2023年AASLD乙肝实践指南

102023AASLD〔美国肝病学会〕乙肝实践指南AASLD批准并代表了该协会的立场。前言本指南是为了帮助医师和其它供给保健效劳者生疏、诊断和处理慢性乙肝病毒〔HBV〕〔1〕–Medline20232月及2023-2023年会议文摘；〔2〕美国内科医师协会评估安康实践和设计实践指南手册1〔3〕指南政策，包括AASLD开发和使用实践指南的政策和AGA2；和〔4〕作者在乙型肝炎方面的阅历。另外，20232023NIH有关―乙型肝炎处理‖会议的记录，EASL2023年乙肝国际共识会议和亚太慢性乙型肝炎处理共识声明2023年更版在本指南的形成过程中也得到了考虑。3-6建议提出了优选的诊断、治疗和预防的方法。这些建议是AASLD这些指南可能被定期更。1建议所依据的证据质量级别定义I随机比照试验〔RCT〕非随机化比照试验分组或病例比照分析争论多时间序列，明显的非比照试验III权威的意见，流行病学描述绪论HBV感染者。7HBV携带者〔定义为g阳性超过6个月的人8V0虽然大多数携带者不会由慢性乙肝形成肝脏并发症％～4011AASLDHBV的的抗病毒药物的文献。本指南中的建议与以下内容有关〔1〕慢性HBV感染患者的评估，〔2〕HBV感染的预防，〔3〕慢性感染者的处理，〔4〕慢性乙型肝文章中已经涉及，本指南不再予以争论。12HBV感染者HBsAgHBV携带状况分别≥8%、2%～7%和＜2%，可将各国分为高、中、低HBV感染流行。7,9,13,14兴旺国家中移民自高或中流行国家者及有高危行为人群中流行率高。7，9V〔可能是开放性切割伤和溃疡，尤其是高流行区的儿童间。9HBV可在体外长时间存活。15，16急性期暴露后进展成为慢性Vg阳性母亲的生儿为5岁以下儿童5～％，成5％。17-21另外，免疫受抑者在急性感染后更简洁进展为慢性HBV感染。22，23在象美国这样大局部婴儿、儿童和青少年已经接种过HBV疫苗的国家，日托中心或学校HBVHBsAg阳性儿童进展隔离或者不让参与活动包括体育课。2HBV感染筛查的居民和高危人群，假设血清学阴性时应当进展免疫。HBVHBsAgHBsHBcHBsAg和抗HBs试验阳性需要进一步检查以区分是感染引起还是免疫引起者。2HBV感染筛查的高危人群HBV高#或中度流行区者†包括移民和领养儿童^*—南亚〔除斯里兰卡〕—非洲—南太平洋群岛—中东(除塞浦路斯)—欧洲地中海民族：希腊、意大利、马耳他、葡萄牙和西班牙—北极(土著居民)—南美洲：阿根廷、玻利维亚、巴西、厄瓜多尔、圭亚那、苏里南、委内瑞拉及哥伦比亚和秘鲁的亚马逊河流域—前苏联的独立国家—东欧，包括俄罗斯，除外匈牙利—加勒比海：安提瓜和巴布达、多米尼加、多米尼加共和国、格拉纳达、海地、牙买加、波多黎各、圣基茨和尼维斯、圣卢西亚、圣文森特及格林纳丁斯、特立尼达和多巴哥以及特克斯和凯科斯群岛建议筛选的其他高危人群—HBsAg阳性者的家人和性接触者*—曾经注射过毒品者*—有多共性伴侣或有性传播疾病史者*—男性同性恋*—监狱的同室者*—ALTAST上升者*—HCVHIV感染者*—承受肾透析的患者*—全部的孕妇^HBsAg阳性者，则后代应当被测试#HBsAg流行率＞8%†HBsAg流行率2%～7%*血清反响阴性者应当承受乙肝疫苗HBcHBsAgHBsHBc阳性可由很多缘由引起。〔1〕慢性HBV感染的标志；在这些人中，HBsAgHBVDNA常常仍可检测到，在肝脏比非血清中更多。这种状况在来自HBVHIV或HCV感染者并非不常见。24〔2〕可能是以前感染恢复后的免疫标志。在这些人中，抗HBs已降低到检测不到的水平但在予以一个剂量的HBV25〔3〕假阳性检测结果尤其是在低流行区没有HBV感染风险的人中。这些人对乙肝疫苗接种的反响与HBV9，25，26〔4〕HBVHBcIgM应为阳性。HBV感染检测者建议1HBV感染检测：诞生于高流行区的人〔表2〕、男同性恋、注射过毒品者、透析病人、HIV感染者、孕妇、familymembers、householdmembers、以及和乙肝感染者有过性接触的人。应当检测HBsAg和抗HBs，血清学阴性者应当接种疫苗。〔I〕乙肝的辅导与预防应当对慢性HBV感染的病人有关生活方式的转变、传播的预防及终生监测的重要性〔女性＞20g/d，男性＞30g/d〕27，28HBV携带者就传染给其它人进展忠告〔3〕。HouseholdmembersHBV感染的风险增加，因此HBV血清学标志检测阴性应当接种疫苗。9没有检测或没有完成全部免疫接种的临时性伙伴或固定的伴侣，应当承受防护措施。应当告知HBsAg阳性孕妇以确保她们会通知其医生〔providers〕以便她们的生儿在诞生后会马上予以乙肝免疫球蛋白〔HBIG〕和乙肝疫苗。9HBIGHBV95％的有效性，对于血HBVDNA水平格外高的〔＞8log10IU/ml〕母亲携带者其有效性较低。9，29个别时候HBV由受感染的卫生保健人员传染给患者。30，31HBV携带者，疾病掌握与预防中心建议，HBeAg阳性者在没有事先询问、没有来自专家评审小组32这些状况包括进展这些操作前向预期的患者通报他们的HBVCDC还没HBVDNA水平做为限制临床操作的标准，不过有几个欧洲国家使用从200-20,000IU/ml的阈值水平来打算是否许可HBsAg阳性的卫生保健工作人员完成有暴露倾向的操作。33，343.HBV传染给他人的建议HBsAg阳性者应当让性接触者进展预防接种假设伴侣没有进展预防接种或没有自然免疫力，在性交过程中实行防护措施不共用牙刷或剃须刀保护开发性伤口和抓痕用清洁剂或漂白剂去除血迹不捐献血液、器官或精子HBsAg-阳性的儿童和成人：可以参与全部活动，包括接触性运动不应被拒绝进入日托或学校，也不应与其他孩子隔离可以共享食物、器具或亲吻其他人HBc阳性者的输血和非肝脏实质官移植〔如肾、肺、心脏〕后感染的风险0%13%35HBsAgHBc阳性捐献者的肝脏移植后感染的风险据75%HBV免疫状态有关。36，37HBc阳性者的器官用于HBV血清学阴性承受者，应当赐予抗病毒治疗以预防HBV感染。不过预防性治疗的最正确持续时间还未确定，有限的治疗时间例如6～12个月对于非肝脏的实质官移植可能足够了。而对于肝脏的移植，推举终生抗病毒治疗，不过HBIG是否需要尚不清楚。38乙肝疫苗在最近的一个CDC和免疫实践参谋委员会〔ACIP〕指南中对免疫接种的建议做了描述。9，9aHBV感染HBV的风险很高。HBV感染者乙肝病毒传播的辅导和预防建议HBV的传播。〔3〕〔III〕与携带者有性接触和生活接触的HBV血清学标志阴性的人，应当进展乙肝病毒免疫接种.〔III〕HBV感染母亲的生儿在诞生后应当承受HBIG系列接种。HBVHBsAg阳性母亲所产的婴儿、卫生保健工作者、透析的病人、携带者的性伴侣应当检测对免疫接种的应答.〔III〕91512个月进展。〔III〕血透的慢性病人中对疫苗有应答者推举每年进展一次随访检测.〔III〕建议乙肝病毒携带者戒酒或者限制酒精的摄入。〔III〕HBcHBV感染危急因素者应进展全程的乙肝疫苗接种。〔II-2〕HBV的基因型8HBV的基因型，标记为从AH。39，40HBV基因型的流行状况因地理位HBV基因型均已在美国觉察，基因型A、B、C、D和E～G的流行35％、22％、31％、102％。41最近的资料提示，HBVHBV相关性肝病的进展和对干扰素治疗的应答中有重要作用。39亚洲的争论觉察，与基因型C相比，HBV基因型BHBeAg血清转换发生较早、HbeAg血清转换后缓解持续更久、肝脏坏死性炎症活动性低、进展到肝硬化的机率低、进展HCC的机率低。42-47HBV其它基因型与肝病进展之间的关系还不清楚。一般干扰素-α〔IFN-α〕的几个争论和一个聚乙二醇化干扰素-α〔pegIFN-α〕争论显示，与基因型C和D相比，基因型ABHBeAg血清转换率更高。48-51而另一个pegIFN-α争论则报道基因型A而不是基因型BHBeAg血清转换率更高。52核苷类似物〔NA〕的HBV基因型与应答有关系。因此，在向临床推举进展HBV基因型检测之HBV基因型与治疗应答关系的资料。HBV感染的术语和自然史4HBV20232023年美国国立卫生争论院〔NIH〕乙肝处理睬议所承受。3，44.HBV感染所使用的临床术语表定义慢性乙型肝炎:由HBVHBeAgHBeAg阴性慢性乙型肝炎。HBsAg携带状态:HBV感染，没有明显的、进展性坏死性炎症。已愈的〔Resolved〕乙型肝炎:以前曾有HBV感染，但没有活动性病毒感染或疾病的进一步病毒学、生化学或组织学证据。乙型肝炎的急性恶化或加剧:10倍并超过基线值2倍。HBsAg携带者或乙肝已愈者肝脏重消灭活动性坏死炎症性疾病。HBeAgHBeAgHBeAg转阴〔Loss〕HBeAgHBeAg阳性、抗-HBeHBeAg转阴并检测到抗-HBe。HBeAgHBeAg阴性、抗-HBeHBeAg。诊断标准慢性乙型肝炎HBsAg阳性＞6个月HBVDNA＞20,000IU/ml〔105copies/ml〕，HBeAg阴性的慢性乙型肝炎常会见到较2,000-20,000IU/ml〔104～105copies/ml〕。3.ALT/AST水平持续或连续性上升。4.肝脏活检示慢性肝炎伴有中或重度的坏死性炎症HBsAg携带状态1.HBsAg阳性＞6个月HBeAgHBe阳性HBVDNA＜2,000IU/mlALT/AST水平持续正常肝脏活检证明没有明显肝炎已愈乙型肝炎以前有急或慢性乙型肝炎病史或消灭过抗HBc±抗HBsHBsAg阴性HBVDNA#ALT水平正常#PCRHBVDNAHBVHBVDNA水平较高，HBeAg消灭。携带者中的大多数最终会HBeAgHBe。13，53-56HBVHBeAgHBVDNAALT水平正常。57，58ALT水平上升的HBeAg阳性慢性乙型肝炎，56，59，60在撒哈拉以南的非洲、阿拉斯加和地中海国家，HBV的传播通常发生于儿童期人与人之间。20，61-63HBeAg阳性ALTHBe常见在接近青春期或青春期后不久。在兴旺国家，HBV感染通常于成年期因性传播或静脉使用毒品获得。8，9，64可用的纵向数据〔longitudinaldata〕很少，不过肝脏疾病一般消灭于HBV水平高者。ALT水平高的携带者，HBeAg812％之间，53-56，65不过免疫耐受期携带者〔ALT水平正常的亚洲儿童和青年人〕57，5823，66要低得多。HBeAg去除可伴随肝炎的加剧，表现为ALT水平上升。54，56HBeAg自发去除率高的相关因素有年长者、ALTHBV基因型B〔相对C〕。HBeAg自发性血清转换后，67％～80HBVDNA低或检测不到，ALT水平正常，肝脏活检有稍微或没有坏死性炎症，即处于非活动携带状态。13，53-56，62，65，67将近％到0％的非活动携带者有一或屡次ge0％到0％HBeAgALTHBVDNA1020％的非活动携带者在多年静止后HBV复制重活动并有肝炎恶化。56,60,65,67,68因此，需要行一系列HBsAg阳性、HBeAg以证明是否保持非活动状态。HBeAg的去除，不管是自发性或抗病毒治疗后，可以降低肝脏失代偿的风险并改善生存状况。69-77中高水平的持续HBV复制或HBeAg血清转换后静止一段时间的HBV复制重活动会导致HBeAg阴性慢性乙肝，后者以HBVDNA水平＞2,000IU/ml、持续的肝内坏死性炎症为特征。78HBeAg阴性慢性乙肝患者潜隐着前C区或CHBV变异。79-85HBeAg阳性慢性乙肝患者相比，HBeAg阴性慢性乙肝患者倾向于有较低的血清HBVDNA水平〔2千～2vs.20万-20IU/ml〕,并且更有可能消灭波动的过程。这些患者年龄较大，且HBeAgHBV感染过程中更晚时期。78，83，860.5HBsAgHBsAg会去除；多数会消灭抗HBs。65，87不过这些人有HBVDNA。HBsAg去除的携带者预后会得以改善，不过HBsAgHCCHBsAg去除前已进展到肝硬化者。65，87-91HBV相关肝病进展相关因素〔感染时间长HBV基因型C、HBVDNAHCV、HDVHIV。92，93HCC风险增加相关的环境因素包括大量饮酒、致癌因素如黄曲霉毒素以及最近的所认为的吸烟。HCCHCCHBeHBeAg逆转史、出现肝硬化、HBV基因型CHCV。65,69,92,93虽然肝硬化是HCC30％～50HBVHCC11HBeAgHBVDNA是以后进展到肝硬化和HCC的独立危急因素。47，94-97考虑到这些争论中的大多数携带者可HBV40岁左右，这些数据提示持续达40HBVHCCHBV感染自然史的波动HBVDNAHBeAgHBVDNAHCC的风险可能在实际上要更低。HCV、HDVHIV的共同感染HCV。共存HCV感染估量消灭于10％～15％的慢性乙型肝炎患者，在注射毒品者中更为常见。98HBV急性感染相比，HBVHCVHBs抗原血症时期并降低血清转氨酶峰值浓度。99，100不过，也有报道HCVHBV急性共同感染或者已HBVHCV会增加重症肝炎和爆发性肝衰竭的风险。101与任一种病毒单独感染患者相比，HBVHCVHCC发生率更高。102，103HDV。HDV是一种伴随病毒〔卫星病毒〕，其被膜蛋白的生产有赖于HBV。104HBV/HDV共同感染最常见于地中海地区及局部南美。HBVHBV感染传播预防方面进展10HDV105HDV感染可以HBVHDV更严峻的急性肝炎，死亡率高，104，106不过很少引起慢性感染。其次种形式是HBV携带HDV的结果，可在以前没有病症的HBV携带者表现为重度急性肝炎或者潜在的慢性乙型肝炎的恶化。与共同感染不同，HBVHDV几乎总是引起两种病毒的慢性感染。与单独的慢性HBVHBV/HDV共同感染者会HCC。107，108HIVHIV6％～13HBVHIV更常见于来自两种病毒流行地区的人，如撒哈拉以南的非洲。9HBVHIVHBVDNA水平更高、自发性HBeAg血清转换率更低、肝病更严峻且肝脏相关死亡率增加。109-112另外，肝炎的严峻发作〔flares〕HAARTCD4HIV共同感染患者。110HBV/HIVHBVHAART和某些时机感染如巨细胞病毒和鸟分枝杆菌。HIVHBVDNAHBcHBsAg〔occult〕HBV‖。110HIVHBsAgHBc是HBVDNAHBV血清学标志阴性者应当进展CD4细胞计数＞200/ul时应当赐予乙肝疫苗接种，由于在此水平以下时对疫苗的应答差。CD4200HAARTCD4200/uLHBV接种。110，111HBV感染患者的评估与处理初始评估慢性HBV感染患者的初始评估应当包括全面的病史和体格检查，风险因素的特别重点是共HBV感染及肝癌的家族史。试验室检查应当包括肝病的评估、HBV复HCV、HDVHIV共同感染的检测〔5〕。如各个疾病掌握中心所推举的，慢性乙型肝炎者应进展甲型肝炎疫苗接种。1135HBV感染患者的评估初始评估病史与体格检查HCC家族史全血细胞计数〔包括血小板〕、肝功能全套和凝血酶原时间T〕HBV复制检查—HBeAg/HBe，HBVDNA除外共同感染的检查—HCVHDV〔HDV感染常见国家者及有毒品注射史者〕HIVHCC的检查—AFP，高危患者超声检查考虑肝活检对肝病进展分级、分期－适合于符合慢性肝炎标准的患者。对不考虑治疗患者建议的随访HBeAg阳性、HBVDNA＞20,000IU/mlALT正常者3～6ALTALT上升则更频繁ALT1～2×ULN，每1～3ALT；假设年龄＞40岁、连续检查ALT位/ALT＞2×ULN3～6HBeAg阳性、HBVDNA＞20,000IU/ml，考虑肝活检及治疗。HCCHBsAg携带状态3ALT16～12月复查ALT＞1～2×ULNHBVDNA水平，除外肝病的其它缘由。假设连续检查ALTHBVDNA持续＞20,000IU/ml，考虑肝活检。假设活检显示中/重度炎症或明显纤维化则考虑治疗。HCCHBVDNA测定HBVDNAPCR50-200IU/ml(250～1,000copies/ml),114其限定的动态范围〔limiteddynamicrange〕4～5log10IU/ml。最近，承受敏感度高(5-10IU/ml)、动态范围宽(8-9log10IU/ml)PCRHBVDNA检测方法已经可行。115HBVDNAHBV感染患者评估和抗病毒治疗疗效评价中一个至关重要内容。HBVDNA水平判读中一个主要困难是用以定义治疗的适应症和应答状况的截断值确HBVDNAHBV感染恢复者中也有存留，116低水平HBVDNA可能与进展性肝病无关，病毒去除还是一个不切实际的治疗终点。在2023年NIH争论会上，20,000IU/ml(＞105copies/ml)arbitraryvalue用做慢性乙型肝炎的诊断标准。3HBVDNA水平的患者已觉察有慢性肝炎、肝硬化和HCC。同样，一些慢性乙型肝炎患者HBVDNA水平波动范围格外大，可以从检测不到至＞2,000,000IU/ml。117HBVDNA水平比任何一个用于推测和确定治疗需求的任意值都更为重要。现在已公认，低HBVDNA水平(3～5log10IU/ml)可能与进展性肝病有关，可能应当进展治疗，尤其是HBeAg阴性或已消灭肝硬化者。肝活检毒治疗有长久应答或有自发性HBeAg血清转换的患者中，其肝脏组织学可以明显改善。肝脏组织学在肝炎复发恶化或再活动的患者也能很快恶化。肝活检对不符合下述明确治疗指南者最有用。最近的争论提示ALTAST的正常上限在男性应当降到30U/l19U/l118ALT值接近正常上限的HBV病引起的死亡风险增加，尤其是在大于40岁者。因此，肝活检的打算应当考虑到年龄、提ALTHBeAgHBVDNA水平和其它提示慢性肝病或门脉高压的临床特征。HBV感染者初始评估建议HBV5查。〔III〕对甲型肝炎没有免疫力的全部慢性乙型肝炎患者应相隔6～182个剂量的甲型肝炎疫苗注射。(II-3)未考虑初始治疗的患者的随访HBeAgHBVDNAALT3～6个月监测一次〔表5，图1〕。当ALT54,56,60,119ALT水平上升超23～6个月后，HBeAgHBVDNA20,000IU/ml的患者，应当考虑肝活检和抗病毒治疗(图1)。ALT持续处于正常临界值或稍微上升，尤其是患40岁时，也应当考虑肝活检和治疗。HBeAgALT持续正常的年轻患者〔30岁以下〕通常不需要肝活检。1.HbeAg阳性〔A〕或阴性〔B〕HBV携带者的随访标准。HBeAgHBeALT正常水平、HBVDNA<2,000IU/ml(HBsAg携带者)患者。这些患者在第一年应每3ALT以证明他们确实处于非活动携带状态，6-12个月监测。86,117ALT水平上升，需要更频繁监测。另外，假设其持续或复发〔51〕，ALTHBVDNA检测。HBV感染患者监测建议〔1〕HBeAg阳性和阴性患者〔4〕进展治疗评估。11．HBeAg阳性患者●ALTHBeAg3-6ALTALTALT和HBVDNA检测更频繁。HBeAg6-12个月进展检查。(III)●ALT1-23-6个月后，HBeAgHBVDNA水平超过20,000IU/mlHBeAgHBVDNA水平＞20,000IU/ml40岁的患者应当考虑肝活检。假设活检显示中/重度炎症或明显纤维化应当考虑治疗。(III)●ALT23-6个月后，HBeAgHBVDNA水平＞20,000IU/ml的患者应当考虑治疗。(III)HBeAg阴性患者●ALT正常、HBVDNA<2,000IU/mlHBeAg3ALT以证明他们确实处于―非活动携带状态‖6-12个月监测。(III)ALTAST上升到正常限度以上，应当检测HBVDNA并要频繁监测。(III)HCCAASLDHCC实践指南已经出版。120HCC评估的检查－AFP和超声〔US〕中，超声的敏感性、特异性和诊断准确性均高于AFP。AASLDHCCHCC6-12US进展监测，当超声无法进展或花费AFP。120AFPHCC。HCC筛检建议：HCCHBV携带者，比方超过4050岁的亚裔女性、肝硬化者、有HCC家族史者、超过2040ALT上升和/HBVDNA水平>2,000IU/ml6-12个月行超声检查筛检。(II-2)14HCCHBVAFP筛检。(II-2)慢性乙型肝炎治疗慢性乙型肝炎治疗的目的是获得对HBV复制持续的抑制和肝病的缓解。最终目标是防HCC。用于评估治疗应答的参数包括血清ALT的复常、血清HBVDNA-HBeHBeAg2023年和2006年NIH乙肝处理争论会上，建议将慢性乙肝抗病毒治疗的应答分为生化应答(BR)，病毒学应答(VR)，或组织学应答(HR)，以及治疗中〔on-therapy〕或治疗完毕后持续〔sustainedoff-therapy〕(6)。3,4还提出了初治无应答，突破〔breakthrough〕和复发的标准定义。在美国目前已有6种治疗药物被批准用于成人慢性乙肝的治疗。干扰素使用时有事先确定的疗程，而NAs通常要使用至特定的终点到达之后。治疗方法HBeAgHBeAg血清学转换后停药，50％～90%HBeAgHBVDNAPCR也测不到超过一年，也常有复发，因此，停顿治疗的终点是不明确的。6：慢性乙型肝炎抗病毒治疗应答的定义应答类别生化应答(BR)ALT降至正常范围病毒学应答(VR)HBV-DNAPCRHBeAgHBeAg转阴。初治无应答(不适用于干扰素治疗)24HBVDNA降低＜2log10IU/ml4HBVDNA1log10IU/ml组织学应答(HR)2点，与治疗前肝活检相比纤维化得分无恶化。完全应答(CR)生化和病毒学全部到达应答标准且HBsAg转阴评价时间治疗中在治疗期内维持在整个治疗期间持续治疗终点确定疗程的完毕点治疗后治疗中止后持续(SR-6)6个月持续(SR-12)12个月抗病毒耐药：长期NAHBVDNA水平、病毒抑制的快慢、治疗时间长度及此前NA治疗状况有关。121基因型耐药消灭的发生率还与用于耐药突变检测方法的敏感性及被测患者人群有关7汇总了通常用于描述抗病毒耐药的术语定义。7.NA治疗抗病毒耐药相关术语定义HBVDNA从最低点增加＞1log10(10倍)HBVDNA增加到＞20,000IU/ml或超过治疗前水平生化学突破连续治疗过程中、ALT复常后，ALT上升超过正常值上限基因型耐药检测出体外争论中显示的突变对正在使用的NA耐药表型耐药体外证明检测出的突变对使用的NA敏感性下降〔表现为抑制浓度的增加〕。NANA的病人中有最高的耐药机率，而恩替卡韦最低。抗病毒耐药的首要表现是病毒学突破－其定义是消灭初始病毒学应答病HBVDNA从最低值增加＞1log10(10倍)〔2〕。临床试验中观看到的达30%的病毒学突破与治疗依从性差有关，因此，在进展基因型耐药检测前要对治疗依从性进展确认。与野生型HBV相比，由于多数抗病毒耐药突变株的复制适应性降低，所以HBVDNA水平起初倾向于很低。122然而可以重建复制适应性的补偿型突变株〔coystnen〔消灭，导致血清HBV-DNA进展性增加，可以超过治疗前水平。病毒学突破常于生化突破之后消灭，后者被定义为已取得初始应答的患者在治疗中ALT上升。抗病毒耐药突变株的消灭可NA的穿插耐药，从而限制了将来的治疗选择。最近还有报道NAsequential治疗的病人中消灭了多药物耐药的突变株。123，1242.HBVHBVDNAALT水平的连续变化。抗病毒耐药的首要表现是检测到耐药突变株〔基因型耐药〕。耐药突变可在病毒学突破〔血清HBVDNA较最低值增加＞1log〕HBVDNA〔病毒反跳〕，ALT特别(生化学突破)。在有些患者，抗病毒耐药的消灭导致ALT明显上升〔肝炎突发〕。ALT,丙氨酸转氨酶。在慢性乙型肝炎病人中明智地使用NAHBV消灭的方法。因此，病变轻的患者和不太可能获得持续应答的患者不应当用NA(＜30岁)。假设可能的话，应当使用基因型突变率最低的强效NA，并要加强依从性。虽然联合疗法在HIV感染患者能防止抗病毒耐药，但联合疗法的良好前景在HBV感染患者中还没有实现。一旦抗病毒耐药HBV(保存在病毒群中)4HBV突变株。〔另外文中可能存在诸多翻译欠准甚至错误之处，敬请批判指出。感谢。干扰素干扰素类(IFNs)IFN-αHBV复制及诱导肝病缓解。不过，其疗效仅限于少数经过严格选择的患者。各类患者中的疗效1、HBeAg阳性慢性乙型肝炎如下〔8〕ALT持续性或间歇性上升。这种状况在慢性乙型肝炎患者中常见。RCTMeta分析发现与未治疗的比照组相比，IFN-α治疗患者有病毒学应答的百分比明显较高。125治疗前ALT高〔2倍〕HBVDNAIFN-α治疗应答最重要的推测因素。126-128ALTHBVHBeAg血清学转换低于10％。128-131HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者中进展的试验觉察，ALT正常患者应答差，131不过，ALT高的患者应答与白种人相像。128儿童。IFN-α的有效性与成人相像。132-135不过，大局部儿童，尤其是围产期HBV感ALTIFN-αHBeAg10％。129，1308.HBeAg阳性慢性乙型肝炎初治患者对已批准的抗病毒治疗的应答状况*IFN-α争论和一些拉米夫定争论中的杂交或分支链DNA法〔检测下限20,000～200,000IU/ml5-6log拷贝/ml〕PCR法〔50IU/ml250拷贝/ml〕。na＝无可用资料。@48周/72周时的应答状况〔停顿治疗后24周〕#拉米夫定或恩替卡韦—没有或有短期稳固治疗，阿德福韦和替比夫定—大局部患者进展了稳固治疗。＾72周进展的治疗后活检HBeAg阴性慢性乙型肝炎〔9〕4IFN-αRCT037％相比，治疗组患者治疗终点的应答率为38％-90％。136-139不过，治疗中断后近一半应答者复发，治疗后5年仍有复发。1406-12个月相比，较长疗程的治疗—24个月，可能会增加持续应答率。136，1419.HBeAg阴性慢性乙型肝炎初治患者对已批准的抗病毒治疗的应答状况*IFN-α争论和一些拉米夫定争论中的杂交或分支链DNA法〔检测下限20,000～200,000IU/ml5-6log拷贝/ml〕PCR法〔50IU/ml250拷贝/ml〕。na＝无可用资料。＾72周进展的治疗后活检IFN-α治疗无应答者IFN-αIFN-α再治疗的应答率格外低。有限的资料提示20％～30％复发或在以前IFN-α治疗期间无应答的HBeAg阴性患者在应用IFN-α其次个疗程后可有持续应答。1424．肝硬化失代偿20％～40％HBeAgIFN-αALT肝硬化患者，突发可能预示着肝功能失代偿。IFN-αChildB或C级肝硬化的两个争论报道称少有好处。另外，即使用低剂量的IFN-α〔隔日3MU〕也会发生与细菌感染和肝病恶化有关的明显副作用。143，144但是，HBeAg阳性慢性乙型肝炎包括临床和生化学上处于1％。127，128IFN-α治疗患者的远期结果。有报道，经过4-8年的随访，80％-90％患者IFN-αHBeAg去除有长久性。70，74-76，145-148PCR法检测时这HBVDNA仍可以检测到。欧洲和美国的争论报道，在HBeAg转5年内，12％-65HBsAgHBsAg的延迟去除。70，74-76，145-148只有一篇报道对治疗患者与比照组进展了比较101IFN-α治疗比照争论的男性患者进展的一项8年的随访觉察，治疗HCC发病率较低〔1.5%vs.12%,P＝0.04〕而生存率较高〔98%vs.57%,P＝0.02)。75不过，来自亚洲的另一项争论没有观看到IFN-α的长期临床好处，149欧洲或北美患者HCC的发病率没有降低。74，76比照有应答者和无应答者结果的争论觉察，HBeAg70，74，76，150HBeAg阳性患者相反，HBeAgIFN-α治疗停顿后复发常见，持续应答率仅15％-30％。长期应答者中，随访520％HBsAg去除，进展到肝硬化、HCC和肝病相关死亡的风险降低。86，140-142用药方案。IFN-α以皮下注射给药。成人推举剂量是每天5MU10MU每周三次，儿童6MU/m210MUHBeAg16-24周。HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者至少应当治疗1224个月可以增加持续应答率。141α(pegIFN-α)pegIFN-αpegIFN-α疗效与一般IFN-α相像或稍好。各类患者的疗效HBeAg阳性慢性乙型肝炎〔8〕II期试验中，151IFN-α者相比，pegIFN-αHBeAg血清转换者的百分比更高。在之后的III期试验中，814例患pegIFN-α2a180mcg/周,pegIFN-α2a180mcg/周+100mg/日,100mg/48周。52治疗完毕时，联合治疗组病毒抑制最明显。虽然病毒抑制的程度有所区分，但在完毕时三组的HBeAg27%、24%和20%24pegIFN-α32%、27%19%HBeAgpegIFN-α2a优于单用pegIFN-α2a及拉米夫定联合治疗相媲美。pegIFN-α2b24周后，一个争论报道承受pegIFN-α2bHBeAg血清转换率一样〔29％〕，51而另一个争论pegIFN-α2b和拉米夫定联合治疗者HBeAg血清转换率明显高于只承受拉米夫定者，3614％。152HBeAg阴性慢性乙型肝炎〔9〕pegIFN-αHBeAg阴性患者的报道中，55248pegIFN-α2a180mcg/周，pegIFN-α2a180mcg/周+100mg/100mg/153联合治疗组的病毒抑制最显著。不过，只承受pegIFN-α2a组或联合拉米夫定组持续应答〔第72PCR法测不到HBVDNAALT正常〕具有可比性，且优于单用拉米夫定组：分别为15％，166％。用药方案。在美国PegIFN-α2a是唯一批准用于治疗慢性乙型肝炎的聚乙二醇干扰素。推举180mcg48II90180mcg剂量应答率的相像及IIIII52，1512448周应答率可相媲美，较低剂量和/或较短疗程对于HBeAg阳性患者可能已足够。长疗程〔＞48周〕是否会使HBeAg阴性患者持续应答率更高还有待于确定。PegIFN-α应答的推测因子。HBeAg阳性患者中，对一般和pegIFN-α治疗HBeAg血清学转换最强的推测因子是治疗前的ALT水平。其它因子包括组织学活动指数高、HBVDNA水平低，最近一些争论提示感染HBV基因型A和B的患者较基因型CD患者应答好。51，127，128HBeAg阴性患者中还没有全都的持续应答推测因子。IFN-αpegIFN-α副作用相像。最常见的副作用是初始时的流感样病：发热、寒颤、头痛、全身不适和肌痛。其它常见副作用包括疲乏、食欲不降、体重下降及稍微IFN-α〔＜1000/mm3)或血小板削减症(＜50,000/mm3)30%-40%IFN-α治疗的患者伴有ALT的一过性上升〔flare〕。肝炎突发被认为是应答良好的一个指标，不过会导致肝IFN-α最麻烦的副作用是心情不稳：焦虑、易怒、抑郁甚至倾向。已有报道IFN-α甚至视觉受损。拉米夫定(Epivir-HBV,3TC)2′-3′双脱氧-3′-硫胞嘧啶核苷的(-)对映异构体。活化的三磷酸盐(3TC-TP)掺DNADNAHBVDNA合成。各类患者的疗效。单用拉米夫定治疗可有效抑制HBV复制、改善肝脏疾病。拉米夫定治疗1HBeAgIFN-α16pegIFN-α1年的疗程。1．HBeAg阳性慢性乙型肝炎见下述〔8〕：持续性或间歇性ALT上升。三个临床试验共涉及7311年拉米夫定治疗，报道称16％-18HBeAg血清转换，而未治疗比照组为4％-6％。154-156治疗组患者49％-56％观看到组织学改善而比照组为23％-25％，组织学改善的定义为坏死炎症分数降低≥2点。HBeAg血清转换率随治疗疗程增加，持续治疗550％。157-160ALTALT2倍的患者，HBeAg1年后10％，319％。161，162亚裔患者。亚裔患者对拉米夫定的应答与白种人相像。162儿童。在儿童进展的52RCT中，拉米夫定治疗的儿童22％观看到血清转换而劝慰剂13％(P＝0.06)。1632HBeAg341、2319%、49%64%HBV164这些资料提示拉米夫定在儿童是安全有效的HBeAg阴性慢性乙型肝炎〔9〕HBeAg阴性慢性乙型肝炎有益。19几个争论报道治疗10％％患者血清VA被抑制到R法测不到水平。167，168，170，171不过，治疗中止时绝大局部〔90％〕患者复发。166由于拉米夫定耐药突变株的选择，延长治疗时间会导致应答率渐渐降低。在一个有201例患者的争论中，病毒学缓解〔PCRHBVDNA〕12734834％，而8436％。172IFN-α治疗无应答者IFN-α无应答者的一个多中心争论觉察，患者对单独拉米夫定〔18％〕、联合拉米夫定和IFN-α(12%)或劝慰剂(13%)HBeAgIFN-α无应答者对拉米夫定IFN-α和拉米夫定再治疗不会带来额外的好处。173桥接纤维化与代偿期肝硬化651HBeAgHBVDNA＞105IU/ml〔＞700,000基因组当量/ml〕并且肝夫定与劝慰剂者之间在总体疾病进展〔Child-Turcotte-Pugh分数增加、肝功能失代偿或HCC〕(7.8%vs.17.7%P＝0.001)HCC(3.9%vs.7.4%P＝0.047)方面观看到明显的统计学差异。(77)临床上的好处主要在51％没有消灭突破感染的患者中观看到。这些资料提示抗病毒治疗可以改善有持续病毒抑制的进展期纤维化患者的临床结果。5．失代偿肝硬化失代偿肝硬化患者的拉米夫定争论显示拉米夫定治疗耐受性好174-177不过，这些争论显示临床好处3-6个月，即使临床改善的患者也会发生HCC。因此，应当马上开头治疗并持HCC。应答的长久性。在非亚洲国家进展的随访争论觉察，平均随访37个月〔范围5-46个月〕HBeAg3930例〔77％〕有长久应答，8例〔20％〕患者有HBsAg血清转换。178来自亚洲的争论报道的长久率较低(50%-60%)，其局部缘由可能与治疗时间较短有关〔8-9个月〕179,180已觉察有几个因素与拉米夫定诱导的HBeAg血清转换长久—定义为HBeAg，治疗停顿时HBVDNA水平较低及基因型BC。179-183虽然没有好的直接比照资料，HBeAgIFN-α。184HBeAg110％。一项小型争论报道，250％，2PCR法持续性测不HBVDNA。185HBVDNA聚合酶的酪氨酸-蛋氨酸-天冬氨酸-天冬氨酸〔YMDD〕基序中的蛋氨酸替换rtM204V/I.186，187该突变常伴上游区(rtL180M)中亮氨酸替换为蛋氨酸。拉米夫定治疗一年后在14％-32154-156，并随治疗时间增加，治疗560％-70％。159-160与拉米夫定耐药率增加有关的因素包括治疗时间长，治疗前血清HBVDNA160，188HBVDNA6HBVDNA水平超过≈200IU/ml(1,000copies/ml)的患者拉米夫定耐药率明显较高(13%vs.63%)。188有拉米夫定突变株的患者临床过程反复无常。体外争论显示rtM204V/IHBV复制适应性，不过持续治疗期间选择的补偿性突变株可以恢复复制适应性。122，189病毒学突破后常有生化学突破〔ALT在初期的正常后又增加肝功能失代偿和死亡。190-192也有报道称，与拉米夫定耐药消灭相关的肝炎恶化与HBeAg190在治疗停顿后由于野生型病毒的快速生长或连续拉米夫定治疗，肝炎突发和肝功能失代偿的消灭相像。193，194160,171,172在维持病毒抑制的患者中，坏死性195不过，突破感染的患者中没有组织学改善。几个争论报道，维持病毒抑制的患者肝功能失代偿及肝病相关死亡率较低。172,196用药方案。肾功能正常〔内生肌酐去除率＞50ml/min〕、没有HIV同时感染的成人拉米夫100mg3mg/kg/d100mg/d。肾功能不全患者需要降低剂量〔10a〕10.NA剂量调整肌酐去除率〔ml/min〕推举剂量a.拉米夫定≥50100mgqd30-49100mg50mgqd15-2935mg，之后25mgqd5-1435mg15mgqd＜535mg10mgqdb.阿德福韦≥50每日10mg20-4910mg10-19310mg10mgc.恩替卡韦NA初治者拉米夫定难治性/耐药≥500.5mgqd1mgqd30-390.25mgqd0.5mgqd10-290.15mgqd0.3mgqd＜10或血透*或连续不卧床腹膜透析0.05mgqd0.1mgqdd.替比夫定≥50600mg/日30-49400mg/日＜30200mg/日200mg*透析后给药HBeAgHBeAg血清学转换。154-1563个月应当监测肝脏化学〔肝功〕，3-6HBVDNA1HBeAg和抗-HBe，然后是3-6HBeAg血清转换〔1-3HBeAg转阴且检测到HBe〕HBe6个月的患者可以中止治疗。停顿治疗后应答的长久性有望到达70％-90〔恶化〕，197HBeAg血清转换的患者，可能会延迟到治疗停顿后达1年。因此全部〔61-313-61次疗。HBeAgHBeAg血清转换157-159随着耐药风险低的药物的消灭2年的患者可以考虑换用其它药物治疗。夫定耐药的患者应当承受对拉米夫定耐药HBV突变株有效的抗病毒药物进展补救治疗。少数患者可以考虑停顿治疗，尤其是在开头治疗前ALT正常或者活检显示炎症稍微和没有或193，194ALTHBVDNA水平保持较治疗前的值明显较低的患者可以临时连续用拉米夫定而不必进展补救治疗，不过必需生疏到，连续治疗期间补偿性突变株compensatorymutations将被选择出，导致随后的病毒反跳和可能的肝炎突发。HBeAg阴性慢性乙型肝炎治疗的终点还不清楚。治疗的复发甚至可发生于用PCR法持续检HBVDNA的患者。由于长时间治疗的需要，拉米夫定并不是HBeAg阴性慢性乙型肝炎的最正确一线治疗。ALTHBeAg4406例1年的争论的混合资料〔Pooleddata〕觉察，ALT1-22-55HBeAg2%、9%、21%和47%196例患者相应的血清转换率分别为0%、5%、11%14%。162不良大事。一般来说，拉米夫定耐受性格外好。各种不良大事包括ALT水平的轻度上升〔2到3倍〕154-156阿德福韦二匹伏酯(bis-POMPMEA,Hepsera)阿德福韦二匹伏酯是阿德福韦的一种口服的生物可用前药DNAHBVDNA中导致链的中止。体外和临床争论显示阿德福韦可有效抑制野生型及拉米夫定耐药的HBV。各类患者中的疗效HBeAg〔8〕III期试验中，5151030mg4825％观看到组织学应答10mg30mg5359％(P＜0.001,10mg30mgvs.劝慰剂)。198HBeAg10mg12％，30mg146％(分别为P＝0.049和P＝0.011)10mg30mg的患者观看到血清HBVDNA0.6、3.54.8log10copies/ml，ALT16%、48%和55%(P＜0.001劝慰剂vs.任一剂量的阿德福韦)。三组的副作用相像，但阿德福韦30mg剂量组％患者有中毒性肾损害〔≥0.5mg/l。1HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者是有益的，10mg剂量〔risk-benefitprofile〕HBeAgHBeAg血清转换的准确人数不清楚。一些争论报道20%-50%承受10mg阿德福韦的患者初始无应答提示阿德福韦的认可剂量可能低于最正确剂量。123HBeAg阴性慢性肝炎〔表9〕III期试验中，1842：1随机承受阿德福10mg48周时，治疗组较劝慰剂组应答率明显高，结果如下：组织学应答6433％(P＜0.001);ALT72%versus29%(P＜0.001);PCR法检测不到血清HBVDNA51%versus0%(P＜0.001)19910mg20096HBVDNA718％。554年、70例5年连续阿德福韦治疗的患者的初步资料显示，45HBVDNA6567％，ALT7069％。201儿童儿童中阿德福韦临床试验尚在