大黄庶虫丸药理作用及临床应用课件

大黄蛰虫丸药理作用及临床应用

南方医科大学中医药学院、深圳医院魏连波

大黄蛰虫丸药理作用及临床应用

南方医科大学中医药学院、深圳医一、出处及原意

1.出处出自《金匮要略·血痹虚劳脉证并治第六》

原文：“五劳虚极赢瘦，腹满不能饮食，食伤、忧伤、饮伤、房室伤、饥伤、劳伤，经络营卫气伤，内有干血，肌肤甲错，两目黯黑，缓中补虚，大黄庶虫丸主之。”一、出处及原意1.出处【名词解释】

即消瘦，羸者，弱也。羸瘦肌肤甲错

峻剂丸服，意在缓攻，达到扶正不留邪（瘀血），祛瘀不伤正的作用。

皮肤粗糙如鱼鳞状。

1、羸瘦：2、肌肤甲错：3、缓中补虚：【名词解释】即消瘦，羸者，【虚劳病的概念】虚劳里急虚劳不寐虚劳腰痛虚劳干血…

凡是由于劳伤所致的慢性衰弱性疾病，皆称为虚劳病。

【虚劳病的概念】虚虚虚虚…凡是由于劳伤所致的慢性【虚劳病的发病机制及致病因素】病机因素五脏亏损气血阴阳虚损虚劳病五劳六极七伤【虚劳病的发病机制及致病因素】病机因素五脏亏损气血阴阳虚损虚

五劳：1.久视伤血，久坐伤肉，久卧伤气，

久立伤骨，久行伤筋。2.肺劳，肝劳，心劳，脾劳，

肾劳。五劳：1.久视伤血，久坐伤肉，久卧伤气，2.肺劳，肝劳

大饱伤脾；大怒气逆伤肝；强力举重，久坐湿地伤肾；形寒，寒饮伤肺；忧愁思虑

伤心；风暑寒雨伤形，大恐惧不节伤志。

七伤：大饱伤脾；大怒气逆伤肝；强力举重，久坐湿地伤肾；形寒【症候分析】脾气虚衰，运化无权

腹满

胃气衰竭，不能腐熟水谷

不能饮食

五劳、七伤

或因七情郁结或因饥饱失常

或因酒色过度或因疲劳过度

日久导致经络营卫气伤气血运行受阻产生瘀血

停留于体内

干血

【症候分析】脾气虚衰，运化无权腹满胃气衰竭，不能腐熟水谷【症候分析】内有干血

影响新血的生成

外不能营养肌肤

“肌肤甲错”上不能荣于目

“两目黯黑”

“肌肤甲错”、“两目黯黑”为瘀血之特征。所谓“干血”，俗称“干血劳”，故本病除羸瘦、腹满不能饮食、肌肤甲错、两目黯黑外，还可能有：腹部肿块、刺痛、潮热、骨蒸、盗汗、颧红、舌有瘀斑、脉多细涩带弦。女性可伴有月经滞少或闭经。【症候分析】内有干血影响新血的生成外不能营养肌肤“肌肤

方药：大黄蟅虫丸

蟅虫桃仁虻虫

水蛭大黄蛴螬（核桃虫）

干漆活血化瘀方药：大黄蟅虫丸蟅虫桃虻虫水蛭大3、功效：活血化瘀，缓中补虚4、主治：干血劳本方主治干血劳。因饮食、房劳等七伤致五劳，由虚劳至极而形成干血，干血内郁而成热。因此，干血劳的特点是虚、瘀、热为患。

3、功效：活血化瘀，缓中补虚取大黄逐瘀攻下，并能凉血清热为君药。庶虫、桃仁、干漆、蛴螬、水蛭、虻虫助君药以活血通络，攻逐瘀血为臣药。黄芩配大黄清瘀热，杏仁配桃仁以润燥结，且能破血降气，与活血药配伍则利于祛瘀血，干地黄、芍药养血滋阴以补其虚而润其干共为佐药。白蜜、甘草和中补虚，调和诸药，以缓和诸破血药过于峻猛伤正，酒以行药势共为使药。正如尤在泾在《金匮心典》所云：“润以濡干，虫以动其瘀，通以去期闭，而仍以地黄、芍药、甘草和养其虚。”取大黄逐瘀攻下，并能凉血清热为君药。庶虫、桃仁、二、现代药理研究

现代药理研究归纳起来有抗凝、抗栓、抗纤维化、抗动脉硬化、降脂等作用。

二、现代药理研究1.对肾病综合征高凝状态的影响

（1）肾病综合征高凝状态形成机制①血管内皮损伤

②凝血因子异常

③抗凝及纤溶功能低下

④血小板功能亢进

⑤糖皮质激素对高凝状态的影响

⑥其它

1.对肾病综合征高凝状态的影响（1）肾病综合征高凝状态形①血管内皮损伤

大黄庶虫丸药理作用及临床应用课件②凝血因子异常大量的蛋白尿小分子凝血因子丢失血浆蛋白降低

Ⅸ、Ⅺ、Ⅻ因子肝脏合成蛋白增加

大分子凝血因子在血中蓄积

因子Ⅴ、Ⅷ、Ⅶ、Ⅹ及Fbg增多

②凝血因子异常因子Ⅷ又称抗血友病球蛋白，是由二种蛋白分子组成的复合物，其分子量110万。分子量小的部分称因子Ⅷ凝血蛋白（Ⅷ：C），分子量较大部分的称因子Ⅷ相关蛋白（Ⅷ：Ag），Ⅷ：C是内在凝血反应的辅因子；ⅧR：Ag与血小板功能有关，Ⅷ：Ag是由血管内皮细胞，血小板、巨核细胞合成。因子Ⅷ又称抗血友病球蛋白，是由二种蛋

NS患者Fbg增高是一突出表现，是形成NS的HCS的重要因素，其血浆水平增高是肝脏合成增加，与尿蛋白丢失成比例，并与胆固醇水平呈正相关，Fbg是纤维蛋白的前体，它的增加势必促进纤维蛋白的形成，容易形成血栓。NS患者Fbg增高是一突出表现，是形③抗凝及纤溶功能低下

AT-Ⅲ的血浆浓度受肾脏的漏出与肝脏的合成两个因素的影响，若肾脏漏出量大，而肝脏来不及代偿合成或代偿合成不够来抵消漏出AT-Ⅲ时则血浆水平下降，若肾脏漏出与肝脏代偿合成保持新的平衡，则血浆水平正常，若病向愈，漏出减少，但肝脏还在代偿合成，则血浆水平超过正常。从上推测AT-Ⅲ血浆水平可判断NS的转归。另外AT-Ⅲ水平下降30%要防止发生血栓。

③抗凝及纤溶功能低下

纤溶系统的主要功能是溶解已形成的纤维蛋白，防止血管内血栓形成，发挥这种功能的前提是激活剂使PLG转变为纤溶酶（PL）。纤溶酶分子量为8.9万，已有观察发现伴有大量蛋白尿时，不仅导致AT-Ⅲ从尿中排泄，PLG也从尿中丢失。因此，认为尿中丢失PLG导致纤溶低下，对NS血栓形成起一定作用。

纤溶系统的主要功能是溶解已形成的纤维蛋白，防止血④血小板功能亢进NS患者血小板数可正常或增多，但血小板的黏附、聚集、释放反应呈现亢进，发生血小板聚集。有报道血小板对各种聚集刺激因子如ADP、胶原等敏感性增高，低浓度的各种致聚集剂都可引起血小板强烈的聚集。NS患者，除了与血管内皮损伤，胶原纤维暴露外，还与低血浆蛋白和高胆固醇血症有关。

④血小板功能亢进

此外，NS高脂血症可改变血小板磷脂成分，而影响血小板的功能，且高脂血症患者血小板产生的TXA2增多，而TXA2的衍生物可以强力促进血小板聚集。由此看来，NS紊乱的脂质代谢对其高凝状态起重要作用。此外，NS高脂血症可改变血小板磷脂成分，而影响血⑤糖皮质激素对高凝状态的影响

NS经强的松治疗一周后，血小板的功能亢进，白陶土部分凝血活酶时间（APTT）和凝血酶原时间（PT）缩短，Ⅴ、Ⅷ、Ⅶ、Ⅹ因子活性明显增强及纤溶酶原逐渐降低和单核-巨噬系统被抑制。从而导致内、外源凝血系统反应增强，纤溶功能低下，和单核-巨细胞系统清除微血栓的功能减弱，造成HCS和血栓形成。

⑤糖皮质激素对高凝状态的影响⑥其它大量蛋白尿造成低蛋白血症，血浆胶体渗透压降低，血管内水分被移向血管外的组织间隙，造成严重水肿，有效循环血量减少，血液浓缩，血流缓慢，轴流消失，血流动力学失衡，即增高了血液的粘稠度。又因NS高度水肿，医者又强利尿，使血液浓缩，造成恶性循环，加重了上述高黏高凝。

⑥其它（2）大黄庶虫丸对肾病综合征高凝状态的影响

将NS的HCS患者分为治疗组和对照组，治疗组服用大黄庶虫丸，对照组服用复方丹参片。比较两组的治疗效果。

（2）大黄庶虫丸对肾病综合征高凝状态的影响图1Fbg治疗前后及组间比较X±SD（g/l）大黄庶虫丸药理作用及临床应用课件图2ⅧR:Ag治疗前后组内组间比较（X±SD）（%）

大黄庶虫丸药理作用及临床应用课件图3PLG治疗后结果比较（X±SD）（%）

大黄庶虫丸药理作用及临床应用课件

图4PAgG治疗结果比较（X±SD）（%）

图5AT-Ⅲ治疗结果比较（X±SD）（mg/dl）

大黄庶虫丸药理作用及临床应用课件（3）大黄庶虫丸治疗肾病综合征高凝状态的机制①抑制免疫合物的形成，减轻免疫损伤②改善肾内血液循环，加强肾基低膜的修复③抑制血小板的粘附聚集④降脂（3）大黄庶虫丸治疗肾病综合征高凝状态的机制2、对肾纤维化的影响

原发性肾小球疾病、继发性肾小球疾病，和肾血管疾病、肾间质性疾病等各类肾脏疾病进展到末期都表现为慢性肾衰竭，其共同病理特征都是肾间质纤维化。大量研究证实，肾间质纤维化在人类肾脏疾病的转归中起到主导作用。转化生长因子β1（TGF-β1）是目前已知至纤维化最强的细胞因子，在实验性肾损害模型和人类肾小球疾病中，TGF-β1过度表达均可促进肾间质细胞外基质（ECM）的堆积。2、对肾纤维化的影响原发性肾小球

我们在试验中证实大黄庶虫丸有减少细胞外基质，减轻肾间质纤维化的作用，效果优于血管紧张素受体拮抗剂氯沙坦。在以前的工作基础上再次试验，从蛋白和分子水平观察大黄庶虫丸对TGF-β1表达的影响及与改善肾功能、肾间质纤维化之间的联系。我们在试验中证实大黄庶虫丸有减少细胞结果

1、各组血肌酐、尿素氮的变化结束后，各组血肌酐、尿素氮和肾间质纤维化程度计分分别为：中药组：122.7±2.53μmol/L、12.45±1.63mmol/L、0.4±0.2；西药组：134.5±1.59μmol/L、18.32±1.47mmol/L、0.6±0.2；模型对照组：184.3±5.63μmol/L、23.41±1.52mmol/L、1.7±0.3。各组均有显著性差异（治疗组与对照组间P＜0.001，两治疗组间P＜0.01）。结果1、各组血肌酐、尿素氮的变化结模型组与正常组比较（P<0.001）。中药组与西药组比较，中药组细胞外基质减少，肾间质纤维化程度轻，差异均有显著性（P<0.01）。模型组与正常组比较（P<0.001）。2、TGF-β1蛋白表达水平

正常对照组TGF-β1蛋白表达极其微弱，模型对照组肾小管上皮细胞阳性表达，肾小球细胞TGF-β1蛋白表达极其微弱；半定量结果两治疗组比模型对照组TGF-β1蛋白表达量明显减少（P<0.001），两治疗组间相比中药组减少更明显（P<0.01）。（见图1）2、TGF-β1蛋白表达水平大黄庶虫丸药理作用及临床应用课件4、TGF-β1mRNA表达水平正常组、模型组、中药组、西药组TGF-β1mRNA表达位点、表达半定量结果与TGF-β1蛋白表达结果相符合，但两治疗组间无明显差异（P>0.05）。（见图2）4、TGF-β1mRNA表达水平大黄庶虫丸药理作用及临床应用课件3、抗肝损伤，肝纤维化研究

四氯化碳、高脂饲料↓大鼠肝损伤、肝纤维化模型↓大黄庶虫丸秋水仙碱↓ALT、ALB、肝羟脯氨酸（HyP）、肝组织HE和胶原↓结果：大黄庶虫丸降酶优于秋水仙碱，抗纤维化不及秋水仙碱3、抗肝损伤，肝纤维化研究四氯化碳、高脂饲料4、对高脂血症及动脉硬化的影响

（1）对高脂血症的作用大黄庶虫丸↓兔实验性高脂血症↓结果：甘油三脂↓、总胆固醇↓、Fbg↓、β-脂蛋白↓↓结论：降脂作用4、对高脂血症及动脉硬化的影响（1）对高脂血症的作用（2）抗动脉硬化的作用大黄庶虫丸↓动物硬化模型↓结果：AS斑块面积↓，AS斑块消失加快↓机制：①降脂；②抑制胶原合成

（2）抗动脉硬化的作用5、抗血栓作用

大黄庶虫丸↓大鼠实验性血栓↓结果：①PT→血栓重↓②大鼠

6-酮-前列腺素F1a↑③全血、血浆比粘度↓④改善垂体后叶素所致的心肌缺血⑤明显延长电刺激破坏A壁内皮→血栓的潜伏期⑥抑制WBC聚集，增加毛细血管的口径及开放数↓结论：有比较好抗栓作用

5、抗血栓作用大黄庶虫丸6、防治肠粘连

大黄庶虫丸↓齿镊夹伤肠造成大鼠肠粘连↓结果：①促进腹腔血块吸收②增进肠蠕动③改善腹腔循环④促进渗出物吸