项目四 厂房与设施

项目四

厂房与设施GMP实务教程CONTENTS目录任务二  厂房管理任务一  厂区选址与规划任务三  设施管理3学习目标知识目标：1.掌握厂房设计的原则与内容；2.熟悉设备布局的基本要求；3.了解厂区的选址与规划。技能目标：1.能对厂房进行合理地规划与设计；2.能根据药品品种与生产操作要求进行洁净区的等级划分。

3·21响水化工企业爆炸事故：

2019年3月21日，江苏省盐城市响水县陈家港镇化工园区内江苏天嘉宜化工有限公司化学储罐发生爆炸事故，并波及周边16家企业。事故共造成78人死亡、76人重伤，640人住院治疗，直接经济损失19.86亿元。事故发生后，党中央、国务院高度重视，习近平总书记多次作出重要指示，要求全力抢险救援，及时救治伤员，做好善后工作，尽快查明事故原因。调查组最终认定，这是一起因长期违法贮存危险废物导致自燃进而引发爆炸的特别重大生产安全责任事故。

讨论：

药品生产也大量使用化工原料，我们在厂区规划、厂区管理上应如何保障安全？案例导入任务一  厂区选址与规划56我国GMP（2010年版）对厂区的选址与规划有如下规定:第四十二条厂房应当有适当的照明、温度、湿度和通风，确保生产和贮存的产品质量以及相关设备性能不会直接或间接地受到影响。第四十三条厂房、设施的设计和安装应当能够有效防止昆虫或其它动物进入。应当采取必要的措施，避免所使用的灭鼠药、杀虫剂、烟熏剂等对设备、物料、产品造成污染。第四十四条应当采取适当措施，防止未经批准人员的进入。生产、贮存和质量控制区不应当作为非本区工作人员的直接通道。第四十五条应当保存厂房、公用设施、固定管道建造或改造后的竣工图纸。7厂区的选址应注意以下要求：宜选择在大气含尘、含菌浓度低、无有害气体,自然环境较好的区域；远离严重空气污染、水质污染、振动或噪声干扰的区域；洁净厂房新风口与市政交通干道近基地侧道路红线之间距离不宜小于50m。避免周围环境对其产生影响，最大限度地降低产品被污染的风险。一、厂区选址8（一）厂区规划的原则1.功能分区设计生产区、辅助区、生活区等相关区域总体布局应当合理，严格区域划分，不得互相妨碍，方便生产操作。兼有原料药和制剂生产的药厂，原料药生产区应位于制剂生产区全年最大频率风向的下风侧。生产特殊性质的药品，如高致敏性药品或生物制品,必须采用专用和独立的厂房、生产设施和设备，且青霉素类高致敏性药品生产厂房应位于厂区全年最大频率风向的下风侧。二、厂区规划92.人、物流设计合理安排厂区和厂房内的人、物流通道，分别设置人流、物流进入生产区的通道，厂区主要道路尽可能做到人、物流分开，避免人流、物流的交叉污染。3.净化设施设计洁净厂房周围道路面应选用整体性好、发尘少的材料。医药工业洁净厂房周围应绿化覆盖，不应有露土，不应种植散发花粉或对药品生产造成不良影响的植物。10（二）厂区划分厂区的规划主要包括生产区、仓储区、质量控制区、辅助区等区域的布局。某药品生产企业厂区布局图任务二  厂房管理1112我国GMP（2010年版）对生产区有如下规定:第四十六条为降低污染和交叉污染的风险，厂房、生产设施和设备应当根据所生产药品的特性、工艺流程及相应洁净度级别要求合理设计、布局和使用，并符合下列要求：（一）应当综合考虑药品的特性、工艺和预定用途等因素，确定厂房、生产设施和设备多产品共用的可行性，并有相应评估报告；（二）生产特殊性质的药品，如高致敏性药品（如青霉素类）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制备而成的药品），必须采用专用和独立的厂房、生产设施和设备。青霉素类药品产尘量大的操作区域应当保持相对负压，排至室外的废气应当经过净化处理并符合要求，排风口应当远离其他空气净化系统的进风口；（三）生产β-内酰胺结构类药品、性激素类避孕药品必须使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备，并与其他药品生产区严格分开；13第四十六条为降低污染和交叉污染的风险，厂房、生产设施和设备应当根据所生产药品的特性、工艺流程及相应洁净度级别要求合理设计、布局和使用，并符合下列要求：（四）生产某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品应当使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备；特殊情况下，如采取特别防护措施并经过必要的验证，上述药品制剂则可通过阶段性生产方式共用同一生产设施和设备；（五）用于上述第（二）、（三）、（四）项的空气净化系统，其排风应当经过净化处理；（六）药品生产厂房不得用于生产对药品质量有不利影响的非药用产品。14第四十七条生产区和贮存区应当有足够的空间，确保有序地存放设备、物料、中间产品、待包装产品和成品，避免不同产品或物料的混淆、交叉污染，避免生产或质量控制操作发生遗漏或差错。第四十八条应当根据药品品种、生产操作要求及外部环境状况等配置空调净化系统，使生产区有效通风，并有温度、湿度控制和空气净化过滤，保证药品的生产环境符合要求。洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应当不低于10帕斯卡。必要时，相同洁净度级别的不同功能区域（操作间）之间也应当保持适当的压差梯度。口服液体和固体制剂、腔道用药（含直肠用药）、表皮外用药品等非无菌制剂生产的暴露工序区域及其直接接触药品的包装材料最终处理的暴露工序区域，应当参照“无菌药品”附录中D级洁净区的要求设置，企业可根据产品的标准和特性对该区域采取适当的微生物监控措施。15第四十九条洁净区的内表面（墙壁、地面、天棚）应当平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，避免积尘，便于有效清洁，必要时应当进行消毒。第五十条各种管道、照明设施、风口和其他公用设施的设计和安装应当避免出现不易清洁的部位，应当尽可能在生产区外部对其进行维护。第五十一条排水设施应当大小适宜，并安装防止倒灌的装置。应当尽可能避免明沟排水；不可避免时，明沟宜浅，以方便清洁和消毒。第五十二条制剂的原辅料称量通常应当在专门设计的称量室内进行。第五十三条产尘操作间（如干燥物料或产品的取样、称量、混合、包装等操作间）应当保持相对负压或采取专门的措施，防止粉尘扩散、避免交叉污染并便于清洁。16第五十四条用于药品包装的厂房或区域应当合理设计和布局，以避免混淆或交叉污染。如同一区域内有数条包装线，应当有隔离措施。第五十五条生产区应当有适度的照明，目视操作区域的照明应当满足操作要求。第五十六条生产区内可设中间控制区域，但中间控制操作不得给药品带来质量风险。171.洁净区需要对环境中尘粒及微生物数量进行控制的房间（区域），其建筑结构、装备及其使用应当能够减少该区域内污染物的引入、产生和滞留。2.气锁间设置于两个或数个房间之间（如不同洁净度级别的房间之间）的具有两扇或多扇门的隔离空间。设置气锁间的目的是在人员或物料出入时，对气流进行控制。3.缓冲间设置于洁净区之间或洁净区与非洁净区之间的密闭通道间，可设置机械通风系统，其门有互锁功能，一般在C级和D级洁净区设置。4.交叉污染不同原料、辅料及产品之间发生的相互污染。一、相关术语18厂房设计应满足以下要求：1.按行政、生产、辅助和生活等划区布局。2.洁净度要求高的洁净室宜靠近空调机房，空气洁净度相同的区域集中布置。不同洁净度级别区域间应设置气锁间或缓冲间设施，洁净度级别相同的区域不同剂型易产尘的工序须设置前室。3.生产区域的人员和物料进出口应分开设置，易造成污染的物料应设置专用出入口。进入无菌生产区的物料和物品，还应设置灭菌室和灭菌设施，传递柜也应有消毒功能。人员和物料使用的电梯宜分开，且不宜在洁净区内设置。如必须设置，应前设气闸室或采取其它措施确保洁净度。二、厂房设计19某药品生产企业片剂生产工艺流程图某药品生产企业固体制剂车间布局图20（一）建筑洁净室主体结构宜采用单层大跨度的柱网结构，不宜采用内墙承重。洁净厂房的围护结构的材料应能满足保温、隔热、防火和防潮等要求。厂房伸缩缝不宜穿过洁净室。A／B级区域可用钢化玻璃固定的安全出口、安全疏散门，A/B级洁净室面积小于100㎡的，同一时间少于5人操作时，人员净化路线可用作安全疏散路线，连锁装置应解除。三、洁净厂房的基本要求21（二）室内装修洁净室内墙壁和顶棚的表面应平整、光洁、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落、耐清洗和消毒。墙壁和地面、吊顶结合处宜做成弧形，踢脚不宜高出墙面。地面应设有防潮层，做到整体性好、平整、耐磨、耐撞击，不易积聚静电，易除尘清洗。洁净室外墙上的窗应具有良好的气密性，洁净室内门窗、墙壁、顶棚、地面结构和施工缝隙，应采取密闭措施。门的开设方向应由低级别向高级别，门框不应设门槛，门的设计应当便于清洁。洁净区域的门、窗不应采用木质材料，以免生霉、生菌或变形。墙面与顶棚采用涂料面层时，应选用不易燃、不开裂、耐腐蚀、耐清洗、表面光滑、不易吸水变质、不易生霉的材料。22（三）给、排水管道洁净室内尽量少敷设管道，给、排水干道应敷设在技术夹层、技术夹道。管道外表面应采取防结露措施。穿过洁净室顶棚、墙壁和楼板的水管应设套管，管道与套道之间必须有可靠的密封措施。生活给水管应采用耐腐蚀、安装连接方便的管材，循环冷却水宜采用钢管。洁净室内的排水设备以及与重力回水管道相连的设备，必须在其排出口以下部位设水封装置，水封高度应不低于50mm。排水系统应设置透气装置。A、B级洁净区不应有排水立管穿过，禁止设置水池和地漏。其他洁净区排水系统穿过时，不得设置检查孔。水池或地漏应当有适当的设计、布局和维护，并安装易于清洁且带有空气阻断功能的装置以防倒灌。同外部排水系统的连接方式应当能够防止微生物的侵入。23（四）电气、照明洁净区内的配电设备，应选择不积尘、便于擦拭、外壳不锈蚀的小型暗装配电箱及插座箱，不宜设置大型落地安装的配电设备，大功率设备由配电室直接供电。洁净区内的电气管线管口，以及安装于墙上的各种电气设备与墙体接缝处均应有可靠密封。洁净区内的电气管线敷设于技术夹层或技术夹道内，电气线路保护管宜采用不锈钢管或其他不宜腐蚀的材料，接地线宜采用不锈钢材料。洁净区内应选用外部造型简单、不易积尘、便于擦拭、易于消毒杀菌的照明灯具，一般照明灯具宜明装，不建议悬吊。如用吸顶安装，灯具与顶棚接缝处应采用可靠密封措施。如需要采用嵌入顶棚暗装时，除安装缝隙应可靠密封外，其灯具结构必须便于清扫，便于在顶棚下更换灯管及检修。有防爆要求的车间照明灯具的选用和安装应符合相关要求。24（五）洁净厂房的空气净化1.空气洁净度的级别根据我国GMP（2010年版）附录1无菌药品有关规定，无菌药品生产所需的洁净区可分为以下4个级别：A级：高风险操作区，如灌装区、放置胶塞桶和与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域，应当用单向流操作台（罩）维持该区的环境状态。单向流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s。应当有数据证明单向流的状态并经过验证。在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用较低的风速。B级：指无菌配制和灌装等高风险操作A级洁净区所处的背景区域。C级和D级：指无菌药品生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净区。25洁净度级别悬浮粒子最大允许数/立方米静态动态(3)≥0.5μm≥5.0μm(2)≥0.5μm≥5.0μmA级(1)3520203520B级3520293520002900C级3520002900352000029000D级352000029000不作规定不作规定洁净区空气悬浮粒子的标准规定26洁净度级别浮游菌cfu/m3沉降菌（f90mm）cfu/4小时(2)表面微生物接触（f55mm）cfu/碟5指手套cfu/手套A级<1<1<1<1B级10555C级1005025－D级20010050－洁净区微生物监测的动态标准27洁净度级别最终灭菌产品生产操作示例C级背景下的局部A级高污染风险(1)的产品灌装（或灌封）C级1.产品灌装（或灌封）；2.高污染风险(2)产品的配制和过滤；3.眼用制剂、无菌软膏剂、无菌混悬剂等的配制、灌装（或灌封）；4.直接接触药品的包装材料和器具最终清洗后的处理。D级1.轧盖；2.灌装前物料的准备；3.产品配制（指浓配或采用密闭系统的配制）和过滤；4.直接接触药品的包装材料和器具的最终清洗。无菌药品生产操作环境的洁净度要求洁净度级别非最终灭菌产品的无菌生产操作示例B级背景下的A级1.处于未完全密封(1)状态下产品的操作和转运，如产品灌装（或灌封）、分装、压塞、轧盖(2)等；2.灌装前无法除菌过滤的药液或产品的配制；3.直接接触药品的包装材料、器具灭菌后的装配以及处于未完全密封状态下的转运和存放；4.无菌原料药的粉碎、过筛、混合、分装。B级1.处于未完全密封(1)状态下的产品置于完全密封容器内的转运；2直接接触药品的包装材料、器具灭菌后处于密闭容器内的转运和存放。C级1.灌装前可除菌过滤的药液或产品的配制；2.产品的过滤。D级直接接触药品的包装材料、器具的最终清洗、装配或包装、灭菌。无菌药品生产操作环境的洁净度要求29（五）洁净厂房的空气净化2.空气过滤器净化的原理对于空气的净化可以采取空气过滤的方式，其原理主要有以下三种：（1）干式纤维过滤（2）静电吸附（3）黏性滤料黏附30（五）洁净厂房的空气净化3.空气过滤器的类型（1）初效过滤器初效过滤器一般置于空气净化系统机组的初始段，主要用于过滤5μm以上尘埃粒子。（2）中效过滤器中效过滤器置于空气净化系统机组的中间段，可作为高效过滤的前端过滤，捕集1-5μm的颗粒灰尘及各种悬浮物。（3）高效过滤器高效过滤器作为空气净化系统机组的末端过滤，主要用于捕集0.5μm以上的颗粒灰尘及各种悬浮物。31空气净化流程324.洁净室空气的气流形式气流形式指净化空气在洁净室内流动所形成的流动状态。洁净室的空气气流按流动状态分为单向流和非单向流。单向流也称层流，指洁净室中空气朝着同一个方向，以稳定均匀的速率流动，包括水平层流和垂直层流。水平层流洁净室是指由墙壁出风口送出的净化空气由水平方向向对面墙壁排出的洁净室。垂直层流洁净室是指洁净室顶部出风口送出的净化空气向下将室内粒子推向地面，从地面回风口排出的洁净室。非单向流也称紊流，指洁净室中空气呈现不规则流动状态，朝不同方向扩散。药品生产企业洁净室的气流形式应根据产品特性及对洁净度的要求进行选择。一般A级洁净区的气流形式为层流，C级及以下各级洁净区可采用紊流。33单向流洁净室任务三  设施管理34

某企业微生物检验室现准备升级改造，但因空间有限，决定将阳性对照室和微生物限度检查室共用更衣室和缓冲间以节约空间。

讨论：

这样设计是否合理？案例导入36我国GMP（2010年版）对仓储区的管理有如下规定:第五十七条仓储区应当有足够的空间，确保有序存放待验、合格、不合格、退货或召回的原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品等各类物料和产品。第五十八条仓储区的设计和建造应当确保良好的仓储条件，并有通风和照明设施。仓储区应当能够满足物料或产品的贮存条件（如温湿度、避光）和安全贮存的要求，并进行检查和监控。第五十九条高活性的物料或产品以及印刷包装材料应当贮存于安全的区域。一、仓储区37第六十条接收、发放和发运区域应当能够保护物料、产品免受外界天气（如雨、雪）的影响。接收区的布局和设施应当能够确保到货物料在进入仓储区前可对外包装进行必要的清洁。第六十一条如采用单独的隔离区域贮存待验物料，待验区应当有醒目的标识，且只限于经批准的人员出入。不合格、退货或召回的物料或产品应当隔离存放。如果采用其他方法替代物理隔离，则该方法应当具有同等的安全性。第六十二条通常应当有单独的物料取样区。取样区的空气洁净度级别应当与生产要求一致。如在其他区域或采用其他方式取样，应当能够防止污染或交叉污染。38（一）仓库仓库按药品的储存条件和管理要求分为常温库、阴凉库、冷库、危险品库、特殊管理药品库和其他库等。各仓库温湿度要求如下：常温库10℃～30℃阴凉库温度不高于20℃冷库温度2℃～10℃，相对湿度35％～75％39（二）仓库管理的基本要求仓储区一般分为待验区、合格品库、不合格品库、退货区等，用以存放原辅料、包装材料、中间产品和成品等各类物料和产品，包装容器上应有明确的状态标识。库房应安装温湿度自动监测系统，自动监测、记录库房温湿度，且能在温湿度超标时自动报警。除温度、湿度要求以外，仓库应根据实际情况采取有效的避光、遮光、通风、防潮、防鼠、防虫设施。仓储区应根据库房高度、面积选择合适的照明设备，照度应能满足作业要求。40药品货垛与仓库地面、墙壁、顶棚、散热器之间应有相应的间距或隔离措施，垛间距不小于5厘米，与库房内墙、顶、温度调控设备及管道等设施间距不小于30厘米，药品应置于地垫、货架上，与地面间距不小于10厘米。对于冷藏药品，冷库应有温度自动监测、显示、记录、调控、报警的设备；冷库制冷设备应配有备用发电机组或者双回路供电系统；对有特殊低温要求的药品，应当配备符合其储存要求的设施设备。特殊管理类药品应按照国家有关规定储存，麻醉药品和第一类精神药品应专库存放，安装专用防盗门，实行双人双锁管理；具有相应的防火设施；具有监控设施和报警装置，报警装置应当与公安机关报警系统联网。医疗用毒性药品、第二类精神药品应专库或专柜存放，专人保管。41某药品生产企业仓库布局图42我国GMP（2010年版）对质量控制区的管理有如下规定:第六十三条质量控制实验室通常应当与生产区分开。生物检定、微生物和放射性同位素的实验室还应当彼此分开。第六十四条实验室的设计应当确保其适用于预定的用途，并能够避免混淆和交叉污染，应当有足够的区域用于样品处置、留样和稳定性考察样