药理学教学课件：第六章 胆碱受体激动药

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第六章胆碱受体激动药(cholinoceptoragonists)2023/9/192

胆碱受体激动药(cholinoceptoragonists)分为激动毒蕈碱型胆碱受体（M胆碱受体，主要分布于副交感神经节后纤维支配的效应器细胞）；和烟碱型胆碱受体（N胆碱受体，主要分布于神经肌肉接头—NM受体，和自主神经节—NN受体）

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2023/9/194第一节M、N胆碱受体激动药

（

M、N-cholinoceptoragonists）主要包括乙酰胆碱、卡巴胆碱等胆碱酯类(cholineesters)。

乙酰胆碱(acetyicholine，ACh)极易被体内乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase，ACHE)水解，其为内源性神经递质，作用广泛，选择性差，故无临床实用价值。Muscarinereceptor(MR):M1——M5Nicotinereceptor(NR)：N1andN22023/9/195【药理作用】1．心血管系统

(1)血管扩张作用：由于全身血管扩张而造成血压短暂下降，并伴有反射性心率加快。如扩张肺和冠状血管。原理：由于激动未受损的血管内皮细胞M3胆碱受体亚型，导致内皮依赖性舒张因子(endothelium-derivedrelaxingfac-tor,EDRF)即一氧化氮(nitricoxide，NO)释放，从而引起邻近平滑肌细胞松弛，也可能通过压力感受器或化学感受器反射引起。如果血管内皮受损，则ACh的上述作用将不复存在，相反可引起血管收缩。ACh所致的肾上腺素能神经末梢去甲肾上腺素释放减少也与其扩血管作用有关。

2023/9/196(2)减慢心率：此作用亦称负性频率(negativechronotropiceffect)。ACh能使窦房结舒张期自动除极延缓，复极化电流增加，使动作电位达阈值的时间延长，导致心率减慢。(3)减慢房室结和普肯耶纤维传导：即为负性传导(negativedromotropiceffect)。ACh可延长房室结和普肯耶纤维(Purkinjefibers)的不应期，使其传导减慢。2023/9/197

(4)减弱心肌收缩力：即为负性肌力作用(negativeinotropiceffect)。ACh可激动交感神经末梢突触前M胆碱受体，抑制交感神经末梢去甲肾上腺素释放，使心室收缩力减弱。(5)缩短心房不应期：ACh可使心房不应期及动作电位时程缩短(即为迷走神经作用)。

2023/9/1982眼睛

ACh局部滴眼时，可致瞳孔收缩，调节于近视。3．平滑肌胃肠道ACh可明显兴奋胃肠道，使其收缩幅度、张力增加，胃、肠平滑肌蠕动增加，促进胃、肠分泌，引起恶心、嗳气、呕吐、腹痛及排便等症状。

2023/9/199泌尿道ACh可使泌尿道平滑肌蠕动增加，膀胱逼尿肌收缩，使膀胱最大自主排空压力(maximalvoluntaryvoidingpressure)增加，降低膀胱容积，同时膀胱三角区和外括约肌舒张，导致膀胱排空。支气管收缩2023/9/19104．腺体可使泪腺、气管和支气管腺体、唾液腺、消化道腺体和汗腺分泌增加5其他ACh尚可作用于自主神经节和骨骼肌的神经肌肉接头的胆碱受体，引起交感、副交感神经节兴奋，作用于骨骼肌的神经肌肉接头的胆碱受体，肌肉收缩。【用途】

研究工具药

2023/9/1911卡巴胆碱(carbachol)对M、N受体作用与乙酰胆碱相似。不易被胆碱酯酶水解，作用时间较长。本品对肠道和膀胱作用明显，故可皮下注射用于术后腹气胀和尿潴留，副作用较多，且阿托品对它的解毒效果差，故目前主要用于局部滴眼治疗青光眼。2023/9/1912第二节M胆碱受体激动药

（M-cholinoceptoragonists）包括三种天然生物碱如毛果芸香碱、毒蕈碱(muscarine)和槟榔碱(arecoline)。也包括合成胆碱酯类(cholineesters)，如醋甲胆碱和贝胆碱。还包括合成生物碱同类物震颤素(oxotremorine)，其为胆碱受体激动药，常作为工具药使用，可激动基底神经节的M胆碱受体，产生肌震颤、共济失调和肌强直等帕金森病样症状。

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毛果芸香碱(pilocarpine)又名匹鲁卡品，是从南美洲毛果芸香属(pilocarpus)植物叶子中提取出的生物碱。

2023/9/1914【原理】Pilocarpine

stimulatesM-receptor2023/9/19152023/9/1916【PharmacologicEffects】1.眼睛（Eye）2023/9/1917a.缩瞳miosis(constrictpupil)

本品可激动瞳孔括约肌的M胆碱受体，表现为瞳孔缩小，局部用药后作用可持续数小时至1天。circularmuscleM

radialmuscle2023/9/1918

b.降低眼内压decreaseintraocularpressure房水是由睫状体上皮细胞分泌及血管渗出产生的，经瞳孔流人前房，到达前房角间隙，主要经滤帘流入巩膜静脉窦，最后进入血液循环(图6—3)。眼内压升高的原因有:房水生成增加房水流通受阻降低眼内压的方法有:减少房水生成（timolol）疏通房水（pilocarpine）

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毛果芸香碱通过缩瞳作用使虹膜向中心拉动，虹膜根部变薄，从而使处于虹膜周围的前房角间隙扩大，房水易于经滤帘进入巩膜静脉窦，使眼内压下降。用药后数分钟即可见眼内压下降，并可持续4～8h之久。其调节痉挛作用可在2h左右消失。

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2023/9/1921c.调节痉挛（cyclospasm；orspasmofaccommodation)睫状肌由环状和辐射状两种平滑肌纤维组成，其中以动眼神经支配的环状肌纤维为主。动眼神经兴奋时或毛果芸香碱作用后环状肌向瞳孔中心方向收缩，造成悬韧带放松，晶状体由于本身弹性变凸，屈光度增加，此时只适合于视近物，而难以看清远物。毛果芸香碱的这种作用称为调节痉挛。

睫状肌也受去甲肾上腺素能神经支配，但在眼的调节中不占重要地位，故拟肾上腺素药一般不影响眼的调节。

2023/9/19222.腺体（glands）increasesecretionofsweatglandandsalivarygland毛果芸香碱(10～15mg皮下注射)可使汗腺、唾液腺分泌明显增加。能使唾液腺分泌增加至350ml/h（正常40—50ml/h）3.平滑肌（smoothmuscle）

AsAchabove2023/9/1923

【临床应用ClinicalUses】1.青光眼（glaucoma）

以眼压增高为主要特征的常见综合性疾病，如眼压持久地显著增高，致视乳头损害，可引起不可逆的失明。致盲性眼病.

主要特征:高眼压,视神经乳头萎缩,视野缺损,视力下降close-angleglaucoma闭角型：前房角间隙狭窄，房水回流不畅。年龄50~70岁最多。主要症状：剧烈眼痛,同侧头痛,伴恶心呕吐等.治疗效果:毛果芸香碱效好,闭角型首选

2023/9/1924开角型（Open-angleglaucoma）：

高眼压状态下前房角间隙不狭窄，可能由于小梁网及巩膜静脉窦阻滞。主要症状:早期轻,眼压不稳定,渐增高.治疗效果：毛果芸香碱早期有一定疗效.常用低浓度1％～2％的溶液滴眼，易透过角膜进入眼房，滴眼时应压迫内眦，避免药液吸收产生副作用。

2023/9/19252.虹膜炎（iritis）

单独禁用；与扩瞳药交替应用，可防止虹膜与晶状体粘连。3．解救阿托品中毒

为阿托品拮抗剂，全身用药可抢救阿托品中毒。

2023/9/1926【不良反应】频繁滴眼，可因过量吸收引起流涎、恶心、呕吐及小支气管痉挛。滴眼时应压迫内眦部。过量时可用阿托品对症处理。

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毒蕈碱(muscarine)为经典M胆碱受体激动药，其效应与节后胆碱能神经兴奋症状相似。毒蕈碱最初从捕蝇蕈（amanitamuscaria）中提取，但含量很低(约为0.003%)，因而人食用捕蝇蕈后并不至于引起毒蕈碱中毒。食用含有较高毒蕈碱成分的菌属后，30～60min内即可出现中毒症状，表现为流涎、流泪、恶心、呕吐、头痛、视觉障碍、腹部绞痛、腹泻、支气管痉挛、心动过缓、血压下降和休克等。可用阿托品治疗(每隔30min肌内注射1～2mg)。

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醋甲胆碱

(methacholine)胆碱酯酶对其水解速度较慢，故作用时间较ACh长。本品对M胆碱受体尤其对腺体相对作用明显。临床上主要用于口腔粘膜干燥症。禁忌证为支气管哮喘、冠脉缺血和溃疡病患者。

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贝胆碱

(bethanechol)不易被胆碱酯酶水解，口服和注射均有效。本品对M胆碱受体尤其是胃肠道和泌尿道平滑肌相对作用明显,可用于术后腹气胀、胃滞留等治疗。疗效较卡巴胆碱好。

禁忌证同醋甲胆碱。

2023/9/1930第三节N胆碱受体激动药

N-cholinoceptoragonists（nicotine）

烟碱是烟叶(tobacco)中的主要成分，作用广泛、复杂，在临床上无实用价值，【药理作用】双相性兴奋N1受体神经节兴奋N2受体神经肌肉接头剧毒，急性中毒死亡快，与氰化物相似。成人致死量约为50mg,一支卷烟约含半个致死量的烟碱(20~30mg)。

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长期吸烟与许多疾病有关：肿瘤、高血压、冠心病、溃疡病、中枢神经系统疾患和呼吸系统疾病等。吸烟者的烟雾中也含有烟碱和其他致病物质，易被他人吸入，危害别人。故对吸烟者应劝其戒烟。2023/9/1932

第七章抗胆碱酯酶药和

胆碱酯酶复活药AnticholinesteraseDrugsandCholinesteraseReactivators2023/9/1933内容提要1乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程2抗胆碱酯酶药概述

抗胆碱酯酶药(anticholinesteraseagents)能与AChE结合，但结合较牢固，水解较慢，使AChE活性受抑。从而导致胆碱能神经末梢释放ACh堆积，产生拟胆碱作用。可分为易逆性抗AChE药和难逆性抗AChE药。2023/9/19343易逆性抗胆碱酯酶药

作用机制一般特性常用易逆性抗胆碱酯酶药4难逆性抗胆碱酯酶药－有机磷酸酯类中毒机制中毒表现中毒诊断及防治2023/9/1935第一节乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程

胆碱酯酶(cholinesterase，ChE)

乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase，AChE)relativelyspecificforacetylcholinerapidacetylcholinehydrolysisatcholinergicsynapses丁酰胆碱酯酶（butyrylcholinesterase,BChE）2023/9/1936

AChE分子组成2023/9/1937

2023/9/19382023/9/1939第二节抗胆碱酯酶药易逆性抗AChE药新斯的明 Neostigmine毒扁豆碱 Physostigmine他克林Tacrine多奈哌齐Donepezil难逆性抗AChE药有机磷酸酯类(organophosphate)

2023/9/1940易逆性抗胆碱酯酶药作用机理药理作用体内过程临床应用

易逆性抗胆碱酯酶药的化学结构新斯的明毒扁豆碱西维因滕喜隆2023/9/1941

抗胆碱酯酶药的作用机制2023/9/1942【药理作用】眼

缩瞳调节痉挛降低眼内压2023/9/1943

胃肠道（新斯的明）胃收缩

，胃酸分泌

食道蠕动

，张力增加

小肠、大肠(尤其结肠)活动

，肠内容排出

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骨骼肌神经肌肉接头

（双重作用）

1抑制神经肌肉接头AChE，直接兴奋作用，治疗剂量促进Ach释放

2可逆转由竞争性神经肌肉阻滞药引起的肌肉松弛，但不能拮抗由除极化型肌松药引起的肌肉麻痹

3治疗剂量时，骨骼肌收缩力增强大剂量时，肌纤维震颤，肌张力下降

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心血管系统负性频率、负性传导、负性肌力作用心排出量下降

其他部位作用

增加腺体分泌（高剂量，基础分泌率

）收缩细支气管平滑肌收缩输尿管平滑肌兴奋中枢，高剂量引起抑制或麻痹【临床应用】重症肌无力（myastheniagravis）腹气胀及尿潴留青光眼（glaucoma）解毒治疗竞争性肌松药中毒的解毒阿尔茨海默病（Alzheimer’sdisease）

新斯的明

Neostigmine化构中含季铵基团

1.p.o生物利用度低

2.不易透过BBB 3.不易透过角膜用途：重症肌无力(myastheniagravis)

疗效不佳时+免疫抑制药竞争性肌松药过量时——解毒术后腹气胀、尿潴留（*禁用于机械性肠梗阻、尿梗阻）阵发性室上性心动过速（*禁用于支气管哮喘）

毒扁豆碱

（Physostigmine

依色林Eserine）吸收作用、机制与新斯的明相似与新斯的明不同：

P.O、注射易吸收（叔铵）易透过BBB(中枢作用)

易透过角膜局部用于眼、用途与毛果芸香碱相同与毛果芸香碱不同：机制不同作用快、强、久，刺激性强

依酚氯胺

Edrophonium特点抗AChE作用弱，骨骼肌作用较强显效快，维持时间短

用途

诊断重症肌无力鉴别重症肌无力治疗过程中的用量

重症肌无力

胆碱能危象

Myastheniagravis

Cholinergiccrisis病因Ach过少Ach过多症状

肌无力肌无力肌颤（N2+）无明显（震颤）瞳孔正常缩小肠蠕动正常亢进出汗正常大汗淋漓抗chE药有效加重症状

安贝氯铵

Ambenoniumchloride

特点双季铵类化合物作用与新斯的明相似，但较持久

用途

重症肌无力症的治疗，尤不能耐受neostigmine或pyridostigmine的患者

地美溴铵

Demecarium

特点作用时间较长

用途

无晶状体畸形开角型青光眼及对其他药物治疗无效的患者

比较三药与chE复合物的水解速度1、Ach：（106）乙酰化chEHAc+ch+复活chE2、新斯的明：（1）二甲胺基甲酰化chE

二甲胺基甲酸＋复活chE3、有机磷酸酯类：

（10－6）有机磷酸酯类chE

有机磷酸酯类＋复活chE有机磷中毒及解救：1中毒机理

有机磷酸酯+胆碱酯酶→磷酰化胆碱酯酶→Ach蓄积2中毒表现M样症状、N样症状、中枢症状3解毒机理阿托品M受体阻断氯解磷定+磷酰化胆碱酯酶→磷酰化氯解磷定+胆碱酯酶难逆性抗胆碱酯酶药－有机磷酸酯类【有机磷酸酯类中毒机制】有机磷酸酯类的磷原子具有亲电子性，与AChE酯解部位丝氨酸羟基上具有亲核性的氧原子以共价键结合，形成磷酰化AChE，该磷酰化酶不能自行水解（nospontaneoushydrolysis），从而使AChE丧失活性，造成ACh在体内大量积聚，引起一系列中毒症状。“老化”抗胆碱酯酶药的作用机制【中毒表现】急性中毒：轻度中毒以M样作用为主中度中毒可以同时出现M样和N样作用严重中毒除M样和N样作用以外，还有严