慢性肺曲霉病的诊治进展-课件

慢性肺曲霉病的诊治进展慢性肺曲霉病的诊治进展1慢性肺曲霉病概述1慢性肺曲霉病治疗现状2伊曲康唑治疗慢性肺曲霉病3

目录慢性肺曲霉病概述1慢性肺曲霉病治疗现状2伊曲康唑治疗慢性肺曲2曲霉菌简介曲霉菌是一种无处不在的霉菌，其疏水孢子很容易分散到空气中，直径只有2-4微米，吸入后能够深入呼吸道内部，>90%的侵袭性感染位于肺部1。曲霉菌属于条件致病菌，曲霉菌病发病率和死亡率不断上升。常见的致病曲霉菌有烟曲霉和黄曲霉等2。WarrisA.JInfect.2014;69Suppl1:S36-41.申晓敏,等.国际检验医学杂志.2015;36(9):1270-2.曲霉菌简介曲霉菌是一种无处不在的霉菌，其疏水孢子很容易分散到3曲霉菌占肺部真菌感染病原体近40％刘又宁等.中华结核和呼吸杂志.2011;34(2),86-90.中国1998-2007年,16个中心474例确诊肺真菌病病例的回顾性调查结果，肺部真菌的分布肺部是真菌感染好发部位，肺真菌感染的发病率呈逐年上升趋势曲霉菌占肺部真菌感染病原体近40％刘又宁等.中华结核和呼吸杂4肺曲霉病表现与宿主免疫功能密切相关www.aspergillus.man.ac.uk免疫功能失调免疫高反应性曲霉菌病概率亚急性IA气管支气管炎肺曲菌球病慢性空腔性肺曲霉病慢性纤维化ABPA变应性鼻窦炎免疫功能正常曲霉菌病概率急性IA肺曲霉病表现与宿主免疫功能密切相关www.aspergill5肺曲霉病主要分为三类KosmidisC,etal.Thorax.2015;70(3):270-7.DenningDW,etal.EurRespirJ.2016;47(1):45-68.过敏性肺曲霉病1变应性支气管肺曲霉病（ABPA）曲霉致敏的支气管哮喘侵袭性肺曲霉病(IPA)1慢性肺曲霉病(CPA)2单纯性/单一曲霉肿慢性空洞型肺曲霉病(CCPA)慢性纤维性肺曲霉病(CFPA)亚急性侵袭性曲霉病或坏死性肺曲霉病(SAIA)曲霉结节三类肺曲霉病主要分为三类KosmidisC,etal.T6CPA在发展中国家还未受足够关注KoyamaK,etal.JInfectChemother.2014;20(6):375-9.KosmidisC,etal.Thorax.2015;70(3):270-7.MaturuVN,etal2015;32(4):309-12.慢性肺曲霉病（CPA）是一个缓慢渐进性的、由肺曲霉引起的肺损伤。CPA发生在已有肺部疾病或轻度免疫抑制的患者，并需要比较长的治疗时间1。结核病：CPA最常见的诱发因素。两个疾病非常相似2未受足够关注3：结核病的大量存在对CPA缺乏认识对其常规诊断缺少研究大部分慢性和过敏性曲菌病被误诊，作为结核病治疗CPA在发展中国家还未受足够关注KoyamaK,eta7CPA在发展中国家患病率高DenningDW,etal.BullWorldHealthOrgan.2011;89(12):864-72.DenningDW,etal.EurRespirJ.2016;47(1):45-68.5年估计CPA患病人数/1000002005年全球和部分国家CPA患病率1未加干预的情况下，5年死亡率高达75%–80%2CPA在发展中国家患病率高DenningDW,etal8多种肺部疾病都是CPA的风险因素GodetC,etal.Respiration.2014;88(2):162-74.CPA患者伴基础疾病的频率（n=126）SAFS：真菌致敏性严重哮喘多种肺部疾病都是CPA的风险因素GodetC,etal9CPA是肺癌患者术后的常见结果TamuraA,etal.InteractCardiovascThoracSurg.2015;21(5):650-6.日本的一项回顾性研究475名肺癌患者，肺叶切除术后17名(3.6%)患者出现CPA术后5年CPA累计发病率2.3%(95%CI,0.8–3.8%)，术后10年7.9%(95%CI,3.0–13.0%)多变量分析确定合并慢性阻塞性肺病(P=0.0019)和ILD(P=0.0003)是重要的风险因素CPA患者1年生存率47%，11名死亡患者中有5名是由于CPACPA是肺癌患者术后的常见结果TamuraA,etal10主要诊断方法(1)呼吸道样本的主要检查方法显微镜检阳性是真菌感染的强力指征细菌培养板培养的灵敏度低于真菌培养板PCR灵敏度优于真菌培养*BAL-支气管肺泡灌洗液主要诊断方法(1)呼吸道样本的主要检查方法显微镜检阳性是真菌11主要诊断方法(2)抗原对于CPA诊断的意义BAL样本曲霉半乳甘露聚糖抗原(GM)检查的灵敏度与特异度分别为77.2%与77.0%(临界水平为0.4)；另一项研究显示BALGM抗原检测的灵敏度与特异度分别为85.7%与76.3%(临界水平为>0.5)血清GM检测的灵敏度与特异度分别为66.7%与63.5%(诊断CPA的临界水平为0.7)；近期一项研究显示血清GM的灵敏度仅为23%12主要诊断方法(2)抗原对于CPA诊断的意义BAL样本曲霉半乳主要诊断方法(3)CPA的抗体诊断13主要诊断方法(3)CPA的抗体诊断13主要诊断方法(4)CPA的影像学诊断及随访CT,计算机断层扫描;PET,正电子发射断层扫描主要诊断方法(4)CPA的影像学诊断及随访CT,计算机断层扫14慢性肺曲霉病概述1慢性肺曲霉病治疗现状2伊曲康唑治疗慢性肺曲霉病3

目录慢性肺曲霉病概述1慢性肺曲霉病治疗现状2伊曲康唑治疗慢性肺曲15最新欧洲指南（ESCMID/ERS,2016）

CPA的药物治疗DenningDW,etal.EurRespirJ.2016;47(1):45-68.口服三唑类药物治疗伊曲康唑伏立康唑泊沙康唑无法通过手术切除来控制反复咯血的患者系统用药无效或不良事件不允许系统用药的患者口服抗真菌药静脉抗真菌药局部空洞用药适用于进展性疾病、三唑类治疗失败、不耐受或三唑类耐药的患者两性霉素B棘白菌素类最新欧洲指南（ESCMID/ERS,2016）

CPA的药16CPA抗真菌治疗持续时间DenningDW,etal.EurRespirJ.2016;47(1):45-68.SAIA,亚急性侵袭性曲霉病;CNPA,慢性坏死性肺曲霉病推荐初始使用口服三唑类治疗最少4-6个月(SoRA,QoE,I)治疗反应微小的患者应将初始治疗期延长至9个月治疗有效的患者常需要持续治疗，可带来更好的结果(SoRB,QoE,II)停止治疗后复发较常见CPA抗真菌治疗持续时间DenningDW,etal.17纵向分析：长期抗真菌治疗对CPA患者健康状况的疗效Al-ShairK,etal.ClinInfectDis.2013Sep;57(6):828-35.入选患者慢性肺曲霉病患者122例，最后评估病例107例给药方案采用唑类抗真菌药物进行治疗，对口服药物无效或不耐受的患者改用连续静脉用药，同时监测血药浓度并调整用药剂量，疗程12个月评估指标根据乔治呼吸评分量表（SGRQ）进行评分，用药前及用药后每季度评分一次，同时记录肺功能及疾病严重程度，最后根据评分判定患者病情改善、稳定或恶化纵向分析：长期抗真菌治疗对CPA患者Al-ShairK,18长期抗真菌治疗可改善CPA患者的健康状况Al-ShairK,etal.ClinInfectDis.2013Sep;57(6):828-35.健康状况改善、稳定和恶化的三类患者在第6个月和第12个月随访时圣乔治呼吸问卷评分相对基线的变化情况该量表的得分是从0到100；SGRQ：圣乔治呼吸问卷改善稳定恶化n=1079744治疗6个月和12个月，SGRQ评分评定为好转的患者比例显著高于基线时长期抗真菌治疗可改善CPA患者的健康状况Al-ShairK19181851514438长期抗真菌治疗改善CPA患者总体健康状况Al-ShairK,etal.ClinInfectDis.2013Sep;57(6):828-35.良好/非常好稳定欠佳/非常差n=治疗12个月时，患者总体健康水平为好/很好的比例均高于6个月时基线时良好/非常好持平欠佳/非常差181851514420停用三唑类药物后1/3CPA患者复发KoyamaK,etal.JInfectChemother.2014;20(6):375-9.CPA停止治疗后复发的风险因素39名临床和影像学表现缓解的CPA患者，停用三唑类药物。1年内有14名患者复发。停用三唑类药物后1/3CPA患者复发KoyamaK,et212慢性肺曲霉病治疗现状

目录慢性肺曲霉病概述1伊曲康唑治疗慢性肺曲霉病32慢性肺曲霉病治疗现状目录慢性肺曲霉病概述1伊曲康22肺泡巨噬细胞是抵御曲霉感染的首要防线DagenaisTR,KellerNP.ClinMicrobiolRev.2009Jul;22(3)447-65.ShohamS,LevitzSM..BrJHaematol.2005Jun;129(5)569-82.巨噬细胞杀伤孢子示意图巨噬细胞杀伤孢子流程图识别孢子结合孢子伪足捕捉并内化真菌颗粒真菌孢子肿胀肺泡巨噬细胞内活性氧中间产物杀伤孢子巨噬细胞吞噬肿胀的真菌孢子，形成吞噬体，启动免疫应答(巨噬细胞模式识别受体与真菌表面的病原体相关分子模式相互识别和作用)巨噬细胞向吞噬体中注入过氧化物酶和其它各种杀菌因子，杀灭真菌孢子未被杀灭的真菌孢子出芽，穿出巨噬细胞病原体相关分子模式(PAMP)活性氧簇溶酶体酸化作用超氧化物歧化酶模式识别受体(PPR)黑色素肺泡巨噬细胞是抵御曲霉感染的首要防线DagenaisTR,23伊曲康唑在巨噬细胞内高浓度聚集KiemS,SchentagJJ.AntimicrobAgentsChemother.2008Jan;52(1)24-36.ShohamS,LevitzSM.BrJHaematol.2005Jun;129(5)569-82.肺泡巨噬细胞肺泡腔肺泡上皮衬液组织间隙毛细血管壁肺泡上皮药物通过血-肺泡屏障示意图伊曲康唑有效穿透毛细血管-肺泡屏障，分布于肺泡上皮衬液和巨噬细胞伊曲康唑在巨噬细胞内药物浓度高于胞外代表伊曲康唑药物分子伊曲康唑在巨噬细胞内高浓度聚集KiemS,Schenta24伊曲康唑肺泡巨噬细胞内浓度显著高于细胞外浓度PerfectJR,etal.AntimicrobAgentsChemother.1993Apr;37(4)903-4.ConteJEJr,etal.AntimicrobAgentsChemother.2004Oct;48(10)3823-7.体外试验证实巨噬细胞摄取伊曲康唑是非主动、不耗能的过程，摄取迅速大量；细胞内药物浓度远远高于细胞外肺泡巨噬细胞体外培养后，置于1μg/ml伊曲康唑溶液中，37℃孵育60分钟，期间检测巨噬细胞内及胞外溶液伊曲康唑浓度体内试验证实肺泡细胞(单核/巨噬细胞＞80%)内伊曲康唑浓度为细胞外的3.4倍26例健康志愿者，分别给予伊曲康唑200mgpobid连用5天，服用最后一剂后测量肺泡灌洗液、血浆、肺泡上皮细胞内伊曲康唑浓度体内外试验结果证明：伊曲康唑可在巨噬细胞内高浓度聚积，这种特性使其能够协同巨噬细胞更好地杀灭真菌，有利于对呼吸系统真菌感染的治疗伊曲康唑肺泡巨噬细胞内浓度PerfectJR,eta25伊曲康唑与羟基伊曲康唑在肺泡细胞/血浆可保持高浓度ConteJEJr,etal.AntimicrobAgentsChemother.2004Oct;48(10)3823-7.GlasmacherA,etal.Mycoses.1999;42(11-12)591-600.GlasmacherA,etal.Mycoses.1999;42(7-8)443-51.LeeDG,etal.JClinPharmTher.2009Jun;34(3)337-44.肺泡细胞组成单核/巨噬细胞88.2%淋巴细胞8.4%多形核细胞2.8%其它0.6%药物浓度(ng/ml)700060005000400030002000100004h8h12h16h24h500ng/ml*羟基伊曲康唑(肺泡细胞)伊曲康唑(肺泡细胞)羟基伊曲康唑(血浆)伊曲康唑(血浆)26例健康志愿者，分别给予伊曲康唑200mgpobid连用5天，服用最后一剂后测量肺泡灌洗液、血浆、肺泡上皮细胞内伊曲康唑浓度*伊曲康唑体内药物谷浓度保证在500ng/ml以上即可抑制绝大部分治病真菌的生长伊曲康唑与羟基伊曲康唑在肺泡ConteJEJr,et26最新欧洲指南（ESCMID/ERS,2016）

伊曲康唑用于CPA治疗DenningDW,etal.EurRespirJ.2016;47(1):45-68.*年龄>70岁、体重偏低、明显肝病、东北亚裔(代谢较慢)的患者建议降低剂量口服伊曲康唑有助于预防或治疗威胁生命的咯血与保守治疗相比，口服伊曲康唑稳定CCPA患者临床及影像学表现的效果更好CFPA患者使用伊曲康唑长期治疗有助于稳定患者的一般情况最新欧洲指南（ESCMID/ERS,2016）

伊曲康唑用27美国胸科学会(ATS，2011)：

伊曲康唑用于CPA的治疗LimperAH,etal.AmJRespirCritCareMed.2011;183(1):96-128.美国胸科学会(ATS，2011)：

伊曲康唑用于CPA的治疗28美国感染病协会(IDSA，2008)：

伊曲康唑用于CPA治疗WalshTJ,etal.ClinInfectDis.2008;46(3):327-60.a绝大多数曲霉菌病的最佳疗程尚未确定。大部分专家试图将肺部感染的治疗持续至所有临床、放射学表现均缓解或稳定时。其它因素包括感染部位(如骨髓炎)、患者的免疫抑制水平和病变范围。免疫抑制的逆转(如果可行)对于侵袭性曲霉菌病的有利预后相当重要b对首选抗真菌治疗耐药或不耐受患者的替代(补救)治疗美国感染病协会(IDSA，2008)：

伊曲康唑用于CPA治29伊曲康唑用于慢性肺曲霉病(CPA)的治疗JhunBW,etal.MedMycol.2013;51(8):811-7.入选患者2008-2012年间新诊断的CPA患者，共70例入选患者的入选病例潜在肺部疾病情况57例(81％)肺结核，32例(46％)非结合分枝杆菌所致肺病(NTM)35例(60％)COPD伊曲康唑用于慢性肺曲霉病(CPA)的治疗JhunBW,e30结果显示伊曲康唑有效治疗CPAJhunBW,etal.MedMycol.2013;51(8):811-7.百分比(%)患者使用伊曲康唑治疗(200mgbid×6个月以上)，平均疗程6.4个月NTM肺疾病是CPA恶化的重要风险因素使用伊曲康唑进行为期6个月的治疗具有很好的疗效结果显示伊曲康唑有效治疗CPAJhunBW,etal.31伊曲康唑用于慢性空洞型肺曲霉病治疗AgarwalR,etal.Mycoses.

2013;56(5):559-70.入选患者慢性空腔性肺曲霉病CCPA31例给药方案随机分组抗真菌治疗组(17例)：伊曲康唑400mg/天，疗程6个月对照组(14例)：仅支持治疗评估指标治疗6月后进行临床有效率、影像学改善及总体疗效评估(改善、稳定、恶化)伊曲康唑用于慢性空洞型肺曲霉病治疗AgarwalR,et32伊曲康唑高效治疗慢性空洞型肺曲霉病AgarwalR,etal.Mycoses.

2013;56(5):559-70.有效率(%)治疗6个月后，伊曲康唑与对照组临床疗效P=0.02P=0.016P=0.01相比保守治疗，伊曲康唑可显著稳定和改善CCPA患者的临床及影像学状况伊曲康唑高效治疗慢性空洞型肺曲霉病AgarwalR,et33伊曲康唑用于慢性坏死性肺曲霉病治疗YoshidaK,etal.JInfectChemother.2012;18(3):378-85.入选患者慢性坏死性肺曲霉病CNPA29例给药方案静脉注射伊曲康唑(200mg)，1天2次治疗2天(400mg/天)，随后1天1次治疗3天或以上换为口服伊曲康唑胶囊(200mg)，1天2次静脉注射+口服疗程共12周评估指标主要项目（临床症状、发热、影像学检查结果）和次要项目（营养状态，炎症标志物）伊曲康唑用于慢性坏死性肺曲霉病治疗YoshidaK,et34伊曲康唑治疗CNPA,长期用药疗效更好YoshidaK,etal.JInfectChemother.2012;18(3):378-85.8/152/82/85/158/150/81/83/151/82/15伊曲康唑治疗CNPA的疗效指标改善的患者比例短期治疗：<30天；长期治疗：≥30天总有效率：短期vs长期=25.