药理学第18讲 抗精神病药物

医药学院抗精神失常药

PHARMACOLOGYOFANTIPSYCHOTICDRUGS(NEUROLEPTICS)1精神失常：由多种原因引起的精神活动障碍，表现为情感、思维、情绪、行为异常。精神失常分类精神分裂症：情感、思维和行为与外界不协调Ⅰ型：阳性症状：幻觉、妄想、睡眠障碍、情绪习性反常，行为怪异Ⅱ型：阴性症状：情感淡漠，主动性缺乏躁狂症：情绪高涨，联想迅速，动作增多，反应激烈抑郁症：情绪低落，反应迟钝，动作减少，悲观厌世，有自杀倾向焦虑症：神经衰弱和癔病，焦虑不安2精神病流行病学世界人口的1%。分布于世界各个地区和不同人种*热带地区相对较少*80年代以来，我国流行病学调查提示，重精神病的患病率超过人口的1%，其中以精神分裂症占首位，超过5千万。美国和欧洲要比第三世界高出10-100倍首次诊断在15-30岁,其中30-40%可获得治愈。3精神病的遗传学有家族史单卵双生儿的发生率为50%基因加环境因素4精神病的治疗关于精神分裂症临床治疗资料最早记载在1400B.C.(将病人扔到冰水浴盆中,锁在很小的房间里)真正意义上的治疗直到1930年才出现传统三大疗法：电休克、胰岛素休克、药物（氯丙嗪）电休克疗法，是以一定量的电流通过患者头部导致全身抽搐意识暂时丧失，从而达到治疗目的的一种治疗精神病的方法。胰岛素治疗，是给患者肌肉注射一定剂量的普通胰岛素，致机体出现一系列低血糖反应，达到治疗目的的一种治疗方法。在30年代中期至50年代初期曾盛极一时。由于疗效不比精神药物更好，操作技术复杂，治疗期长，费用昂贵，还可能发作严重或致死的并发症，致使此方法的应用已越来越少。56第一节抗精神分裂症药应用L-Dopa（左旋多巴），病情恶化，提示DA生成增加有关；患者体内DA向NA转化减少，增加DA含量；促进DA释放和抑制DA再摄取的药物，可引起精神病症状；患者尸检，多巴胺受体数目增多；应用DA受体阻断药（氯丙嗪），可缓解症状。精神分裂发病机制：DA系统功能亢进多巴胺功能亢进学说67中枢多巴胺通路：黑质-纹状体系统：调控锥体外系运动功能（D1\D2)

中脑-边缘系统：调控情绪和感情表达活动（D2)

中脑-皮层系统：调节认知、思想、感觉（D2)

结节-漏斗系统：内分泌和体温调节（D2)

延髄化学感受区：调控呕吐反应（D2)

病因：1）DA系统功能亢进

2）5-HT，NA，H1，M受体兴奋

3）GABA神经元退化多巴胺受体：D1亚型（D1、D5）

D2亚型（D2、D3、D4）78一、吩噻嗪类（氯丙嗪、奋乃静、硫达利嗪）氯丙嗪（冬眠灵）吩噻嗪是由硫、氮原子联结两个苯环（称为吩噻嗪母核）的一类化合物。根据其侧链基团不同，分为二甲胺类、哌嗪类及哌啶类氯丙嗪也叫冬眠灵，是第一个抗精神病药，开创了药物治疗精神疾病的历史。从1950年代初氯丙嗪用于治疗精神分裂症和躁狂症开始，进入了精神药理学发展的黄金阶段。氯丙嗪的发现改变了精神分裂症患者的预后，并在西方国家掀起了非住院化运动，使许多精神病患者不必被终身强迫关锁在医院里。氯丙嗪的发现具有里程碑式的意义。8氯丙嗪（冬眠灵）【药动学】1、口服、注射均易吸收，生物利用度差异决定给药方案个体化2、脂溶性高，脑中分布高，尤其在间脑、海马、基底节等【药理作用】1、中枢神经系统1）抗精神病作用：患者表现为安静、妄想消失，生活自理正常人表现为感情淡漠，易入睡，易唤醒大剂量不引起麻醉可用于躁狂症及兴奋躁动症状机制：阻断中脑-边缘系统和中脑-皮层系统的D2样受体功能阻断M受体、NE受体、H1受体、5-HT受体9102）镇吐作用：小剂量阻断延髓催吐化学感受区D2受体大剂量抑制呕吐中枢用于放疗、药物引起的呕吐，对晕动症无效3）体温调节作用：抑制下丘脑体温调节中枢，既降低发热病人体温，也降低正常人体温。

冬眠合剂：+异丙嗪、哌替啶

配合物理降温4）加强中枢抑制药作用：合用需减量2、自主神经系统：α受体阻断作用（肾上腺素反转）、阿托品样作用3、内分泌系统：催乳素抑制因子分泌减少，引起乳房增大及泌乳。1011【不良反应】1、锥体外系反应：1）药源性帕金森综合征：肌肉震颤、流涎、动作迟缓2）静坐不能：烦躁不安3）急性肌张力障碍：口歪眼斜、斜颈、语言障碍4）迟发型运动障碍：长期大量服药，

引起D2受体上调。口舌腮三联症、

捻丸动作、舞蹈症2、心血管疾病：直立性低血压，心律失常3、过敏：荨麻疹、光敏4、其他：中枢抑制（嗜睡、无力）、阿托品样作用（口干、便秘）亨廷顿氏舞蹈症11其他吩噻嗪类奋乃静：作用缓和、副作用轻，对慢性精神分裂症疗效较好氟奋乃静、三氟拉嗪：对行为退缩、情感淡漠等症状有较好疗效；适用于精神分裂症偏执型和慢性精神分裂症硫利达嗪：作用缓和，老年人易耐受1213二、硫杂蒽类（抑郁症，焦虑症）氯普噻吨-抗阳性作用弱，镇静作用强，有弱抗抑郁作用，用于焦虑症氟哌噻吨-有激动效应，禁用于躁狂症三、丁酰苯类氟哌啶醇-阻断D2作用强于氯丙嗪，对阳性症状作用好氟哌利多-与芬太尼合用为神经安定镇痛剂：无痛感不麻醉四、苯酰胺类舒必利-选择性D2受体拮抗剂，用于妄想症，对阴性症状也有效氨磺必利—边缘系统D2、D3受体拮抗剂，对阴性症状作用明显硫比利-主要用于运动障碍如多发性抽动-秽语症13非经典抗精神病药五、二苯氯氮平类氯氮平-阻断中脑边缘和中脑皮质系统D4受体，对黑质纹状体D2受体影响小，椎体外系反应轻。同时影响5-HT2A受体，对阴性症状作用明显奥氮平-对5-HT受体作用强，不引起粒细胞缺乏，可作为氯氮平的替换药，不良反应为嗜睡和体重增加。喹硫平-对阳性作用好，能阻断中枢D1、D2、5-HT2受体六、其他五氟利多-长效药物（1次/周）对急慢性、阴阳性症状均有效利培酮-对阴阳性症状均有效，阻断中枢D2、5-HT2受体阿立哌唑-阻断中枢D2、D3、5-HT1A、5-HT2A受体，对阴阳性症状均有效，长期应用降低复发率，改善功能，不良反应少。14非经典抗精神病药(耐受性较一代好，初次发病可首选)非典型抗精神病药与D2受体的亲和力相对较低，而与其他神经受体的亲和力相对较高。决定非典型抗精神病药作用的药理学特征是阻断D2/5-羟色胺2α亚型(5-HT-2α)受体比例的大小，低比例是其特征。非典型抗精神病药的药理作用具有一定程度的解剖学区域性，能改变边缘系统和额叶皮质的神经化学活动，而对纹状体的作用非常小。第二代药在产生临床疗效与发生锥体外系不良反应(EPS)之间具有较大剂量空间。由于非典型抗精神病药的安全性好，且产生EPS的危险性较小，极少有导致迟发性运动障碍(TD)的倾向，其耐受性总体上也较第一代好，可作为治疗精神分裂症的一线药，且在患者初次发病时首选。15第二节抗躁狂抑郁症药病因：脑内单胺类失衡基础是5-HT功能降低合并NE下降为抑郁合并NE上升为躁狂症状分类单相双相5-HT能神经元集中于脑干，上行纤维脑内投射广泛，下行纤维抑制痛觉16175-HT合成及受体类型色氨酸进入5-HT神经元后，在色氨酸羟化酶的催化下生成5-羟色氨酸，然后在5-羟色氨酸脱羧酶的作用下再脱羧成5-羟色胺。有7种受体。1718一、抗抑郁症药1、广谱再摄取抑制剂三环类-丙米嗪（首选药）【药动学】脑分布较高，代谢物有活性【药理与临床】1、中枢神经系统：提高情绪，振奋精神，缓解焦虑，增进食欲机制：抑制5-HT、NE再摄取，阻断突触前膜α2受体，抑制负反馈2、自主神经系统：阻断M受体3、心血管系统：低血压，心律失常【不良反应】1、神经系统：兴奋、震颤、失眠2、停药症状：恶心、焦虑3、阿托品样症状，心率失常文法拉辛-起效快，疗效弱，广谱182、选择性NA再摄取抑制剂四环类-马替普林：广谱、奏效快、抗胆碱作用弱，副作用少3、选择性5-HT再摄取抑制剂舍曲林：口服吸收慢，药效好，副作用少氟西汀：强效，选择性高，还可用于强迫症、贪食症等。帕罗西汀：强效药，副作用小。4、单胺氧化酶抑制药(MAOI)苯乙肼：MAO-A使NA、5-HT的降解受抑制不能同服含酪胺多的食物如巧克力、酸奶，代替NA储存，引起高血压1920二、抗躁狂症药1.碳酸锂【药动学】吸收快，显效慢，在近曲小管与钠竞争重吸收，少钠时容易锂中毒【药理作用】1、抑制脑内NA\AD释放并增加再摄取，从而抑制腺苷活化酶的激活，使cAMP含量下降2、抑制肌醇磷酸酶，抑制三磷酸肌醇生成肌醇，使PIP2减少【临床应用】躁狂单相，双相，精神分裂时的躁动【不良反应】一般：恶心、乏力、口干，甲状腺功能异常中毒：>1.6mmol/L，意识障碍，昏迷，共济失调抢救，静注生理盐水2021专一抗躁狂药仅锂盐一类，常用的是碳酸锂。锂是微量元素，为一价阳离子。自然界中无游离锂，因此实际指锂离子或锂盐。20世纪40年代，cade首次用锂盐治疗躁狂症成功，60年代schou通过大量研究，改进了锂盐治疗方法，此后被广泛应用。目前药用制剂主要为碳酸锂片剂及胶囊，此外尚有枸橼酸锂糖浆、醋酸锂和溴化锂等。澳大利亚精神病学家卡特是第一个试用锂化合物控制这类精神病的医生。他研究了锂化合物的药用价值，并指出锂化合物在医学上的应用可能达到一个全盛的时期。1944年卡特发现，从某些英国的水井中取出的水有助于治疗精神病，经实验发现，这些井水中恰恰含有锂盐。212.其他抗躁狂药物抗精神病药物，氯丙嗪抗癫痫药物，卡马西平，丙戊酸钠钙离子通道抑制剂，维拉帕米22三、抗焦虑药焦虑是多种精神病的常见症状，焦虑症则是一种以急性焦虑反复发作为特征的神经官能症，并伴有植物神经功能紊乱。发作时，患者多自觉恐惧、紧张、忧虑、心悸、出冷汗、震颤及睡眠障碍等。常用的药物：苯二氮卓类、巴比妥类、抗抑郁药物丁螺环酮：5-HT1a受体的部分激动剂，该受体位于5-HT能神经元的突触前膜，激动时可