福沙匹坦二甲葡胺的处方及制备工艺研究

福沙匹坦二甲葡胺的处方及制备工艺研究

福萨杏仁二甲基硝胺的注射剂由美国和欧洲开发。2008年在美国和欧洲上市。它可以与其他止吐剂一起使用，以预防和治疗中度呕吐和严重的抗癫痫药物（包括大剂量顺铂）引起的急性、晚发性和呕吐。福沙吡坦是阿瑞吡坦的前体药物,静脉给药后迅速转变为阿瑞吡坦,其止吐效果归因于阿瑞吡坦。阿瑞吡坦是一种选择性高亲和力的人类P物质/神经激肽1(neurokinin1,NK1)受体拮抗剂,能通过中枢作用抑制细胞毒化疗药物(如顺铂)引起的恶心和呕吐,还可提高5-HT3受体阻断剂昂丹司琼和糖皮质激素地塞米松的止吐作用,从而显著提高化疗患者的治疗耐受性及生活质量。另外一项前瞻性临床研究表明,福沙匹坦用于预防开颅手术患者术后恶心呕吐效果优于昂丹司琼。目前,本品尚未在我国上市,开发本品可产生较大的经济效益和社会效益。我们研究了注射用福沙吡坦二甲葡胺的处方及制备工艺,制备了以福沙吡坦计规格为115mg/瓶的冻干粉针样品,质量对比研究结果表明,其与默克公司生产的原研产品(EMENDforInjection)质量相当。现将研究过程报道如下。1材料和机器1.1乳化、高效精制品福沙吡坦二甲葡胺(自制,批号20120912);聚山梨酯80(南京威尔化工);乳糖(DMV-口服级及自制精制品);甘露醇(青岛明月海藻集团);右旋糖酐40(山东金洋药业);针用活性炭(上海活性炭厂);依地酸二钠、盐酸、氢氧化钠(湖南尔康)。1.2冷冻干燥机设备高效液相色谱仪(Waters600E);GLZ-0.2型真空冷冻干燥机(上海浦东冷冻干燥设备公司);XS205型电子天平(梅特勒);pH计(梅特勒);GWJ-5型微粒检测仪(天津天大天发);YB-Ⅱ型澄明度检测仪(天津天河分析仪器公司)。2方法和结果2.1其他冻干赋形剂的初步研究EMENDforInjection(115mg/瓶)含福沙吡坦二甲葡胺188mg(相当于福沙吡坦115mg)和以下非活性成分:依地酸二钠(14.4mg,金属螯合剂),聚山梨酯80(57.5mg,助溶剂),无水乳糖(287.5mg,冻干赋形剂),氢氧化钠和/或盐酸(pH值调节剂)。一般注射剂处方可参照原研产品确定,但因国内无注射级乳糖供应,口服级乳糖可能含有杂糖、杂蛋白等,静脉给药可能导致安全性问题,因此拟采用其他常用的冻干赋形剂,如甘露醇或右旋糖酐替代乳糖,其他辅料与原研产品相同。在预实验的基础上,采用不同的冻干赋形剂制备样品并在高温(40℃)、光照(4500Lx)条件下放置10d,考察样品的性状、pH值、有关物质等理化指标的变化。结果见表1。结果表明:处方1样品经不同条件考察后,有关物质的增加显著小于处方2和处方3,说明乳糖作为赋形剂样品的稳定性优于赋形剂为甘露醇和右旋糖酐40的样品,因此确定使用乳糖作为本品冻干赋形剂。因国内无注射级乳糖出售,我们将口服级乳糖进行精制并对可能导致安全性问题的项目严格控制后使用。2.2活性炭对溶液渗出率、主药含量及有关物质的影响活性炭在注射剂的制备过程中,常用于去除热原、吸附杂质、增加溶液的澄明度等。我们分别加入配液量0.03%,0.05%和0.10%活性炭制备样品以考察活性炭对溶液澄明度、主药含量及有关物质的影响。试验结果见表2。结果表明:药液加入0.03%,0.05%和0.10%活性炭吸附后,溶液澄明度有一定改善;主药含量及有关物质基本无变化,表明其对主药无吸附。为了确保药品质量,我们最终选择加入0.10%针用活性炭去除热原并改善溶液的澄明度。2.3测定样品基本指标的变化参考注射剂pH值一般控制在4.0~9.0及福沙吡坦二甲葡胺原料药酸碱度情况,制备pH值分别为6.0,7.0,8.0,9.0,10.0的样品,并在高温(40℃)条件下放置10d,考察样品的性状、含量、有关物质、pH值等各项指标的变化。结果表明:pH值为7.01,8.01,9.05的样品经高温10d,稳定性优于pH值为5.98,10.03的样品,说明注射用福沙吡坦二甲葡胺在pH7.0~9.0范围内稳定性较好。因此,将本产品pH值范围确定为7.0~9.0(中间体pH值范围控制为7.5~8.5)。2.4样品的制备和干燥通过对药液配制及冻干工艺的深入研究,我们最终将注射用福沙吡坦二甲葡胺的制备工艺确定如下:(1)按处方量称取原辅料。(2)将无水乳糖、依地酸二钠、聚山梨酯80加入配液量80%注射用水,搅拌溶解,降温至15℃。(3)加福沙吡坦二甲葡胺,搅拌溶解。(4)加配液量0.1%针用活性炭,搅拌15min,钛棒过滤脱碳。(5)滤液加注射用水至全量,搅拌均匀。测溶液pH值,必要时用1mol/L氢氧化钠溶液或稀盐酸调pH7.5~8.5。(6)药液经0.45μm及0.22μm除菌过滤器精滤,取样检测中间体(溶液澄清度、pH值、含量)。(7)根据含量测定结果,按福沙吡坦计为115mg/瓶将药液灌装于西林瓶中。(8)将样品转入冻干机冷冻干燥,-50℃预冻4h,-20~0℃低温真空干燥约26h,升温至10℃再干燥约6h。(9)冻干结束,样品压塞,轧盖。(10)成品检验,包装入库。2.5质量对比试验以默克公司生产的原研产品(EMENDforInjection115mg)为对照样品,与自制样品进行质量对比试验,即将两者同置高温(40℃)、光照(4500Lx)和高湿(25℃,RH92.5%)条件下考察10d,观察其性状、pH、有关物质及含量变化。结果见表4。由表4可见,自制样品和对照样品经高温、光照和高湿考察10d后,各理化参数变化基本相当,认为自制样品与对照样品质量一致。3注射用福沙吡坦二甲葡胺处方及制备工艺的筛选福沙吡坦二甲葡胺水溶液不稳定,放置过程中福沙吡坦二甲葡胺会转化为不溶于水的阿瑞吡坦,因此无法制成普通注射液使用,根据其理化性质特点并参考原研产品剂型将其制备成冻干粉针。我们以性状、pH值、含量及有关物质等理化性质为考察指标,对注射用福沙吡坦二甲葡胺处方及制备工艺进行筛选优化,结果表明:采用乳糖作为冻干赋形剂,获得