第1章-毒理学基本概念-PPT幻灯片

第一节定义与术语毒物毒性选择毒性生物学标志……

毒物Toxicant在一定条件下，以较小剂量进入机体就能干扰正常的生化过程或生理功能，引起暂时或永久性的病理改变，甚至危及生命的化学物质。P17：在一定条件下，以较小剂量（进入机体）就能对机体产生损害作用或使机体出现异常反应的外源化学物。毒物是相对的广义与狭义毒物随着使用剂量、对象和方法的不同……选择毒性selectivetoxicity不同生物物种；不同组织器官靶器官targetorgan：

外源化学物可以直接发挥毒作用的器官或者组织。靶器官？浓度最高部位选择毒性作用机制种属、细胞差异

青霉素细胞壁蓄积能力不同

甲状腺碘生物转化过程差异

磺胺叶酸合成对氨基苯甲酸眼睛甲醇甲醛甲酸修复能力差异毒性作用分类速发/迟发性作用局部/全身作用可逆/不可逆作用形态/功能影响过敏性反应：高敏感性（易感人群）/高耐受性特异体质反应非损害作用non-adverseeffect损害作用adverseeffect损害作用概念的深化毒效应谱微小生理生化异常中毒临床表现死亡毒作用终点特异指标：与外源化学物存在因果关系死亡指标：简便、客观，常用于急性毒性评价生物学标志Biomarker外源性化学物通过生物学屏障进入组织或体液后，对该外源化学物或其生物学后果的测定指标。分类接触生物学指标

内剂量生物效应剂量效应生物学指标

酶学改变易感生物学指标

基因多态性接触吸收剂量靶剂量生物学效应健康效应易感性标志接触标志效应标志

剂量

第二节剂量-效应关系

剂量-反应关系剂量doseParacelsus：所有物质都是毒物，剂量将它们区分为毒物和药物（Thedosemakespoison）剂量定义给予机体或与机体接触的毒物的数量。毒性作用的最主要影响因素单位：mg/kg;mg/m3;mg/L.剂量的分类给予剂量应用剂量（屏障）内剂量（吸收剂量）送达剂量（组织器官）生物有效剂量（靶剂量）（毒作用部位）……效应与反应？效应effect引起个体生物学的变化，如条件反射、非条件反射、脑电、心电、血象、免疫功能、酶活性的变化以及各种中毒症状和死亡的出现等；反应response引起群体的变化，如对实验动物的肿瘤或其他病症的发生率、死亡率等变化。反应Response外源化学物与机体接触后引起的生物学改变。量反应与质反应。剂量-反应关系剂量-量反应关系gradeddose-responserelationship外源化学物的剂量与个体中发生的量反应强度之间的关系。剂量-质反应关系

quantaldose-responserelationship外源化学物的剂量与群体中质反应发生率之间的关系。剂量-反应曲线横坐标：剂量纵坐标：计量单位频率/比值直线型抛物线型S形曲线：典型的剂量反应曲线

对称/非对称“全或无”反应曲线遗传毒性致癌物、致突变物在毒理学研究中，剂量－反应关系的存在被视为受试物与机体损伤之间存在因果关系的证据。第三节表示毒性的常用指标致死剂量阈剂量最大无作用剂量毒作用带毒性的描述方法比较相同剂量外源化学物引起的毒作用强度

比较引起相同的毒作用的外源化学物剂量

毒性参数毒性上限参数（在急性毒性试验中以死亡为终点的各项毒性参数）

毒性下限参数（有害作用阈剂量及最大未观察到有害作用剂量）

致死剂量或浓度指在急性毒性试验中外源化学物引起受试实验动物死亡的剂量或浓度，通常按照引起动物不同死亡率所需的剂量来表示。绝对致死量或浓度(LD100或LC100)半数致死剂量或浓度(LD50或LC50)半数耐受限量TLm,TLm48：水生生物最小致死剂量或浓度(MLD,LD01或MLC,LC01)最大耐受剂量或浓度(MTD,LD0或MTC,LC0)半数致死量LD50/半数致死浓度LC50定义：指能引起一群个体50%死亡所需的剂量/浓度。S形曲线50%反应率处的斜率最大，关系恒定必须注明实验动物种类、接触途径等半数致死浓度LC50

:空气或水体人的LD50/LC50？绝对致死量或浓度(LD100或LC100)：指引起一组受试实验动物全部死亡的最低剂量或浓度。最小致死剂量或浓度(MLD，LD01或MLC，LC01)：指一组受试实验动物中，仅引起个别动物死亡的最小剂量或浓度。最大耐受剂量或浓度(MTD，LD0或MTC，LC0)：指一组受试实验动物中，不引起动物死亡的最大剂量或浓度。阈剂量阈剂量（thresholddose）指化学物质引起受试对象中的少数个体出现某种最轻微的异常改变所需要的最低剂量；又称为最小有作用剂量（minimaleffectlevel,MEL）。包括急性阈剂量（acutethresholddose,Limac）为与化学物质一次接触所得。慢性阈剂量（chronicthresholddose,Limch）为长期反复多次接触所得。

最大无作用剂量最大无作用剂量（maximalno-effectdose,MNEL,ED0）指化学物质在一定时间内，按一定方式与机体接触，用现代的检测方法和最灵敏的观察指标不能发现任何损害作用的最高剂量。又称为NOAEL.

未观察到损害作用的剂量(noobservedadverseeffectlevel，NOAEL)

在规定的暴露条件下，通过实验和观察，一种物质不引起机体(人或实验动物)形态、功能、生长、发育或寿命可检测到的有害改变的最高剂量或浓度。观察到损害作用的最低剂量(lowestobservedadverseeffectlevel,LOAEL)

在规定的暴露条件下，通过实验和观察，一种物质引起机体(人或实验动物)形态、功能、生长、发育或寿命某种有害改变的最低剂量或浓度。此种有害改变与同一物种、品系的正常(对照)机体是可以区别的。毒作用带毒作用带（toxiceffectzone）阈剂量作用下限与致死毒作用上限之间的距离。是综合评价外源性化学物质毒性和毒作用特点的重要参数之一。分为急性毒作用带与慢性毒作用带。

急性毒作用带（acutetoxiceffectzone,Zac）为半数致死剂量与急性阈剂量的比值，表示为：Zac=LD50/LimacZac值小，说明化学物质从产生轻微损害到导致急性死亡的剂量范围窄，引起死亡的危险性大；反之，则说明引起死亡的危险性小。

慢性毒作用带（chronictoxiceffectzone，Zch）为急性阈剂量与慢性阈剂量的比值，表示为：

Zch=Limac/LimchZch值大，说明Limac与Limch之间的剂量范围大，由极轻微的毒效应到较为明显的中毒表现之间发生发展的过程较为隐匿，易被忽视，故发生慢性中毒的危险性大；反之，则说明发生慢性中毒的危险性小。

治疗指数TherapeuticIndex(TI)TI=LD50/ED50TI越大，其安全性越高新药研发的重要参考指标第四节安全限值

安全限值即卫生标准是指为保护人群健康，对生活和生产环境和各种介质(空气、水、食物、土壤等)中与人群身体健康有关的各种因素(物理、化学和生物)所规定的浓度和接触时间的限制性量值，在低于此种浓度和接触时间内，根据现有的知识，不会观察到任何直接和或间接的有害作用。也就是说，在低于此种浓度和接触时间内，对个体或群体健康的危险度是可忽略的。每日容许摄人量(acceptabledailyintake，ADI)是允许正常成人每日由外环境摄入体内的特定外源化学物质的总量。在此剂量下，终身每日摄入该化学物质不会对人体健康造成任何可测量出的健康危害。最高容许浓度(maximalallowableconcentration，MAC)系指某一外源化学物可以在环境中存在而不致对人体造成任何损害作用的浓度。分为劳动环境和生活环境。阈限量(thresholdlimitvalue,TLV)为美国政府工业卫生学家委员会推荐的生产车间空气中有害物质的职业接触限值。为绝大多数工人每天反复接触不致引起损害作用的浓度。参考剂量(referencedose，RfD)是指一种日平均剂量和估计值。人群(包括敏感亚群)终身暴露于该水平时，预期在一生中发生非致癌(或非致突变)性有害效应的危险度很低，在实际上是不可检出的。安全限值动物试验外推到人通常有三种基本的方法：利用不确定