事件发生；对于肿瘤坏死作为一项可能的临床显著的终点事件，有待进一步研究；TTP评价、肿瘤细胞基线pERK水平与患者治疗反应之间呈显著相关性；基因表达谱数据，可以用于进一步评价的Ⅲ期临床试验中；这些数据为进一步评价索拉非尼治疗晚期HCC的随机Ⅲ期临床试验提供支持。Abou-Alfaetal,15thAnnualEORTC/NCI/AACR,October2004多吉美（索拉非尼）在中国的研究现状索拉非尼在中国：研究现状原发性肝细胞肝癌：

Sorafenib治疗无法手术切除或转移性的肝细胞癌的随机双盲对照研究（2005.8-）肾细胞癌：11559试验（2005.12-2006.5)

IIT（由研究者发起的研究）:

Sorafenib治疗转移性肾细胞癌的非对照临床研究（2006.4-）索拉非尼治疗晚期HCC的随机双盲、安慰剂对照的全球Ⅲ期临床研究

(1:1)随机分组比例多吉美安慰剂400mgb.i.d.连续给药主要终点：总体生存期(OS)(提高40%)或至症状进展的时间

(TTSP)(延长30%)

次级终点：

至疾病进展时间(TTP)(延长67%)总体疾病控制率生活质量(QoL)资料安全监测委员会会议负责检查数据，并对计划的分析提出建议

~560晚期HCC患者ChildPughA级ECOG评分:0,1,2索拉非尼：亚太地区研究概述患者例数研究中心中国大陆:15个中心台湾地区:5个中心韩国: 5个中心

随机化总例数

索拉非尼组

安慰剂组

总例数

222

148

74

中国大陆

150

100

50

台湾地区

42

28

14

韩国

30

20

10

终点安全性(描述的)；中国大陆&台湾患者的PK分布(积极治疗组最少12例受试者)；追踪OS至出现165例事件(描述的)为止。HCCprogram-overviewSingleAgentCombinationDoxorubicinUncontrPhII10874-MRRPhaseIJapan10875PivotalPhaseIII100554–FPFV8Mar–LPLVTTPFeb,282006PhI(HCC)10916-iMRRSupportPhIIb11546-FPFV13Apr–LPLVTTPDec,30,200620062005200420032007PhIIpost-TACEHCCJapan11721GLOBALJAPANASIA-PACIFICSUPPORTIVE11849PhaseIIIFPFVSep2005AdjuvantPhIIIGlobal-Japan2008索拉非尼:治疗

HCC的Ⅲ期临床研究

TACE术后HCC患者随机分为两组（日本）

TACE207例患者**预期事件:318例

失访率:10%主要终点TTP(50%缓解)次要终点

存活率BAY43-9006207例患者*安慰剂按下列标准对患者分层：TACE对肿瘤的疗效:CRor非-CRECOG评分:0or1#ofTACE:1or2肿瘤评价>=25%缩小/坏死

接受过TACE随机分组多吉美治疗晚期肾细胞癌的

非对照临床研究（InvestigatorInitiatedTrial,IIT)

—中期分析研究背景：肾癌概况肾癌占所有肿瘤发病的2%～3%,占癌症死亡的2%；肾癌的病理类型：透明细胞癌占75%～80%，乳头状细胞癌占15%，其它类型少见；约40%～60%肾癌病人在病程中因疾病进展需要接受全身系统治疗；转移性肾癌的5年生存率仅5%。研究背景：晚期肾癌的传统治疗晚期肾细胞癌一线治疗的疗效

-化、放疗:高度抗拒

-IFNα:ORR:8%～10%OS:8.5～13mon-IL-2(高剂量):

-ORR:15%～20%OS:16.3mon治疗相关死亡率:4%IL-2是既往唯一被美国FDA批准(1992年)用于治疗晚期肾癌的药物。免疫治疗失败后:

-TTP:2.5mon-中位生存＜12mon如何改善转移性肾细胞癌的疗效？

肾透明细胞癌明确的分子发病机制：

-VHL基因失活

-多种生长因子高表达:VEGF,PDGF,TGF,EGFR

肾透明细胞癌是最富血管生成的恶性肿瘤之一；

-RAS/RAF/MEK/ERK是多种生长因子共同的信号传导通路。多