盐酸度洛西汀

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盐酸度洛西汀的合成盐酸度洛西汀（完整版）实用资料(可以直接使用，可编辑完整版实用资料，欢迎下载）无机化学282070301003杲婷1.前言盐酸度洛西汀(duloxetinehydrochloride,化学名为(S-N-甲基-3-(1-萘氧基-3-(2-噻吩基-1-丙胺盐酸盐(图1,商品名为‘Cymbalta’。盐酸度洛西汀为盐酸氟西汀的替代品,化学稳定性好、安全有效、副作用少、对其它神经系统亲合力低,在治疗抑郁症方面比目前其他西汀类药物作用更好,代表了抑郁症治疗的一大进步。它由美国EliLilly制药公司生产,2002年9月经美国FDA批准治疗重型抑郁症[1]。CH3.HCl图1盐酸度洛西汀结构式2.度洛西汀的逆合成分析2.1逆合成分析1首先,在度洛西汀的醚氧键处进行切断,得到1-氟萘和(S-3-N-甲氨基-1-(2-噻吩基-1-丙醇;再在胺基处进行1,1-切断,得到甲胺和(S-3-氯-1-(2-噻吩基-1-丙醇;然后将(S-3-氯-1-(2-噻吩基-1-丙醇转换为消旋体;再将羟基变为羰基;最后,根据傅-克反应将3-氯-1-(2-噻吩基-1-丙醇切断为噻吩和3-氯丙酰氯,具体切断过程如图2。F+CH3NH2+SClOHFGISClOS+ClO图2逆合成分析12.2逆合成分析2由于(S-3-N-甲氨基-1-(2-噻吩基-1-丙醇是合成度洛西汀的重要中间体,所以对其进行切断。首先将甲氨基中的甲基转化为酯基;然后在酰胺处切断得到氯甲酸乙酯和(S-3-氨基-1-(2-噻吩基-1-丙醇;再将氨基转化为氰基,氰基转化为卤原子,羟基转化为羰基;最后同样根据傅-克反应得到原料噻吩和3-氯乙酰氯。NFGINHCO2Et2+ClCO2EtFGISCNOHFGISClOHFGISClOS+ClClO图3逆合成分析22.3逆合成分析3首先,在度洛西汀的醚氧键处进行切断,得到1-氟萘和(S-3-N-甲氨基-1-(2-噻吩基-1-丙醇;再将(S-3-N-甲氨基-1-(2-噻吩基-1-丙醇转化为消旋体3-N-甲氨基-1-(2-噻吩基-1-丙醇;然后添加官能团酯基,羟基转化为羰基;最后根据Mannich反应,将3-N-苄基甲氨基-1-(2-噻吩基-1-丙酮切断为2-乙酰噻吩、甲醛和N-甲基苄氨。F+SNHOHFGASNOHCOOEtFGISNOPhSO+HCHO+CH3NHCH2PhSNOCOOEtFGI图4逆合成分析32.4逆合成分析4将度洛西汀转化为N-甲基度洛西汀,在醚氧键处进行切断,得到1-氟萘和(S-3-N,N-二甲氨基-1-(2-噻吩基-1-丙醇;再将(S-3-N,N-二甲氨基-1-(2-噻吩基-1-丙醇转化为消旋体3-N,N-二甲氨基-1-(2-噻吩基-1-丙醇;最后根据Mannich反应,将3-N,N-二甲氨基-1-(2-噻吩基-1-丙醇切断为2-乙酰噻吩、甲醛和二甲胺。F+SNOHSNOFGISO+HCHO+NH(CH32图5逆合成分析43.盐酸度洛西汀的合成方法3.1合成方法1噻吩和3-氯丙酰氯进行傅-克反应生成3-氯-1-(2-噻吩基-丙酮,用硼氢化钠还原后经酶拆分或在手性催化剂氧氮硼杂啶(CBS催化剂的催化下还原,得到(S-3-氯-1-(2-噻吩基-1-丙醇,与碘化钠发生卤原子置换反应,得到(S-3-碘-1-(2-噻吩基-1-丙醇,继而与甲胺水溶液在四氢呋喃中发生亲核取代反应,生成(S-3-N-甲氨基-1-(2-噻吩基-1-丙醇,最后在氢化钠作用下在DMSO中与1-氟萘进行SNAr醚化反应,生成度洛西汀[2](图6。73%S39%SClONCH3图6噻吩为原料合成度洛西汀3.2合成方法2噻吩和氯乙酰氯进行傅-克反应生成2-氯-1-(2-噻吩基-乙酮,用硼氢化钠还原后,与氰化钠进行亲核取代反应生成1-(2-噻吩基-2-氰基乙醇,与乙酸乙烯酯反应,拆分后得到两个对映异构体,(S异构体先用硼烷-二甲硫醚还原,在与氯甲酸乙酯酰胺化、氢化铝锂还原反应得到(S-3-甲胺基-1-(2-噻吩基-1-丙醇。(R-异构体采用同样的方法得到(R-3-甲胺基-1-(2-噻吩基-1-丙醇,用(Boc2O保护胺基后,与三苯基磷、DIAD和1-萘酚进行Mitsunobo反应得到构型反转的(S-N-甲基度洛西汀,用三氟乙酸脱保护基得到度洛西汀[3]。S385%SClONaBH491%SClOHSCNOHBH3,Me2SClCOOEtCO2EtSNHCO2EtOH488%SNHOH23SNOHBocPPh3DIAD1-萘酚BocCH3图7対映体汇聚合成度洛西汀3.3合成方法3用2-乙酰噻吩和N-甲基苄氨盐酸盐、多聚甲醛进行Mannich反应,生成3-N-苄基甲氨基-1-(2-噻吩基-1-丙酮,依次与氯甲酸乙酯、硼氢化钠、氢氧化钠反应,得到消旋3-N-甲氨基-1-(2-噻吩基-1-丙醇,用(S-(+-扁桃酸拆分得到(S-3-甲氨基-1-(2-噻吩基-1-丙醇,然后用与方法1同样的SNAr氧醚化反应,即得到度洛西汀[4]。SO32SOPhNaHCO3ClCOOEt甲苯91%SNONaBH498%SNOHCOOEt异丙醇293%SNHOHS-(+-扁桃酸84%KOHNaH,DMSOArF81%CH3图82-乙酰噻吩为原料合成度洛西汀3.4合成方法42-乙酰噻吩与二甲胺盐酸盐、多聚甲醛在乙醇中进行Mannich反应生成3-N,N-二甲氨基-1-(2-噻吩基-1-丙酮,经硼氢化钠还原得到外消旋的3-N,N-二甲氨基-1-(2-噻吩基-1-丙醇,然后由(S-(+-扁桃酸作为拆分剂进行拆分,得到(S-3-N,N-二甲氨基-1-(2-噻吩基-1-丙醇,再在氢化钠作用下于DMSO或DMA中与1-氟萘进行SNAr氧醚化反应,生成N-甲基度洛西汀,再与氯甲酸苯酯或氯甲酸三氯乙酯反应生成度洛西汀的氨基甲酸酯,经水解、成盐就制得盐酸度洛西汀[5,6]。SO32SOSNOH苯甲酸钾CH3.HCl图9(S-3-二甲氨基-1-(2-噻吩基-1-丙醇为原料合成度洛西汀或以(2R,3S-(+-N,N-二甲氨基-1,2-二苯基-3-甲基-2-丁醇与氢化锂铝(LAH的络合物(2:1作为还原体系(图式10,还原收率80%~90%,光学纯度85%~88%ee,经过诱导结晶处理,光学纯度可达98%以上[5,6]。SNOLAH图10用手性还原试剂合成(S-3-N,N-二甲氨基-1-(2-噻吩基-1-丙醇方法1无需脱甲基化,采用温和的脂酶做催化剂,易回收,可多次使用,且拆分后的化合物e.e.值较高。但原料3-氯-1-(2-噻吩-丙酮不易制得,用噻吩和3-氯丙酰氯制备,收率只有39%。方法2采用对映体汇聚合成,选择性高,避免了拆分带来的异构体损失。脂肪酶拆分,叔丁氧羰基保护甲胺基上的氢,最后脱保护基也比脱甲基容易,总收率为16.8%。该类方法步骤烦琐,路线长,操作复杂,并且用到剧毒品氰化钠,不易于工业化生产。方法3和方法4中起始原料2-乙酰噻吩价廉,易得,采用经典Mannich反应,合成路线短,反应条件温和,每一步收率都较高,S-(+-扁桃酸拆分,生产成本低,适合工业化生产。与方法4相比,方法3虽然苄基容易脱除,但是甲基苄基胺的盐酸盐比较昂贵[7,8]。综上所述,我认为方法4的生产成本低,产率高,是四条路线中最好的一条,下面的实验步骤以此路线为标准。4.实验部分4.1主要实验试剂2-乙酰噻吩,盐酸二甲胺,多聚甲醛,盐酸,乙醇,丙酮,氢氧化钠溶液,硼氰化钠,无水硫酸镁,石油醚,甲基叔丁基醚,(S-(+-扁桃酸,DMSO,1-氟萘,乙酸,甲苯,三乙胺,氯甲酸苯酯,1%碳酸氢钠溶液。4.2实验步骤[9]1.3-二甲胺基-1-(2-噻吩基-1-丙酮盐酸盐SO32SO.HCl2图112-乙酰噻吩(31.6g,0.25mol、盐酸二甲胺(26.5g,0.33mol、多聚甲醛(9.9g,0.33mol、12mol/L盐酸(0.5mL和无水乙醇(40mL加热回流反应3h,加乙醇(50mL和丙酮(250mL稀释,冷却后静置过夜。抽滤,滤饼干燥,得白色固体2(46.2g,84%,mp181~184℃。2.N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基丙胺SOSNOH.HCl23图122(22.0g,0.1mol、甲醇(250mL和水(100mL冷至0℃,加5mol/L氢氧化钠溶液调至Ph11~12,加入硼氰化钠(3.8g,0.1mol,室温搅拌反应过夜。减压蒸除甲醇,加入水(100mL,用乙酸乙酯(200mL×3萃取,有机相用无水硫酸镁干燥,过滤,滤液减压蒸除溶剂,剩余物用石油醚重结晶,得白色固体3(15.3g,83%,mp71~73℃。3.(S-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基丙胺[(S-3]SNOH34图133(14g,0.076mol溶于甲基叔丁基醚(200mL中,50℃慢慢滴加(S-(+-扁桃酸(11.5g,0.076mol的乙醇(33mL溶液,搅拌回流反应0.5h,冷至室温再搅拌1h。过滤,得到的(S-3-扁桃酸盐粗品用乙醇重结晶后溶于水(150mL中,用5mol/L氢氧化钠溶液调至Ph11~12,用乙酸乙酯(100mL×3萃取,有机相用无水硫酸镁干燥,过滤,滤液减压蒸除溶剂,剩余物干燥,得白色固体(S-3(6g,85.8%[]20D=-7.2°(c1.0,MeOH。4.(S-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基-2-噻吩基丙胺4图14(S-3(6.0g,0.032mol室温溶于DMSO(30mL,慢慢加入60%氰化钠(1.7g,0.04mol,搅拌0.5h,加入苯甲酸钾(1.1g,7mmol,搅拌10min后加入1-氟萘(4.4mL,0.042mol,50℃反应8h,反应液慢慢倾至冷水(120mL中加乙酸调至Ph4.8,石油醚(60mL×2洗涤,水相加5mol/L氢氧化钠溶液调至Ph11~12,用乙酸乙酯(100mL×3萃取,有机相用无水硫酸镁干燥,过滤,滤液减压蒸除溶剂,得红色油状4(9.3g,92%,[]20D=+56°(c1.0,MeOH。5.度洛西汀图154(4.7g,0.015mol溶于甲苯(70mL,滴加三乙胺10滴,55℃滴加氯甲酸苯酯(2.0mL,0.016mol,保温搅拌4.5h后加入1%碳酸氢钠溶液(100mL,静置分层,甲苯层依次用0.5mol/L盐酸(50mL×2、1%碳酸氢钠溶液(100mL和水(100mL洗涤,无水硫酸镁干燥,过滤,滤液减压蒸除甲苯,剩余红棕色油状物加入DMSO(60mL和氢氧化钠(5g,滴加水(5mL后50℃反应18h,加水(50mL,乙酸调至Ph5~5.5,石油醚(60mL×2洗涤,水相加5mol/L氢氧化钠溶液调至Ph12,用乙酸乙酯(70mL×3萃取,有机相用无水硫酸镁干燥,过滤,滤液减压蒸除溶剂,剩余物干燥,得橙红色油状5(3.92g,87%,[α]20D=+108°(c1.0,MeOH。6.盐酸度洛西汀CH3.HCl图165(1g,3.37mmol溶于乙酸乙酯(15mL,滴加饱和氯化氢的甲醇溶液至Ph1,静置析晶,过滤,滤饼用乙酸乙酯及少量冷乙醇洗涤,干燥,得粉末状固体1(0.5g,44.6%,mp127~130℃,[α]20D=+87°(c1.0,MeOH。5.结论与展望本文结合相关文献,总结了四条合成盐酸度洛西汀的合成路线,并评论了每条路线的优缺点,最终确定以第四条路线合成盐酸度洛西汀。它以2-乙酰噻吩为起始原料,经Mannich反应、还原、拆分、O-芳基化、N-脱甲基化及成盐反应等反应合成盐酸度洛西汀,总收率为21%。通过大量文献,发现在合成盐酸度洛西汀的过程中还存在着很多问题,例如:1、还原拆分:(1原子的利用率较低,浪费较大;(2在拆分过程中要用大量的酸和碱对环境污染严重。2、不对称合成:(l催化剂难以合成;(2原料制备困难;(3反应时间长;(4催化剂用量大。因此,对盐酸度洛西汀的研究及合成方法的改进一直吸引着人们不断提高它的产率。参考文献[1]高丽梅,朱凤昌,宋丹青.盐酸度洛西汀的合成[J].中国新药杂志,2005,14(1:74-76.[2]LiuH,HoffBH,AnthonsenT.Chemo-EnzymaticSynthesisoftheAntidepressantDuloxetineandItsEnantiomer[J].Chirality,2000,12(1:26-29[3]AhmedKamalGB,RameshKR.ChemoenzymaticSynthesisofDuloxetineandItsEnantiomer:Lipase-catalyzedResolutionof3-Hydroxy-3-(2-thienylpropanenitrile[J].TetrahedronLetters,2003,44(25:4783-4787.[4]Reichert,Dietmar,AlmenaP.PreparationofN-methyl-3-hydroxy-3-(2-thienylpropylamineviaNovelThiopheneDeprivativesContainingCarbamateGroupsasIntermediaties[P].WO03070720,2003-08-28.[5]DeeterJ,FrazierJ,SatenG,etal.AsymmetricSynthesisandAbsoluteStereochemistryofLY248686[J].TetrahedronLett,1990,31(49:7101-7104.[6]StaszakMA,StatenGS.ChiralSynthesisof1-Aryl-3-aminopropan-1-ols[P].EP457559,1992-11-21.[7]阴彩霞,刘东志,周雪琴,李爱军.度洛西汀的不对称合成研究进展[J].化学通报,2007,9:684-690.[8]温新民,毛庆华,汤建,虞心红.度洛西汀的合成进展[J].合成化学,2004,12:551-554.[9]虞心红,温新民,汤建,毛庆华.盐酸度洛西汀的合成[J].中国医药工业杂志,2006,37(6:367-368.文章编号:1000-5641(200101-0061-05酒石酸卡巴拉汀的合成研究蒋咏文,华正茂,谢立华,PrinceisaackArthur,杨利苹(华东师范大学化学系,上海200062摘要:酒石酸卡巴拉汀是一种乙酰胆碱酯酶抑制剂,用于治疗中、轻度老年痴呆症(即阿尔茨海默氏症:AD,目前已在瑞士上市,市场前景看好。该文研究了一条适合国内生产的合成路线,先合成外消旋体,再和D-酒石酸衍生物形成非对映体盐,通过分级结晶进行分离,获得S-异构体。关键词:阿尔茨海默氏症;乙酰胆碱酯酶抑制剂;化学拆分中图分类号:O621.3文献标识码:A0引言早老性痴呆病即阿尔茨海默氏症(Alzheimer’sDisease,AD,是一类神经退行性疾病,其症状表现主要是病人记忆和认知能力不同程度的丧失,行为活动发生障碍。基于AD发病机制的“胆碱能损伤假说”,目前临床应用基础与临床研究中的抗AD药物主要是为了提高脑神经中的乙酰胆碱水平,恢复乙酰胆碱神经传导,改善病人记忆,认知和行为能力,延缓病情的发展。[1]其中研究最多并广泛用于临床的是乙酰胆碱酯酶抑制剂。酒石酸卡巴拉汀(商品名:艾斯能是由瑞士Novartis公司研制的一种选择性作用于大脑的氨基甲酸酯类乙酰胆碱酯酶抑制剂,用于治疗轻中度AD。药理研究表明,酒石酸卡巴拉汀的S-构型略优于外消旋体,而其对映体则是无活性的。单一手性物质的获得方法有三种:[2]1、手性源合成法;2、不对称合成法;3、外消旋体拆分法。基于对成本的考虑,从工业化可行性出发,我们对酒石酸卡巴拉汀的合成采用了先合成外消旋体再用化学拆分法,和D-酒石酸衍生物形成非对映体盐,通过分级结晶进行分离,获得S-异构体。收稿日期:1999-09作者简介:蒋咏文(1973-,女,硕士,现为复旦大学博士研究生.第1期2001年3月华东师范大学学报(自然科学版JournalofEastChinaNormalUniversity(NaturalScienceNo.1Mar.2001D-DTTA:Di-p-toluoyl-D-tartaricacid(二对甲基苯甲酰D-酒石酸通过查阅文献和分析,我们设计了下述路线合成酒石酸卡巴拉汀,提出了一个新的方法,在未保护酚羟基的情况下合成[A];拆分剂D-DTTA亦作了相应的工艺研究,现已可进行工业生产(此法另文报道。1实验部分本文熔点由电热数字显示熔点仪和显微熔点仪测定;1HNMR由Brucker-200型、PMX-60型核磁共振仪测定;IR由PE-580B型红外光谱仪测定;比旋度由PERKIN-ELMER241自动旋光仪测定;元素分析由Carlo-1106型自动元素分析仪测定;所用原料试剂有需做特殊用途的均按有关方法处理。1.1侧链A的合成10g(73.5mmol间羟基苯乙酮(自制与10g(144mmol盐酸羟胺研碎混合,加入200ml乙醇,100ml30%氢氧化钠水溶液,搅拌下加热至回流,反应0.5小时,停止加热,冷至20℃以下,加入100ml水,15gAl-Ni合金,反应1小时,滤去固体,在反应液中加入175ml浓盐酸调节PH至1,有无机盐析出,滤去盐,液体旋转蒸发除去乙醇,水溶液用乙醚洗涤(50ml×3以除去未反应之原料,再用碳酸氢钠调节PH至9左右,用乙酸乙酯多次萃取,合并有机层,用无水硫酸钠干燥,浓缩至干,得6g浅黄色固体(3-(1′-氨基乙基苯酚,m.p:177-180℃(文献[3]m.p:177-180℃,产率:60%1HNMR(60MHz,CDCl3:1.18(d,3H,CHCH3,3.7-4.1(m,1H,CHCH3,6.5-7.1(s,1H,-OHIR(cm-1:3320,3250,1618将3.5g(25.5mmol3-(1′-氨基乙基苯酚溶于14ml甲酸,加入6ml37%的甲醛溶液,搅拌下加热至回流,反应2小时,将反应液倒入100ml水中,加入碳酸氢钠调节PH至9左右,用乙酸乙酯多次萃取,合并有机层,用饱和食盐水洗一次,无水硫酸钠干燥,浓缩至干,得红褐色粗产品,经过柱纯化(乙酸乙酯:石油醚:三乙胺=300:150:12,得1.26g浅黄色固26华东师范大学学报(自然科学版2001年体,m.p:88-90℃(文献[4]m.p:87-88℃产率:30%1HNMR(60MHZ,CDCl3δ:7.9(s,1H,-OH,7.25-6.6(m,4H,arom,3.25(q,1H,CH2.25(s,6H,-N(CH32,1.35(d,3H,CHCH31.2B的合成[5~6]实验操作见文献[5]产率:88%,n13D=1.5430(文献[5]n23D=1.54001H-NMR(60MHZ,CCl4δ:7.95(s,1H,PhCH=N-,7.1(m,5H,arom,3.4(q,2H,-NCH2CH3,1.1(t,3H,-NCH2CH3实验操作见文献[5]产率:85%,b.p:34-35℃,(文献[5]:b.p:34-35℃1HNMR(60MHz,CCl4δ:0.67(s,1H,NH,1.05(t,3H,-CH2CH3,2.33(m,3H,NCH3,2.55(m,2H,-CH2CH3实验操作见文献[6]产率:66%b.p:88-89℃/40mmHg(文献[6]:b.p:88-89℃/40mmHg,1HNMR(60MHz,CCl4δ:1.15(t,3H,-CH2CH3,3.00(s,3H,NCH3,40(q,2H,-CH2CH31.3底物[C]的合成[7]实验操作见文献[7]b.p:130-135℃/10Pa(文献[7]:b.p140-143℃/0.2Torr,产率:87%1HNMR(200MHz,CDCl3δ:7.30-7.00(m,4H,arom,3.45(m,2H,CH3CH2N,3.25(q,1H,CH,3.02(d,3H,MeN,2.25(s,6H,Me2N;1.38(d,3H,CHCH3,1.17(t,3H,CH3CH2N元素分析(%:found:C,67.22;H,8.57;N,10.95calcd:C,67.15;H,8.87;N,11.191.4[C]的拆分[8]实验操作见文献[8]产率:32.8%,[C]的D-DTTA盐:m.p:161-162℃(Lit[7]:m.p:161-163℃,[α][26]D=+82.8(C=5,MeOH[C]:[α]26D=-31.5(C=5,MeOH(Lit[8]:[α]D=-32(C=5,MeOH1HNMR(200MHz,CDCl3δ:7.30-7.00(m,4H,arom,3.45(m,2H,CH3CH2N3.25(q,1H,CH,3.02(d,3H,MeN,2.25(s,6H,Me2N,1.38(d,3H,CHCH3,1.17(t,3H,CH3CH2N;元素分析(%:found:C,67.20;H,8.61;N,10.90calcd:C,67.15;H,8.87;N,11.1936第1期蒋咏文,等:酒石酸卡巴拉汀的合成研究2讨论2.1用铝镍合金还原肟以及甲酸甲醛的N-烷基化的方法比较老,但以间羟基苯乙酮为原料还未见报道;A的合成另有报道[9]:以间甲氧基苯甲醛为原料,经5步反应合成A,但由于间甲氧基苯甲醛目前国内不易购得,且该反应路线所用试剂如CH3MgI、PtO2等均较昂贵,因此未采用此方法。2.2由间羟基苯乙酮与盐酸羟胺反应制肟有一可逆反应:RR1C=NOH+H2O1C=O+NH2OH生成的肟不易直接分离得到,可在原料与盐酸羟胺反应20分钟后,冰水浴下加入Al-Ni合金直接进行还原反应。由于产物有酚羟基不能用强碱使胺游离,碳酸氢钠的碱性较弱,使氢氧化铝形成胶体,产品可用乙酸乙酯反复提取,且需随时加入碳酸氢钠以保持碱性,产率约60%。2.3由3-(1′-氨基乙基苯酚合成3-(1′-二甲氨基乙基苯酚,利用Eschweiler-Clarke反应在甲醛及甲酸反应下使伯胺发生还原性N-甲基化,甲醛在反应中起甲基化试剂作用。根据文献[10],机理如下:此反应副产品较多,可能有单烷基化产品,过柱分离可得到A。2.4甲乙氨基甲酰氯可由甲乙胺与光气反应制备,也可由三乙胺与氯甲酸三氯甲酯反应制备[11],但前者更适合工业化生产。2.5C的合成另试过用吡啶作为碱性条件,回流16小时,蒸去溶剂,再在1N的氢氧化钠水溶液中用乙醚萃取产品,浓缩至干,减压蒸馏得产品,产率70%左右。[参考文献][1]杨彬,恽榴红.治疗早老性痴呆药物的研究现状及前景[J].中国药学杂志,1998,33(7:393~398.[2]李雷鸣,高连勋,丁孟贤.对映体制备性分离方法的进展[J].化学通报,1997,2:17~19.quinolin-3-onesFromN-chloroacetylbenzylamines[J].Tetrahedron,1977,33:489~495.[4]EdgerStedman,EllenStedman.TheMethylurethanesoftheIsomericα-HydroxyphenylethyldimethylaminesandtheirMioticActivity[J].JChemSoc,1929,2:609.[5]HenryEBaumgarten,VBoekelheide,WilliamGDauben,N-Methylethylamine[J].OrganicSynthesis,CV5,1973,1:758~761.[6]Rhone-PoulgencIndustries.Paris,France;NaphtyridineDerivativesUS41316,1997,10,19.46华东师范大学学报(自然科学版2001年[7]ReneAmstutz,AlbertEnz,MartinMarzi,etal.CyclischePhenyl-carbamatedesMiotin-TypsihreWirkungaufdieAcetylcholinesterase[J].HelvChemActa,1990,Vol73:739~753.[8]SandozLtd;“PhenylCarbamates”GB22030405/1/1988.[9]JosephMclMacdonald,EdgarStedman.TheResolutionofα-m-HydroxyphenylethylmethylamineandthePreparationofd-andl-Miotine(Methylurethanesofd-andl-α-m-Hydroxypheylethyldimethylamine[J].ChemSoc,1932,2513:25~19.[10]BradfordPMundy,MichaelG.EllerdNameReactionsandReagentsinOrganicSynthesis[M].USA:JohnWiley&Sons,1988,799.[11]KaistianTHansen,PeterFaarup,HansBundgaard.Carbamateesterprodrugsofdopaminergiccompounds:syn2thesis,stability,andbioconversion[J].JPharmaceuticalSci,1991,80(8:793~798.TheSynthesisofRivastigmine,AChiralDrugforADJIANGYong2wen,HUAZheng2mao,XIELi2hua,PrinceisaackArthur,YANGLi2ping(DepartmentofChemistry,EastChinaNormalUniversity,Shanghai200062,ChinaAbstract:Rivastigmine,asortofacetylcholinesteraseinhibitor,isusedinthesymptomatictreatmentofmildtomoderateAlzheimer’sDisease(AD.NowithasbeenlaunchedinSwitzer2land,andthemarketprospectisverygood.Inthisessay,wehavestudiedasynthesisroutineofRivastigmine,whichissuitableofdomesticproduction.Wepreparedtheracemicandgained(S2isomerbytheresolutionwithD2DTTA.Keywords:Alzheimer’sDisease;acetylcholinesteraseinhibitor;resolution56第1期蒋咏文,等:酒石酸卡巴拉汀的合成研究盐酸度洛西汀的合成无机化学282070301003杲婷1.前言盐酸度洛西汀(duloxetinehydrochloride,化学名为(S-N-甲基-3-(1-萘氧基-3-(2-噻吩基-1-丙胺盐酸盐(图1,商品名为‘Cymbalta’。盐酸度洛西汀为盐酸氟西汀的替代品,化学稳定性好、安全有效、副作用少、对其它神经系统亲合力低,在治疗抑郁症方面比目前其他西汀类药物作用更好,代表了抑郁症治疗的一大进步。它由美国EliLilly制药公司生产,2002年9月经美国FDA批准治疗重型抑郁症[1]。CH3.HCl图1盐酸度洛西汀结构式2.度洛西汀的逆合成分析2.1逆合成分析1首先,在度洛西汀的醚氧键处进行切断,得到1-氟萘和(S-3-N-甲氨基-1-(2-噻吩基-1-丙醇;再在胺基处进行1,1-切断,得到甲胺和(S-3-氯-1-(2-噻吩基-1-丙醇;然后将(S-3-氯-1-(2-噻吩基-1-丙醇转换为消旋体;再将羟基变为羰基;最后,根据傅-克反应将3-氯-1-(2-噻吩基-1-丙醇切断为噻吩和3-氯丙酰氯,具体切断过程如图2。F+CH3NH2+SClOHFGISClOS+ClO图2逆合成分析12.2逆合成分析2由于(S-3-N-甲氨基-1-(2-噻吩基-1-丙醇是合成度洛西汀的重要中间体,所以对其进行切断。首先将甲氨基中的甲基转化为酯基;然后在酰胺处切断得到氯甲酸乙酯和(S-3-氨基-1-(2-噻吩基-1-丙醇;再将氨基转化为氰基,氰基转化为卤原子,羟基转化为羰基;最后同样根据傅-克反应得到原料噻吩和3-氯乙酰氯。NFGINHCO2Et2+ClCO2EtFGISCNOHFGISClOHFGISClOS+ClClO图3逆合成分析22.3逆合成分析3首先,在度洛西汀的醚氧键处进行切断,得到1-氟萘和(S-3-N-甲氨基-1-(2-噻吩基-1-丙醇;再将(S-3-N-甲氨基-1-(2-噻吩基-1-丙醇转化为消旋体3-N-甲氨基-1-(2-噻吩基-1-丙醇;然后添加官能团酯基,羟基转化为羰基;最后根据Mannich反应,将3-N-苄基甲氨基-1-(2-噻吩基-1-丙酮切断为2-乙酰噻吩、甲醛和N-甲基苄氨。F+SNHOHFGASNOHCOOEtFGISNOPhSO+HCHO+CH3NHCH2PhSNOCOOEtFGI图4逆合成分析32.4逆合成分析4将度洛西汀转化为N-甲基度洛西汀,在醚氧键处进行切断,得到1-氟萘和(S-3-N,N-二甲氨基-1-(2-噻吩基-1-丙醇;再将(S-3-N,N-二甲氨基-1-(2-噻吩基-1-丙醇转化为消旋体3-N,N-二甲氨基-1-(2-噻吩基-1-丙醇;最后根据Mannich反应,将3-N,N-二甲氨基-1-(2-噻吩基-1-丙醇切断为2-乙酰噻吩、甲醛和二甲胺。F+SNOHSNOFGISO+HCHO+NH(CH32图5逆合成分析43.盐酸度洛西汀的合成方法3.1合成方法1噻吩和3-氯丙酰氯进行傅-克反应生成3-氯-1-(2-噻吩基-丙酮,用硼氢化钠还原后经酶拆分或在手性催化剂氧氮硼杂啶(CBS催化剂的催化下还原,得到(S-3-氯-1-(2-噻吩基-1-丙醇,与碘化钠发生卤原子置换反应,得到(S-3-碘-1-(2-噻吩基-1-丙醇,继而与甲胺水溶液在四氢呋喃中发生亲核取代反应,生成(S-3-N-甲氨基-1-(2-噻吩基-1-丙醇,最后在氢化钠作用下在DMSO中与1-氟萘进行SNAr醚化反应,生成度洛西汀[2](图6。73%S39%SClONCH3图6噻吩为原料合成度洛西汀3.2合成方法2噻吩和氯乙酰氯进行傅-克反应生成2-氯-1-(2-噻吩基-乙酮,用硼氢化钠还原后,与氰化钠进行亲核取代反应生成1-(2-噻吩基-2-氰基乙醇,与乙酸乙烯酯反应,拆分后得到两个对映异构体,(S异构体先用硼烷-二甲硫醚还原,在与氯甲酸乙酯酰胺化、氢化铝锂还原反应得到(S-3-甲胺基-1-(2-噻吩基-1-丙醇。(R-异构体采用同样的方法得到(R-3-甲胺基-1-(2-噻吩基-1-丙醇,用(Boc2O保护胺基后,与三苯基磷、DIAD和1-萘酚进行Mitsunobo反应得到构型反转的(S-N-甲基度洛西汀,用三氟乙酸脱保护基得到度洛西汀[3]。S385%SClONaBH491%SClOHSCNOHBH3,Me2SClCOOEtCO2EtSNHCO2EtOH488%SNHOH23SNOHBocPPh3DIAD1-萘酚BocCH3图7対映体汇聚合成度洛西汀3.3合成方法3用2-乙酰噻吩和N-甲基苄氨盐酸盐、多聚甲醛进行Mannich反应,生成3-N-苄基甲氨基-1-(2-噻吩基-1-丙酮,依次与氯甲酸乙酯、硼氢化钠、氢氧化钠反应,得到消旋3-N-甲氨基-1-(2-噻吩基-1-丙醇,用(S-(+-扁桃酸拆分得到(S-3-甲氨基-1-(2-噻吩基-1-丙醇,然后用与方法1同样的SNAr氧醚化反应,即得到度洛西汀[4]。SO32SOPhNaHCO3ClCOOEt甲苯91%SNONaBH498%SNOHCOOEt异丙醇293%SNHOHS-(+-扁桃酸84%KOHNaH,DMSOArF81%CH3图82-乙酰噻吩为原料合成度洛西汀3.4合成方法42-乙酰噻吩与二甲胺盐酸盐、多聚甲醛在乙醇中进行Mannich反应生成3-N,N-二甲氨基-1-(2-噻吩基-1-丙酮,经硼氢化钠还原得到外消旋的3-N,N-二甲氨基-1-(2-噻吩基-1-丙醇,然后由(S-(+-扁桃酸作为拆分剂进行拆分,得到(S-3-N,N-二甲氨基-1-(2-噻吩基-1-丙醇,再在氢化钠作用下于DMSO或DMA中与1-氟萘进行SNAr氧醚化反应,生成N-甲基度洛西汀,再与氯甲酸苯酯或氯甲酸三氯乙酯反应生成度洛西汀的氨基甲酸酯,经水解、成盐就制得盐酸度洛西汀[5,6]。SO32SOSNOH苯甲酸钾CH3.HCl图9(S-3-二甲氨基-1-(2-噻吩基-1-丙醇为原料合成度洛西汀或以(2R,3S-(+-N,N-二甲氨基-1,2-二苯基-3-甲基-2-丁醇与氢化锂铝(LAH的络合物(2:1作为还原体系(图式10,还原收率80%~90%,光学纯度85%~88%ee,经过诱导结晶处理,光学纯度可达98%以上[5,6]。SNOLAH图10用手性还原试剂合成(S-3-N,N-二甲氨基-1-(2-噻吩基-1-丙醇方法1无需脱甲基化,采用温和的脂酶做催化剂,易回收,可多次使用,且拆分后的化合物e.e.值较高。但原料3-氯-1-(2-噻吩-丙酮不易制得,用噻吩和3-氯丙酰氯制备,收率只有39%。方法2采用对映体汇聚合成,选择性高,避免了拆分带来的异构体损失。脂肪酶拆分,叔丁氧羰基保护甲胺基上的氢,最后脱保护基也比脱甲基容易,总收率为16.8%。该类方法步骤烦琐,路线长,操作复杂,并且用到剧毒品氰化钠,不易于工业化生产。方法3和方法4中起始原料2-乙酰噻吩价廉,易得,采用经典Mannich反应,合成路线短,反应条件温和,每一步收率都较高,S-(+-扁桃酸拆分,生产成本低,适合工业化生产。与方法4相比,方法3虽然苄基容易脱除,但是甲基苄基胺的盐酸盐比较昂贵[7,8]。综上所述,我认为方法4的生产成本低,产率高,是四条路线中最好的一条,下面的实验步骤以此路线为标准。4.实验部分4.1主要实验试剂2-乙酰噻吩,盐酸二甲胺,多聚甲醛,盐酸,乙醇,丙酮,氢氧化钠溶液,硼氰化钠,无水硫酸镁,石油醚,甲基叔丁基醚,(S-(+-扁桃酸,DMSO,1-氟萘,乙酸,甲苯,三乙胺,氯甲酸苯酯,1%碳酸氢钠溶液。4.2实验步骤[9]1.3-二甲胺基-1-(2-噻吩基-1-丙酮盐酸盐SO32SO.HCl2图112-乙酰噻吩(31.6g,0.25mol、盐酸二甲胺(26.5g,0.33mol、多聚甲醛(9.9g,0.33mol、12mol/L盐酸(0.5mL和无水乙醇(40mL加热回流反应3h,加乙醇(50mL和丙酮(250mL稀释,冷却后静置过夜。抽滤,滤饼干燥,得白色固体2(46.2g,84%,mp181~184℃。2.N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基丙胺SOSNOH.HCl23图122(22.0g,0.1mol、甲醇(250mL和水(100mL冷至0℃,加5mol/L氢氧化钠溶液调至Ph11~12,加入硼氰化钠(3.8g,0.1mol,室温搅拌反应过夜。减压蒸除甲醇,加入水(100mL,用乙酸乙酯(200mL×3萃取,有机相用无水硫酸镁干燥,过滤,滤液减压蒸除溶剂,剩余物用石油醚重结晶,得白色固体3(15.3g,83%,mp71~73℃。3.(S-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基丙胺[(S-3]SNOH34图133(14g,0.076mol溶于甲基叔丁基醚(200mL中,50℃慢慢滴加(S-(+-扁桃酸(11.5g,0.076mol的乙醇(33mL溶液,搅拌回流反应0.5h,冷至室温再搅拌1h。过滤,得到的(S-3-扁桃酸盐粗品用乙醇重结晶后溶于水(150mL中,用5mol/L氢氧化钠溶液调至Ph11~12,用乙酸乙酯(100mL×3萃取,有机相用无水硫酸镁干燥,过滤,滤液减压蒸除溶剂,剩余物干燥,得白色固体(S-3(6g,85.8%[]20D=-7.2°(c1.0,MeOH。4.(S-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基-2-噻吩基丙胺4图14(S-3(6.0g,0.032mol室温溶于DMSO(30mL,慢慢加入60%氰化钠(1.7g,0.04mol,搅拌0.5h,加入苯甲酸钾(1.1g,7mmol,搅拌10min后加入1-氟萘(4.4mL,0.042mol,50℃反应8h,反应液慢慢倾至冷水(120mL中加乙酸调至Ph4.8,石油醚(60mL×2洗涤,水相加5mol/L氢氧化钠溶液调至Ph11~12,用乙酸乙酯(100mL×3萃取,有机相用无水硫酸镁干燥,过滤,滤液减压蒸除溶剂,得红色油状4(9.3g,92%,[]20D=+56°(c1.0,MeOH。5.度洛西汀图154(4.7g,0.015mol溶于甲苯(70mL,滴加三乙胺10滴,55℃滴加氯甲酸苯酯(2.0mL,0.016mol,保温搅拌4.5h后加入1%碳酸氢钠溶液(100mL,静置分层,甲苯层依次用0.5mol/L盐酸(50mL×2、1%碳酸氢钠溶液(100mL和水(100mL洗涤,无水硫酸镁干燥,过滤,滤液减压蒸除甲苯,剩余红棕色油状物加入DMSO(60mL和氢氧化钠(5g,滴加水(5mL后50℃反应18h,加水(50mL,乙酸调至Ph5~5.5,石油醚(60mL×2洗涤,水相加5mol/L氢氧化钠溶液调至Ph12,用乙酸乙酯(70mL×3萃取,有机相用无水硫酸镁干燥,过滤,滤液减压蒸除溶剂,剩余物干燥,得橙红色油状5(3.92g,87%,[α]20D=+108°(c1.0,MeOH。6.盐酸度洛西汀CH3.HCl图165(1g,3.37mmol溶于乙酸乙酯(15mL,滴加饱和氯化氢的甲醇溶液至Ph1,静置析晶,过滤,滤饼用乙酸乙酯及少量冷乙醇洗涤,干燥,得粉末状固体1(0.5g,44.6%,mp127~130℃,[α]20D=+87°(c1.0,MeOH。5.结论与展望本文结合相关文献,总结了四条合成盐酸度洛西汀的合成路线,并评论了每条路线的优缺点,最终确定以第四条路线合成盐酸度洛西汀。它以2-乙酰噻吩为起始原料,经Mannich反应、还原、拆分、O-芳基化、N-脱甲基化及成盐反应等反应合成盐酸度洛西汀,总收率为21%。通过大量文献,发现在合成盐酸度洛西汀的过程中还存在着很多问题,例如:1、还原拆分:(1原子的利用率较低,浪费较大;(2在拆分过程中要用大量的酸和碱对环境污染严重。2、不对称合成:(l催化剂难以合成;(2原料制备困难;(3反应时间长;(4催化剂用量大。因此,对盐酸度洛西汀的研究及合成方法的改进一直吸引着人们不断提高它的产率。参考文献[1]高丽梅,朱凤昌,宋丹青.盐酸度洛西汀的合成[J].中国新药杂志,2005,14(1:74-76.[2]LiuH,HoffBH,AnthonsenT.Chemo-EnzymaticSynthesisoftheAntidepressantDuloxetineandItsEnantiomer[J].Chirality,2000,12(1:26-29[3]AhmedKamalGB,RameshKR.ChemoenzymaticSynthesisofDuloxetineandItsEnantiomer:Lipase-catalyzedResolutionof3-Hydroxy-3-(2-thienylpropanenitrile[J].TetrahedronLetters,2003,44(25:4783-4787.[4]Reichert,Dietmar,AlmenaP.PreparationofN-methyl-3-hydroxy-3-(2-thienylpropylamineviaNovelThiopheneDeprivativesContainingCarbamateGroupsasIntermediaties[P].WO03070720,2003-08-28.[5]DeeterJ,FrazierJ,SatenG,etal.AsymmetricSynthesisandAbsoluteStereochemistryofLY248686[J].TetrahedronLett,1990,31(49:7101-7104.[6]StaszakMA,StatenGS.ChiralSynthesisof1-Aryl-3-aminopropan-1-ols[P].EP457559,1992-11-21.[7]阴彩霞,刘东志,周雪琴,李爱军.度洛西汀的不对称合成研究进展[J].化学通报,2007,9:684-690.[8]温新民,毛庆华,汤建,虞心红.度洛西汀的合成进展[J].合成化学,2004,12:551-554.[9]虞心红,温新民,汤建,毛庆华.盐酸度洛西汀的合成[J].中国医药工业杂志,2006,37(6:367-368.2021年第30卷有机化学Vol.30,2021第6期,908~911ChineseJournalofOrganicChemistryNo.6,908~911*E-mail:xqsun@ReceivedAugust10,2021;revisedNovember10,2021;acceptedJanuary7,2021.国家自然科学基金(No.20872051资助项目.No.6熊敏秋等:新型香豆素荧光探针的合成及其对三聚氰胺的识别性能研究909Scheme1呈淡黄色,加热回流,TLC点板跟踪至原料消失,停止反应.趁热将反应液抽滤,滤饼用乙腈洗涤,合并滤液,旋转蒸发除去溶剂,用乙醇重结晶得到白色固体26.4g,产率89.0%,m.p.71.3~71.9℃;1HNMR(500MHz,CDCl3δ:2.35~2.37(m,2H,2.41(s,3H,3.62(t,J=10.5Hz,2H,4.18(t,J=9.5Hz,2H,6.15(s,1H,6.84(s,1H,6.84(d,J=14.4Hz,1H,7.49(d,J=14.4Hz,1H.ESI-MSm/z:298(M+1+.1.31-(7-丙氧基-4-甲基香豆素基二乙胺(2的合成在50mL三口烧瓶中加入0.31g(1.0mmol化合物1,0.15g(2.0mmol二乙胺和25mL乙腈,加热搅拌,待固体完全溶解后,加入0.28g(2.0mmol研磨的K2CO3粉末碳酸钾,溶液呈黄色,加热回流,TLC跟踪,反应8h后,常温冷却后减压抽滤,得黄色滤液,将滤液中的过量二乙胺和溶剂旋转蒸发除去,剩余淡黄色粘稠液体柱层析分离[V(丙酮∶V(石油醚=1∶10],得到0.19g白色固体2,产率65.3%.m.p.38.3~39.8℃;1HNMR(500MHz,CDCl3δ:1.04(t,J=5.0Hz,6H,1.94~1.99(m,2H,2.40(s,3H,2.54~2.58(m,2H,2.61~2.64(t,J=5.0Hz,2H,4.08(t,J=5.0Hz,2H,6.14(s,1H,6.82(s,1H,6.85(d,J=10.0Hz,1H,7.48(d,J=10.0Hz,1H;13CNMR(75MHz,CDCl3δ:11.8,18.7,26.9,47.1,49.2,66.9,101.5,111.9,112.6,113.5,125.5,152.6,155.3,161.4,162.2;ESI-MSm/z:290(M+1+.Anal.calcdforC17H23NO3:C70.56,H8.01,N4.84;foundC70.49,H8.03,N1,4-二(7-丙氧基-4-甲基香豆素基哌嗪(3的合成在50mL三口烧瓶中加入0.31g(1.0mmol化合物1,0.043g(0.5mmol哌嗪和25mL乙腈加热搅拌,待固体完全溶解后,加入0.14g(1.0mmol研磨的K2CO3粉末碳酸钾,加热回流,TLC跟踪,反应15h后,常温冷却后减压抽滤,得白色固体,用乙腈、去离子水洗涤多次,以去除过量的化合物1、哌嗪和无机盐,干燥得0.22g白色固体3,产率84.0%.m.p.166.7~168.7℃;1HNMR(500MHz,CDCl3δ:1.99~2.04(m,4H,2.40(s,6H,2.55(t,J=5.0Hz,4H,4.08(t,J=5.0Hz,4H,6.14(s,2H,6.82(s,2H,6.85(d,J=10.0Hz,2H,7.48(d,J=10.0Hz,2H;13CNMR(75MHz,CDCl3δ:18.6,26.5,53.3,54.9,66.9,101.5,111.9,112.7,113.5,125.5,152.5,155.3,161.3,162.1;ESI-MSm/z:519(M+1+.Anal.calcdforC30H34N2O6:C69.48,H6.61,N5.40;foundC69.40,H6.62,N1,4,7,10-四(7-丙氧基-4-甲基香豆素基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷(4的合成在50mL三口烧瓶中加入0.36g(1.2mmol化合物1,0.05g(0.3mmolCyclen和25mL乙腈加热搅拌,待化合物1完全溶解后,加入0.16g(1.0mmol研磨的K2CO3粉末碳酸钾,加热保持温度在65~70,TLC℃跟踪,反应12h后,常温冷却后减压抽滤,得白色固体,用乙腈洗去过量化合物1,再用去离子水洗涤多次以去除无机盐,干燥得0.27g白色固体4,产率88.3%.m.p.192.5~193.5℃;1HNMR(500MHz,CDCl3δ:1.87~910有机化学Vol.30,20211.90(m,8H,2.36(s,12H,2.49(t,J=6.5Hz,8H,2.57(s,16H,4.02(t,J=6.5Hz,8H,6.07(s,4H,6.69(s,4H,6.79(d,J=8.5Hz,4H,7.43(d,J=8.5Hz,4H;13CNMR(75MHz,CDCl3δ:18.6,27.0,51.9,53.4,66.7,101.2,111.8,112.6,113.4,125.5,152.6,155.2,161.3,162.2;ESI-MSm/z:1037(M+1+.Anal.calcdforC60H68N4O12:C69.48,H6.61,N5.40;foundC69.37,H6.63,N5.42.2结果与讨论2.1荧光性质测定荧光测试所用仪器为VARIAN-CARY荧光光谱仪[最大测量值为1000a.u.],测试温度为293K,激发波长为285nm,激发电压为600MV,激发狭缝宽度和发射狭缝宽度均为5nm.分别移取1mL化合物1~4的DMSO溶液(浓度分别为4.0×10-3,4.0×10-3,2.0×10-3,1.0×10-3mol/L于一系列10mL容量瓶中.分别加入0~4mL三聚氰胺的DMSO溶液(1.0×10-3mol/L,用DMSO稀释至刻度线,混合均匀后进行测定.测定结果表明,化合物1~4均能使三聚氰胺的荧光(λem=355nm,If,max=36a.u.猝灭,其中化合物1~3的荧光光谱没有因加入三聚氰胺而发生变化.当在化合物4中加入三聚氰胺时,其荧光光谱发生了明显的猝灭现象,说明荧光探针化合物4对三聚氰胺具有识别作用.图1为DMSO中三聚氰胺存在时化合物4的荧光光谱变化.在其DMSO溶液中按增量为2.0×10-5mol/L的方法逐渐加入0~1.0×10-4mol/L的三聚氰胺时,化合物4的荧光强度逐步下降,当加入的三聚氰胺的量与化合物4相同(均为1.0×10-4mol/L时,化合物4的荧光强度下降31%.此时若继续加入三聚氰胺,化合物4的荧光光谱不再发生变化.图1三聚氰胺存在时化合物4的荧光光谱图Figure1Fluorescencespectraof4(1.0×10-4mol/Linthepresenceofmelamine2.2识别机理化合物4荧光猝灭是由于:Cyclen环与四个香豆素支链通过协同作用[9,10],将三聚氰胺包裹(Eq.1,导致香豆素与三聚氰胺之间的π-π,C—H…π堆积作用增强,从而使荧光焠灭[10~16].而化合物1~3中不存在类似于Cyclen这样的大环化合物,其协同包裹作用不强.化合物4荧光的猝灭也有可能是由于三聚氰胺上的氢对其的束缚[17].为了验证此假设,做了对比试验,在同样的试验条件下,在化合物4(1.0×10-4mol/L中加入等量的2,4,6-三吗啉基-1,3,5-三嗪(5,其荧光光谱图如图2所示,其中5在DMSO中的荧光发射可忽略.图2化合物4和4•5的荧光光谱图Figure2Fluorescencespectraof4(1.0×10-4mol/Land4•5(1.0×10-4mol/L如图2所示,加入5后,化合物4的荧光强度下降了48%.由于三聚氰胺中的氢已被吗啉基取代,因此可否定氢键束缚导致荧光强度下降的假设.此外,由于5的分子支架增强了其与化合物4的结合,包裹牢固性的提高使Eq.2所示的动态平衡有利于向右边进行,因此,荧光猝灭的程度比加入三聚氰胺时要强.2.3三聚氰胺的检测限荧光光谱法具有高灵敏度、快速等优点,经实验测定,使用荧光光谱法检测三聚氰胺的检测限为5.0×10-10mol/L(If,max=21a.u.,而我们采用中性分子荧光探针化No.6熊敏秋等:新型香豆素荧光探针的合成及其对三聚氰胺的识别性能研究911合物检测三聚氰胺的检测限可达到5.0×10-11mol/L,并且现象明显(如图3所示.分别配制1.0×10-5mol/L的化合物4,及其中加入0~1.0×10-5mol/L三聚氰胺的DMSO溶液.上述各溶液的荧光光谱图如图3所示.图3化合物4和4·Melamine的荧光光谱图Figure3Fluorescencespectraof4(1.0×10-5mol/Land4·Melamine由于在较低浓度的溶液中,溶质间的相互作用减弱,因此1.0×10-5mol/L的化合物4的荧光强度较强[16,18].与此同时,检测的灵敏度也有所提高,当加入等量的三聚氰胺时,化合物4的荧光强度降低66%;当加入5.0×10-11mol/L的三聚氰胺时,化合物4荧光强度降低的程度仍有22%,猝灭现象明显,具有检测三聚氰胺的应用潜能.综上所述,化合物4是一种新型的中性分子荧光探针,能对三聚氰胺进行识别,检测灵敏度较高,其检测限可达到5.0×10-11mol/L.References1Callam,J.F.;deSilva,A.P.;Magri,D.C.Tetrahedron2005,61,8551.2Haupt,K.;Mosbach,K.Chem.Rev.2000,100,2495.3Liu,X.-W.;Wang,N.;Suo,Q.-L.Chin.J.Org.Chem.2021,29,292(inChinese.(刘兴旺,王娜,索全伶,有机化学,2021,29,292.4Mizukami,S.;Nagano,T.;Urano,Y.J.Am.Chem.Soc.2002,124