第12章适应性免疫应答的特点及免疫调节课件

第12章适应性免疫应答的

特点及免疫调节第12章适应性免疫应答的

特点1Introduction特异性免疫应答的主要特点：特异性记忆性耐受性获得性排他性多样性转移性Introduction特异性免疫应答的主要特点：2第一节免疫应答的特异性免疫应答的抗原特异性表现在：免疫应答的启动来自特异性抗原刺激免疫应答效应的靶目标为特异性抗原活化的抗原特异性CTL仅杀伤和破坏表达特异性抗原的靶细胞B细胞克隆产生的特异性抗体，仅与特异性抗原发生反应免疫应答的结局旨在清除特异性抗原异物第一节免疫应答的特异性免疫应答的抗原特异性表现在：3一、BCR(Ig)多样性及其分子基础1.BCR(Ig)胚系基因结构第一节免疫应答的特异性一、BCR(Ig)多样性及其分子基础第一节免疫应答的特异性4

人免疫球蛋白功能性基因片段数

肽链所在染色体VDJC

H14402569κ24051λ223044人免疫球蛋白功能性基因片段数5第一节免疫应答的特异性一、BCR(Ig)多样性及其分子基础2.BCR(Ig)初次基因重排

3.抗体库的再次多样性体细胞高频突变基因转换类别转换第一节免疫应答的特异性一、BCR(Ig)多样性及其分子基础6IgH基因组装：14号染色体V基因片段D基因片段J基因片段恒定区基因片段以形成VH区选择其中一个片段形成C区假基因IgH基因组装：14号染色体V基因片段D基因片段J基7不成熟mRNA成熟mRNA4025不成熟mRNA成熟mRNA40258成熟mRNA翻译抗体重链抗体重链可变区恒定区成熟mRNA翻译抗体重链抗体重链可变区恒定区9区区FR1FR2FR3FR4翻译成蛋白质恒定区（折叠成各功能域）可变区抗原表位区区FR1FR2FR3FR4翻译成蛋白质恒定区（折叠成各功能10第一节免疫应答的特异性一、BCR(Ig)多样性及其分子基础2.BCR(Ig)初次基因重排组合引起的多样性IgH/IgL(κ/λ)链的组合:6900×(300+210）=3.5×106404025600020060003006000x(300+210)=3.1x106第一节免疫应答的特异性一、BCR(Ig)多样性及其分子基础112、连接引起的多样性：N-核苷酸、P-核苷酸插入；不精确连接

CDR3区位于V、J和V、D、J片段连接处，两片段之间的连接可以丢失或加入数个核苷酸，从而显著增加了CDR3的多样性，增加了抗原识别受体多样性的数目区区FR1FR2FR3FR42、连接引起的多样性：N-核苷酸、P-核苷酸插入；不精确12第一节免疫应答的特异性一、BCR(Ig)多样性及其分子基础2.BCR(Ig)初次基因重排3.抗体库的再次多样性体细胞高频突变基因转换类别转换第一节免疫应答的特异性一、BCR(Ig)多样性及其分子基础13第12章适应性免疫应答的特点及免疫调节课件14表12-1人胚系BCR(Ig)、αβTCR基因和基因重排后多样性比较基因片段Ig或BCRαβTCRHκ+λβαV407052~70D25020J65(κ)4(λ)1361链接点N-、P-核苷酸插入250%连接21组合多样性1.9X1065.8X106连接多样性~3X107~2X1011多样性总和~5X1013~1018小结表12-1人胚系BCR(Ig)、αβTCR基因和基因重排15第12章适应性免疫应答的特点及免疫调节课件16一、免疫记忆的特点：强而迅速的再次应答抗原原罪现象定义：抗原初次进入机体后产生的记忆细胞在另一种相关抗原进入时，原抗原特异性记忆细胞克隆部分激活产生免疫反应，并抑制后抗原特异性记忆细胞产生的现象。实质是一种交叉反应。多见于病毒感染。第二节免疫应答的记忆性一、免疫记忆的特点：第二节免疫应答的记忆性17Owen的观察于1945年首先报道了在胚胎期接触同种异型Ag所致的免疫耐受现象胚胎期嵌合体形成耐受——天然免疫耐受动物模型的发现第三节免疫耐受性Owen的观察胚胎期嵌合体形成耐受——天然免疫耐受动物18异卵双生的牛免疫耐受有特异性，是在胚胎期接触同种异型抗原所致胚胎期嵌合体形成中的耐受异卵双生的牛免疫耐受有特异性，是在胚胎期接触同种异型抗原所致19ExperimentalanimalmodelofImmunologicaltoleranceinducedbyMedawarAAAExperimentalanimalmodelofI20ArtificialinductionofImmunologicaltoleranceinembryonicstageChimerasArtificialinductionofImmuno21Definition是指已被耐受原致敏的机体再次接触同一抗原时，呈现特异性的免疫无应答状态，而对其他抗原的刺激仍有免疫应答的能力。对抗原特异应答的T、B细胞，在抗原的刺激下，不能被激活产生特异免疫效应细胞，从而不能执行正免疫应答效应的现象。免疫耐受是指机体免疫系统接触某种抗原后所表现出的特异性免疫无应答状态。Definition是指已被耐受原致敏的机体再次接触同一抗原22IntroductionNonspecificSpecific（immunetolerance)先天性(native)：免疫缺陷获得性(acquired)：采取免疫抑制措施免疫无应答先天性获得性IntroductionNonspecificSpecif23Introduction特点：免疫特异性免疫记忆性免疫耐受与正免疫应答均是免疫系统的重要功能组成。Introduction特点：24免疫耐受与免疫抑制的区别免疫耐受免疫抑制直接原因特异性免疫细胞被排除或不能被活化免疫细胞发育缺损或增殖分化障碍。诱生机制免疫系统未成熟，免疫力减弱，抗原性状改变先天免疫缺损，X射线、免疫抑制药物，抗淋巴细胞抗体特异性针对特异抗原无免疫耐受与免疫抑制的区别免疫耐受免疫抑制直接原因特异性免疫细25二、诱导免疫耐受的条件：1.抗原方面的因素：抗原性状：小分子、可溶性、非聚合单体物质抗原剂量：低带耐受、高带耐受抗原进入进入机体的途径：

静脉＞腹腔＞肌肉＞皮下第三节免疫耐受性二、诱导免疫耐受的条件：第三节免疫耐受性26低带耐受与高带耐受主要特征比较低带耐受高带耐受抗原量小大参与细胞TT、B产生的速度快慢持续的时间长短抗原TD-Ag任何抗原低带耐受与高带耐受主要特征比较低带耐受高27T细胞耐受与B细胞耐受的差异T细胞耐受B细胞耐受耐受原TD-AgTI-Ag抗原剂量小或大大耐受形成的诱导较短（24小时）较长（1-2周）耐受的持续长（数月）短（数周）耐受的形成较易较难T细胞耐受与B细胞耐受的差异T细胞耐受B28二、诱导免疫耐受的条件：2.机体方面的因素机体发育程度或年龄（免疫系统成熟性）（胚胎期最易、新生期次之、成年期最难）动物种属和品系机体生理状态：使用免疫抑制剂第三节免疫耐受性二、诱导免疫耐受的条件：第三节免疫耐受性29三、免疫耐受形成的机制：1.中枢免疫耐受克隆选择学说第三节免疫耐受性三、免疫耐受形成的机制：第三节免疫耐受性30第12章适应性免疫应答的特点及免疫调节课件31三、免疫耐受形成的机制：1.中枢免疫耐受克隆选择学说T细胞在胸腺获得中枢耐受第三节免疫耐受性三、免疫耐受形成的机制：第三节免疫耐受性32第12章适应性免疫应答的特点及免疫调节课件33mTEC:胸腺髓质上皮细胞mTEC:胸腺髓质上皮细胞34三、免疫耐受形成的机制：1.中枢免疫耐受克隆选择学说T细胞在胸腺获得中枢耐受B细胞在骨髓的阴性选择第三节免疫耐受性三、免疫耐受形成的机制：第三节免疫耐受性35三、免疫耐受形成的机制：1.中枢免疫耐受B细胞在骨髓的阴性选择受体编辑：骨髓未成熟B细胞接触自身抗原，通过内源性轻链基因重排而改变其BCR特异性，避免对自身抗原的识别，从而产生免疫耐受未成熟B细胞表面BCR表面mIgM接触可溶性自身抗原，则启动胞内抑制信号，抑制mIgM继续表达，使抗原特异性B细胞不再对相应抗原产生应答，导致克隆失能第三节免疫耐受性三、免疫耐受形成的机制：第三节免疫耐受性36三、免疫耐受形成的机制：2.外周免疫耐受机体存在潜在自身反应性的淋巴细胞机制：胸腺和骨髓基质细胞未表达外周器官组织特异性抗原；自身反应性淋巴细胞的抗原识别受体与胸腺和骨髓上皮细胞表面pMHC亲和力过低，逃避阴性选择进入外周血。第三节免疫耐受性三、免疫耐受形成的机制：第三节免疫耐受性37三、免疫耐受形成的机制：2.外周免疫耐受机体通过多种机制清除外周自身反应性淋巴细胞，从而维持自身免疫耐受机制：

口服耐受：低剂量抗原诱导Treg激活，抑制免疫应答；且不足以活化T细胞克隆清除：Tauto接触持续高浓度自身抗原，通过AICD被清除克隆失能：未成熟DC低表达共刺激分子；表达自身抗原的组织细胞不表达共刺激分子第三节免疫耐受性三、免疫耐受形成的机制：第三节免疫耐受性38四、免疫耐受的维持和终止：抗原和机体因素起决定作用1.免疫耐受的终止：中枢免疫耐受的终止外周耐受的终止隐蔽性自身抗原释放交叉抗原的作用细胞因子产生异常免疫调节功能紊乱多克隆淋巴细胞激活：TI-Ag，SAg第三节免疫耐受性四、免疫耐受的维持和终止：抗原和机体因素起决定作用第三节免39第12章适应性免疫应答的特点及免疫调节课件401、特异识别MBP的TCR转基因小鼠能正常生活，无AID：原因——MBP处于免疫隔离部位，使Th处于无能状态中枢神经系统中MBP表达量高，外周MBP表达量低。2、实验诱导EAE：注射加有完全弗氏佐剂的MBP↓外周APC活化↓T被活化，效应Th1细胞表面表达AM（LFA-1、VLA-4）↓与相应AM粘附效应Th1细胞穿过血脑屏障，进入中枢神经系统↓与表达MBP的细胞结合↓致EAE实验性变态反应性脑脊髓膜炎（EAE）AnimalModel1、特异识别MBP的TCR转基因小鼠能正常生活，无AID：41四、免疫耐受的维持和终止：抗原和机体因素起决定作用3.人工诱导免疫耐受