精准医疗时代临床药师的机遇与挑战

精准医疗时代临床药师的机遇与挑战牛晓方【摘要】精准医疗是根据基因组、蛋白质组学、生物标志物和社会心理学等"个人”信息实施个体化诊断、治疗，以达到最佳治疗、最小毒副作用的医疗模式.随着相关技术、理论、观念的发展和更新，医疗模式已进入精准医疗时代.临床药师走向临床,参与诊断疾病、优化药物治疗方案、实施以基因检测、药物浓度监测为依据的个体化治疗.精准医疗将改变现有诊断和传统治疗模式,给临床药师带来挑战的同时，也提供了机遇.【期刊名称】《药学研究》【年(卷)，期】2017(036)010【总页数】4页(P614-617)【关键词】精准医疗;临床药师;个体化;基因组;生物标志物【作者】牛晓方【作者单位】荷泽市立医院临床药学科,山东荷泽274000【正文语种】中文【中图分类】R197.12011年，美国医学界首次提出〃精准医学”的概念，奥巴马在2015年又提出〃精准医学计划”，希望精准医学可以引领一个医学新时代。2016年，中国科技部发布的〃国家重点研发计划”，精准医疗(precisionmedicine，PM)位列国家重点研发计划首位。精准医疗是一种基于〃个人”的定制医疗模式，以个体的基因组学、蛋白质组学和代谢组学为基础，应用现代遗传技术、分子影像技术、生物信息技术，结合患者生活环境和临床数据，实现精准的疾病分类和诊断，最终制定出针对个体的预防、治疗方案［1］。临床药师可进行基因检测、蛋白质组学、代谢组学检测和治疗药物浓度监测，并依据相关数据、信息实施疾病的诊断和治疗，提供全方位、药学特点突出、高技术含量的药学服务，以提高医疗质量，优化卫生资源，促进精准医疗的健康发展。精准医疗指以疾病易感或药物相关基因、生物标记物为基础，利用分子医学、临床诊断学和药物治疗学、医学信息学等学科理论和技术，综合考虑环境、生活模式、同患疾病及诊疗方式等因素，搜集全方位、可量化、有前瞻性和时效性的病患个体数据，并进行综合分析，最终设计出针对个体的最佳治疗方案［2］。2015年1月，时任美国总统奥巴马在国情咨文演讲中提出〃精准医疗计划”同时也明确了精准医疗的目标。短期目标为癌症研究成果的运用，如设立抗癌〃登月计划”特别小组，全面掌握癌症研究的现状，提出一系列具体建议，寻找有效可行的治疗手段［3］，从而实现对癌症发生机制的探讨及早期诊断、治疗。长期目标为建立可用于人类健康、疾病长期、全程监测的数据库，积累丰富临床疾病机制、分类、诊断、预后、风险评估的可靠、准确的统计学数据，为实现疾病的个体化治疗提供有效信息［4］。2015年3月，国家卫计委和科技部牵头成立了精准医疗战略专家组，启动了精准医疗计划，并准备2030年前投入600亿元的发展基金。目前，我国在精准医疗领域，面临基因检测技术、数据、生物样本分享技术落后以及政策支持层面缺失等主要问题［5-6］。据美国医学研究机构分析估算，美国每年医疗费用造成的浪费高达7500亿美元，至少有30%的费用为不必要治疗或无效治疗［7-8］。而在我国无效治疗耗费则更为严重。精准医疗模式可为患者获取最大利益，可实现医疗资源合理的配置，符合低耗、高效、优质、安全的通用原则，将对社会产生深远和广泛的影响。精准医疗模式下的药学服务，也可称之为精准药学服务，是充分利用药学知识为疾病的诊断、预防、治疗提供服务。临床药师具备扎实的药学、药物治疗学、药物代谢动力学知识，以及熟练的药物分析技术，有助于获取药物浓度、个体基因组、代谢表型或蛋白质组信息，并用于个体化治疗方案的制定、修饰、调整，使得精准医学真正达到精确、准时、个体化的目标。2.1治疗药物监测(TDM)导向的精准用药TDM采用酶免、色谱、质谱技术，测定用药后患者体液浓度，根据药物浓度调整用药剂量。设计个体化给药方案，达到治疗效果的最大化和毒副反应的最小化，也为药物过量中毒的诊断和治疗提供实验室依据。治疗药物监测适用于浓度与效应相关、治疗终点难以确定、个体差异大、治疗窗窄等情形，如抗癫痫药、抗心律失常药、抗排异药等。分析技术的发展和先进仪器如高效液相色谱(HPLC)、高效液相色谱-串联质谱(HPLC-MS/MS)、气相色谱-质谱联用(GC-MS)的广泛应用，极大拓宽了TDM范围。治疗药物监测浓度数据是代谢酶、转运体综合作用的直接体现，大多数情形浓度与交攵应呈正比，即浓度越高，效应越强［9-10］。但亦有例外，即效应与细胞内浓度、作用部位浓度有关，而与血浓度无关或较少相关。临床药师需对浓度数据做出合理地解释、并根据患者药物浓度数据做出相应方案调整。此外，药物浓度数据的应用和治疗方案的调整存在滞后性［11］，患者机体已有药物暴露，已产生相应治疗效应或不期望效应，即患者已接受一定时间的不恰当药物治疗。因此，临床药师要掌握常规需进行TDM的药物种类并根据患者体内药物浓度及时作出针对个人的治疗方案。2.2基因检测导向的精准用药基因组学、蛋白质组学、代谢组学等基因检测技术的发展和广泛应用，如果药物代谢、转运，或作用靶点存在变异，接受药物治疗前，进行相关基因检测，确定患者的遗传学差异，作为选择药物、预测剂量或效应的依据，调整药物治疗方案或改换其他药物，实施精准药物治疗［12-13］。转运体、代谢酶遗传多态性可影响药物代谢、转运，导致药物浓度变化，造成药物疗效和副反应的差异。而药物作用靶点的变异，可导致药物效应的强弱变化。华法林效应受到多种因素影响，包括其他药物、食物及代谢酶CYP2C9基因和作用靶点(维生素K环氧化物还原酶，VKORC1)基因多态性等，存在较大个体差异，且由于华法林安全范围较窄，剂量过大极易引起出血，而剂量不足则极易导致血栓形成。因此，接受华法林治疗患者，应进行相关基因检测［14］。2005年，美国食品药品监督管理局(FDA)批准的华法林使用说明书建议进行CYP2C9、VKORC1基因检测［15］ 。国际华法林药物基因组协会综合患者基因组学、体表面积、年龄等信息建立了华法林个体化给药剂量预测模型，用于华法林维持剂量选择和抗凝治疗方案制定［16］ 。因此，临床药师掌握常规需进行基因检测的药物可对临床患者用药方案调整提出建设性意见。基因组学理论和基因检测技术的迅猛发展，也为新药开发带来新的契机。伊马替尼为Bcr-Abi酪氨酸激酶抑制剂，采用靶向开发模式，仅针对Bcr-Abi融合基因阳性和C-kit特定基因型患者，临床研究规模小，时间短，投资少。其开发模式、临床意义被誉为靶向制剂开发的里程碑，为2001年世界科技十大突破之一［17-18］。通过基因检测手段，临床药师可为特定基因型患者提供靶向药物治疗。2.3代谢组学技术应用于精准医疗代谢组学是生命科学中现代分子检测技术的新兴领域。采用高分辨质谱、核磁等分析技术进行机体体液或组织代谢物的高通量分析，结合模式识别模型，筛选反映机体当前差异性生理、病理状态的标志物，用于某些疾病的早期诊断和预防。机体差异性标志物的变化与饮食、遗传背景、肠道菌群、生活方式及地域等因素的相互作用相关，有助于整体深度透析疾病的病理学机理，监测机体的生理病理状态，为疾病的预防及治疗提供依据［19］。代谢组学研究可通过肿瘤代谢标志物的寻找和肿瘤细胞代谢通路最佳干预靶点的分析，用于肿瘤的早期发现和早期治疗。肿瘤的发生、发展伴随机体代谢产物的变化，表现在与正常个体间代谢谱的差异，代谢组学可以对肿瘤引起的代谢谱的差异做出整体评价，筛选出有价值的潜在生物标志物。卵巢癌患者血清神经酰胺和溶血磷脂含量改变，酮体含量上升，丙氨酸、缬氨酸和低密度脂蛋白含量下降［20-22］。晚期卵巢癌患者，即使接受减瘤手术和辅助化疗，仍有约65%在2年内复发［23］,相比而言，1期卵巢癌患者5年生存率超过90%，大部分仅通过手术即可治愈［24］。此外，乳腺癌组织甘油磷酸胆碱和葡萄糖含量下降，而总胆碱含量升高［25-27］;乳腺癌细胞中氨基酸类，如谷氨酸、丙氨酸、谷氨酰胺和谷胱甘肽，短链脂肪酸，如异丁酸、B-羟基丁酸、核苷酸，如ADP、ATP、UDP-葡萄糖、UDP-葡萄糖醛酸，含量升高［28-29］，这些差异性组分促进了对癌症发生机理的认识及癌症初发征兆的预测。因此，发现癌症的代谢标志物，有助于癌症诊断、治疗效果的综合评价。临床药师在明确肿瘤药物治疗发生、发展过程及生长、增殖及转移相关的异常通路的基础上，发现肿瘤发生及转移过程中关键代谢产物，并监测其变化与肿瘤转归的关系，给予相应的药物治疗，可最大限度实现肿瘤的靶向或个体化治疗。医院药学专业技术人员应改变自己，努力适应药品零差价的实施、医药分家、药房托管等医改新政所带来的冲击和挑战。精准医疗时代为医院药学专业技术人员提供了一个展示自己、服务临床的平台。精准医疗是对疾病的分类、预防、诊断、治疗、预后的革命性转变［30］,影响临床诊疗的同时也对临床药学服务提出了更高的要求。以血药浓度监测、基因检测和代谢组学检测生物标志物为主要技术手段的精准药学服务已常规开展并显示出巨大的发展潜力。临床药师借助血药浓度监测、基因检测和代谢组学检测技术可为临床诊疗提供帮助，使医院药学服务更加具有循证性、科学性和精准性，使得药物治疗更具有针对性，真正做到安全、有效、经济。【相关文献】MIRNEZAMIR，M.RCS，NICHOLSONJ，etal.PreparingforPrecisionMedicine[J].NEnglJMed，2012，366(6):489-491.DEBONOJS.ANewInitiativeonPrecisionMedicine[J].NEnglJMed,2015,372(9):793-795.ROYCHOWDHURYS,CHINNAIYANAM.AdvancingPrecisionMedicineforProstateCancerthroughGenomics[J].JClinOncol,2013,31(15):1866-1873.JAMESONJL,LONGODL.PrecisionMedicine-Personalized,Problematic,andPromising[J].NEnglJMed,2015,372(23):2229-2234.ABRAMSJ,CONLEYB,MOONEYM,etal.NationalCancerInstitute'sPrecisionMedicineInitiativesforthenewNationalClinicalTrialsNetwork[J].AmSocClinOncolEducBook,2014(34):71-76.BAYERR,GALEAS.PublicHealthinthePrecision-MedicineEra[J].NewEngJMed,2015,373(6):499.CIARDIELLOF,ARNOLDD,CASALIPG,etal.Deliveringprecisionmedicineinoncologytodayandinfuture-thepromiseandchallengesofpersonalisedcancermedicine:apositionpaperbytheEuropeanSocietyforMedicalOncology(ESMO)[J].AnnOncol,2014,25(9):1673-1678.RAPHAELBJ,DOBSONJR,OESPERL,etal.Identifyingdrivermutationsinsequencedcancergenomes:computationalapproachestoenableprecisionmedicine[J].GenomeMed,2014,6(1):5.WILLIAMS,ANDREWM,KNOX,ERIND.WhentoPrescribeAntidepressantstoTreatComorbidDepressionandPainDisorders?[J].CurrPsychiatry,2017,16(1):55-58.GENGC,LIP,ZHANGR,etal.LC-MS/MSandNanoparticleImmunoassayfordeterminationof5-fluorouracil:methodcomparison,relativeanalysisandclinicalapplications[J].LatAmJPharm,2017,36(3):508-514.GENGC,GUOX,LIUJ,etal.LC-MS/MSfortheDeterminationofFourWaterSolubleVitamins:MethodDevelopment,ValidationandComparisontoECMethod[J].Chromatographia,2017(80):259-264.PETERSONTA,DOUGHTYE,KANNMG.Towardsprecisionmedicine:advancesincomputationalapproachesfortheanalysisofhumanvariants[J].JMolBiol,2013,425(21):4047-4063.ARONSONSJ,REHMHL.Buildingthefoundationforgenomicsinprecisionmedicine[J].Nature,2015,526(7573):336-342.SCOTTSA,LUBITZSA.Warfarinpharmacogenetictrials:isthereafutureforpharmacogenetic-guideddosing?[J].Pharmacogenomics,2017,15(6):719-722.RUANNOG,THOMPSONPD,VILLAGRAD,etal.HighcarrierprevalenceofcombinatorialCYP2C9andVKORC1genotypesaffectingwarfarindosing[J].PersMed,2008,5(3):225-232.ZAMBONCF,PENGOV,PADRINIR,etal.VKORC1,CYP2C9andCYP4F2genetic-basedalgorithmforwarfarindosing:anItalianretrospectivestudy[J].Pharmacogenomics,2016,12(1):15-25.FUJISAWAS,MIZUTAS,AKIYAMAH,etal.PhaseIIstudyofimatinib-basedchemotherapyfornewlydiagnosedBCR-ABL-positiveacutelymphoblasticleukemia[J].AmJHematol,2017,92(4):367-374.FIEHNO.Metabolomics--thelinkbetweengenotypesandphenotypes[J].PlantMolBiol,2002,48(1):155-171.DETTMERK,ARONOVPA,HAMMOCKBD.Massspectrometry-basedmetabolomics[J].MassSpectromRev,2007,26(1):51-78.TURKOGLUO,ZEBA,GRAHAMS,etal.Metabolomicsofbiomarkerdiscoveryinovariancancer:asystematicreviewofthecurrentliterature[J].Metabolomics,2016,12(4):60.周颖群，狄文.卵巢癌相关代谢组学研究进展[J].国际妇产科学杂志，2012,39(4):356-359.DEETTEWL,BENIGNOBB,HAMPTONCY,etal.O-variancancerdetectionfrommetabolomicliquidchromatography/massspectrometrydatabysupportvectormachines[J].BMCBioinformatics,2009(10):259.ZHANGT,WUX,KEC,etal.Identificationofpotentialbiomarkersforovariancancerbyurinarymetabolomicprofiling[J].JProteomeRes,2013,12(1):505-512.GAULDA,MEZENCEVR,LONGTQ,etal.Highly-accuratemetabolomicdetectionofearly-stageovariancancer[J].SciRep,2015(5):16351.CLAUDINOWM,QUATTRONEA,BIGANZOLIL,etal.Metabolomics:availableresults,currentresearchprojectsinbreastcancer,andfutureapplications[J].JClinOncol,2007,25(1