睡眠呼吸暂停与心血管疾病专家共识(完整版)实用资料

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睡眠呼吸暂停与心血管疾病专家共识睡眠呼吸暂停与心血管疾病专家共识（完整版）实用资料(可以直接使用，可编辑完整版实用资料，欢迎下载）睡眠呼吸暂停与心血管疾病专家共识组睡眠呼吸暂停与心血管疾病专家共识组成员（按姓氏汉语拼音顺序排列）；陈宝元（天津医科大学总医院呼吸科）；丁荣晶（北京大学人民医院心脏中心）；杜昕（首都医科大学附属北京安贞医院心内科）；郭艺芳（河北省人民医院老年科）；韩芳（北京大学人民医院呼吸及危重症科）；何权瀛（北京大学人民医院呼吸及危重症科）；胡大一（北京大学人民医院心脏中心）；华琦（首都医科大学附属宣武医院心内科）；黄绍光（上海交通大学医学院附属瑞金医院呼吸科）；李翠兰（北京大学人民医院心脏中心）；李虹伟（首都医科大学附属北京友谊医院心内科）；梁雨露（同济大学附属上海市肺科医院心内科）；刘海林（北京大学第一医院老年科）；罗远明（广州医学院第一附属医院广州呼吸疾病研究所）；藩磊（北京世纪坛医院干部医疗科）；王蓓（山西医科大学附属第二医院呼吸科）；吴学思（首都医科大学附属北京安贞医院心内科）；叶平（解放军总医院老年科）；张健（中国医学科学院北京协和医院阜外心血管病医院核医学科）；张希龙（南京医科大学第一附属医院呼吸科）概述睡眠呼吸暂停(sleepapnea，SA)的主要特点是睡眠过程中由于上气道完全或部分阻塞或呼吸中枢驱动降低导致呼吸暂停，从而产生慢性间歇性低氧、二氧化碳潴留、反复胸腔内负压增大、反复微觉醒、睡眠结构异常、白天嗜睡、记忆力下降，并可引起自主神经功能紊乱等。近年来逐渐认识到SA是一种全身性疾病，因为它不仅可以引起缺氧、二氧化碳潴留，还会引起或加重高血压、冠心病、心律失常、心力衰竭（心衰）、糖尿病及胰岛素抵抗、脑卒中，因而引起了许多学科医生的广泛关注。2021年美国心脏协会、美国心脏病学基金会（AHA/ACCF）联合发表了《睡眠呼吸暂停与心血管疾病科学声明》，旨在促进临床医生全面深刻认识SA与心血管疾病之间的关系及治疗现状，并呼吁开展大规模研究。这标志着SA的临床科研进入了一个新阶段，同时也为多学科联合防治SA提供了科学依据和借鉴。同样，近年来国内睡眠呼吸专业、心血管内科专业的专家日益关注两大类疾病之间的关系，进行了一系列研究并取得了一定成果，为了进一步促进睡眠呼吸学科的发展，密切两个学科之间的联系，全面认识SA与心血管疾病之间的关系，提高睡眠呼吸病及相关疾病防控水平，中华医学会呼吸病学分会睡眠呼吸疾病学组会同心血管病学分会专家就睡眠呼吸暂停与心血管疾病相关问题进行座谈、讨论，并就有关若干问题达成共识。SA简介SA包括阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructivesleepapnea，OSA）和中枢性睡眠呼吸暂停（centralsleepapnea，CSA），临床上以OSA最为常见，主要表现为睡眠时打鼾并伴有呼吸暂停和呼吸表浅，夜间反复发生低氧血症、高碳酸血症和睡眠结构紊乱，导致白天嗜睡、心脑肺血管并发症乃至多脏器损害，严重影响患者的生活质量和寿命。国外资料显示，OSA在成年人中的患病率为2%-4%。国内多省市流行病学调查结果显示，成人中OSA患病率在4%左右。目前认为OSA是多种全身疾患的独立危险因素。而目前广大患者和医务工作者对本病的普遍性、重要性和严重性尚缺乏足够的认识，同时临床诊治中也存在诸多问题需要尽快解决。据估算，美国未经治疗干预的OSA患者每天医疗费用约340万美元，80%以上的中重度患者没有得到诊断。OSA患者对卫生资源消耗为健康人群的2倍，因此正确评估OSA患者的病情，正确诊断及治疗可以减少卫生资源的消耗、残疾所致的非财务成本消耗等，使得OSA对经济的影响远远高于其直接的医疗费用。目前国内尚缺少这方面的系统研究结果。相关术语定义：（1）SA是指睡眠过程中口鼻气流均停止10秒以上。（2）低通气是指睡眠过程中呼吸气流强度（幅度）较基础水平降低50%以上，并伴有血氧饱和度（SaO2）较基础水平下降≥4%，持续10s以上。（3）阻塞性睡眠呼吸暂停及低通气综合征（OSAHS）是指每夜7H睡眠过程中呼吸暂停及低通气反复发作在30次以上，或睡眠呼吸暂停低通气指数（apnea-hypopneaindex，AHI，即平均每小时睡眠中呼吸暂停加上低通气的次数）≥5次/H。（4）微觉醒：是指睡眠过程中脑电波频率改变持续3秒以上，包括θ波、α波和频率大于16Hz的脑电波（但不包括锤波）。（5）觉醒反应：是指睡眠过程中由于呼吸障碍导致的觉醒，可以是较长的觉醒而使睡眠时间缩短，也可以引起频繁而短暂的微觉醒，但是目前尚未将其计入总的醒觉时间，可导致白天嗜睡加重。（6）睡眠片段：是指反复醒觉导致的睡眠不连续。病因和主要危险因素：1）超重或肥胖：BMI≧24Kg/m2为超重，BMI≧28Kg/m2为肥胖；2）年龄：成年后随年龄增长患病率增加；女性绝经后患病者增多，70岁以后患病率趋于稳定；3）性别：男性患病者明显多于女性；4）上气道解剖异常：包括鼻腔阻塞（鼻中隔偏曲、鼻甲肥大、鼻息肉、鼻部肿瘤等）、Ⅱ度以上扁桃体肥大、软腭松驰、悬雍垂过长或过粗、咽腔狭窄、咽部肿瘤、咽腔黏膜肥厚、舌体肥大、舌根后坠、下颌后缩、颞颌关节功能障碍及小凳畸形等；5）家族遗传倾向：部分患者具有明显的家族遗传倾向；6）长期大量饮酒和服用镇静催眠药物；7）长期大量吸烟；8）其他相关疾病：包括甲状腺功能减退症、肢端肥大症、垂体功能减退、淀粉样变性、声带麻痹、小儿麻痹后遗症或其他神经肌肉疾病（如帕金森病）、长期胃食管反流等。SA与心血管疾病的关系OSA与高血压流行病学研究：多项大规模人群调查显，OSA与高血压相关，甚至是因果关系。2021年AHA/ACCF联合发表的《睡眠呼吸暂停与心血管疾病科学声明》明确指出：约50%的OSA患者患有高血压，至少30%的高血压患者伴有OSA，而这部分患者的OSA多被漏诊，而贻误治疗。一项包括6132例40岁以上OSA患者多中心调查结果显示，经校正其他因素后高血压的发生与SA相关，而且SA程度越严重，发生高血压的危险性越大。一项历时4年的随机对照研究结果显示，OSA患者4年后高血压发生率明显增高，校正基础血压，BMI、年龄、性别、吸烟和饮酒等因素后，高血压的发生与睡眠呼吸紊乱严重程度仍旧密切相关，AHI≧15次/H的患者，4年中发生高血压危险性是无SA人群的3倍。研究还发现，顽固性高血压患者中83%为OSA患者，这种高血压与OSA关系更为密切。中华医学会呼吸病学分会睡眠呼吸疾病学组织了全国20家三级甲等医院，对我国OSA人群高血压患病率等相关问题进行了流行病学调查，结果显示，OSA组高血压发生率为49.3%，对照组为23.5%，前者是后者的2.2倍。将AHI和高血压患病间的Spearman等级进行了Partial相关分析，结果证明AHI对高血压患病率的影响独立于年龄、性别、BMI和高血压家族史等其他混杂因素。研究还发现，很大比率的OSA患者显现为夜间和晨起高血压。OSA患者因夜间频繁的呼吸暂停，血氧反复降低，从而引起血压上升，正常昼夜血压“杓型”节律消失，甚至发生“反杓型”节律改变。新近研究结果显示，昼夜血压呈非“杓型”节律改变时，患者发生靶器官损害的危险性显著增加，直接影响其健康和生命。与血压“杓型”节律人群比较，非“杓型”节律者存活率明显降低。2003年美国高血压评价和防治委员会第七次报告中已经明确将OSA列为继发性高血压的主要病因之一。从高血压病因学解度讲，这是一个划时代的文件，如果有效解决了OSA患者的高血压问题，将是高血压整体防治策略的重大突破，从而有利于减少心脑血管事件发生。治疗OSA对血压的影响：治疗OSA能有效控制继发于OSA的高血压患者的血压。持续气道正压通气（continuouspressure，CPAP）是目前治疗OSA的首选方法，也是治疗OSA患者高血压的有效方法。多数研究表明，CPAP治疗可降低OSA患者夜间和日间升高的血压。最近几项研究结果显业，与安慰剂相比，血压正常者CPAP后血压下降幅度小或不下降，但高血压患者血压下降显著。其中一项纳入118例患者的研究显示，CPAP后血压平均降低3.4/3.3mmHg。另一项研究发现，治疗压力的CPAP可使日间血压降低10.3/11.2mmHg，夜间血压降低12.6/11.4mmHg。近期的3项评价CPAP治疗OSA对血压影响的荟萃分析总体结果显示，血压下降确定，但降压程度（约2mmHg）较低。另有6项对病情较重的OSA进行评价的试验发现，CPAP治疗后收缩压降低约3mmHg，舒张压2mmHg。国内关于CPAP治疗OSA对伴有高血压患者降压效果的一致结论是，CPAP可以显著降低患者昼夜血压，是一种非药物治疗OSA高血压患者的安全有效方法。综合研究结果显示，CPAP对OSA患者血压的影响为轻度且效果受多种因素影响。对于患有较严重OSA、难以控制的高血压，以及CPAP治疗依从性好的患者，CPAP治疗后血压下降更多。此外有报道称，对OSA患者使用口腔矫正器治疗也可以起到降压作用。(二)OSA与冠心病OSA和冠心病之间的关系密切，已引起国内外临床医生的高度重视。1.流行病学研究：流行病学研究显示，OSA患者冠心病患病率为20%-30%，AHI是预测冠心病死亡的独立危险指标，合并OSA的冠心病患者5年病死率比对照组增加病率为24.6%，而经无创方法（未行冠状动脉造影）诊断的冠心病患病率为33.2%。睡眠心脏健康研究（SHHS）为大样本多中心研究，进一步证实了OSA与冠心病和心肌梗死显著相关。林岫芳报道一组冠心病患者中OSA患病率为33.5%。2.治疗OSA对冠心病的影响：一项观察性研究表明，OSA合并冠心病患者中，治疗OSA与新发心血管事件减少相关。一项前瞻性研究结果表明，患者重度OSA（AHI>30次/H）但未接受治疗的男性患者，致死性和非致死性心血管事件显著增多，而接受治疗的OSA患者中发生致死性和非致死性心血管事件的水平与单纯打鼾者接近。另一项研究比较了107例接受CPAP治疗和61例CPAP不耐受的患者中心血管事件发生情况，结果显示未接受治疗组中总的心血管事件死亡更常见(P=0.0009)。Becker等经过7年的观察发现，65例未进行正规治疗的OSA患者，16例发生冠心病，患病率24.6%，26例接受正规治疗的OSA患者中只有1例发生冠心病，患病率3.9%，田卢峰等发现，重度OSA患者夜间心绞痛发作时均在呼吸暂停，同时SaO2降低，CPAP治疗后患者AHI下降，SaO2上升，症状显著缓解，夜间心绞痛症状消失。此外，也有报道采用口腔矫正器治疗轻中度OSA患者，其冠心病症状也可得到缓解。（三）OSA与心律失常1.流行病学研究：100%的OSA患者睡眠时心率变异性较大，心率快-慢交替是OSA患者睡眠时最典型的心电图改变。SHHS比较228例OSA患者和338例非OSA患者，经较正年龄、性别、BMI和冠状动脉疾病患病率后，OSA患者发生房颤动(OR：4.02；95%CI1.03-15.74)、非持续室性心动过速(OR：3.40；95%CI1.03-11.20)和复杂性心室异位节律(OR：1.74；95%CI1.11-2.74)的危险性均增加，那些严重的OSA患者发生夜间复杂性心律失常的风险是非OSA患者的2-4倍。近年来的研究表明，OSA本身确实是导致夜间心律失常的原因之一。不少患者并无基础心脏病史，应用CPAP治疗纠正睡眠呼吸紊乱后心律失常即可部分或全部消失。（1）缓慢性心律失常：较早的一项研究报道，患者经多导睡眠图（PSG）及心电Holter监测，18%的重度OSA存在缓慢性心律失常；239例OSA患者夜间Ⅱ-Ⅲ度房室传导阻滞及超过2秒的窦性停搏的发生率为7.1%（17/239）。80%以上的患者在呼吸暂停期间有明显的窦性心动过缓，一半以上的重度OSA患者会出现包括窦性停搏、Ⅱ度房室传导阻滞、濒发室性期前收缩及短阵室性心动过速等各种心律失常。对29例合并严重缓慢性心律失常的重度OSA患者进行心脏电生理学检查，并未发现窦房结及房室传导功能有何异常。另一方面，缓慢型心律失常患者中OSA的检出率增加。

（2）房颤：1983年的研究表明，OSA患者中夜间阵发性房颤的发生率为3%。近期研究显示，重度OSA患者房颤的发生率为5%，而非OSA者只有1%。Gami等发现，151例房颤患者中49%患有OSA，而373例非房颤者中只有32%合并OSA。在复律后CPAP治疗可以显著降低房颤的复发率。OSA是发生房颤的独立危险因素。SHHS研究中AHI>30次/H者房颤发生率增加4倍。但房颤对OSA患者发生卒中危险性升高的作用仍需要证实。

（3）室性心律失常：OSA患者睡眠时的室性早搏较清醒时多发，甚至只在睡眠时发生。一项以社区人群为对象的调查研究发现，合并OSA者短阵室速及多发室性早搏如二联率、三联率甚至四联率的发生率均显著增高。对糖尿病、高血压、血脂水平及心衰混杂因素校正后这种差异仍存在。

（4）心源性猝死：心源性猝死发生的高峰在6:00-10:00；而OSA患者在睡眠中（0:00-6:00）的病死率最高（相对危险度为2.57）。最早的一项相关研究来自对107例应用CPAP治疗的OSA患者心血管疾患病死率的长期随访调查，大约7年后对CPAP治疗顺应性好者病死率为0，而差者为7%。Gami等回顾分析了112例曾做过PSG的猝死患者的临床资料，发现一半的OSA患者死于睡眠中，无OSA者只有21%，而且这种死亡的时间模式与OSA的发病规律直接相关。

2.治疗OSA对心律失常的影响：如基础心脏传导系统正常且无甲状腺功能减退，在呼吸暂停期间发生的缓慢性心律失常或心脏传导阻滞均可通过应用CPAP治疗而得到改善。未予治疗的OSA患者在房颤成功转复后，1年内的复发风险为82%，大约是经有效治疗的OSA患者复发率的2倍。治疗OSA也可以降低室性心律失常的发生率和严重程度。对患者OSA且每小时睡眠中室性早搏超过10次的18例心衰患者进行1个月的随机对照研究，发现CPAP治疗不仅使睡眠时的室性早搏减少58%，而且也会使白天血压降低、左室射血分数升高。侧卧位睡眠可以减轻OSA并有助于改善心律失常。在紧急情况下进行气管造口术可有效救治呼吸暂停相关的严重心律失常。来自欧洲的多中心研究数据显示，需植入起搏器的患者中OSA患病率高达59%，而68%的房室传导阻滞患者存在OSA。AHA/ACCF联合发表的《睡眠呼吸暂停与心血管疾病科学声明》建议，对于传导功能正常的OSA患者治疗OSA应成为缓慢性心律失常一线治疗的重要部分。对于拟进行心脏起搏治疗的缓慢性心律失常，特别是夜间心律失常为主者，如确诊为OSA可进行试验性CPAP治疗，无效后再考虑进行起搏治疗。鉴于SA十分常见，对心血管系统有巨大的潜在危害，因此对安装起搏器的患者进行有关的系统评价十分必要。(四)SA与心衰目前人们认识到，SA与心衰关系密切。OSA是促进、诱发、加重心衰的高危因素，前瞻性研究结果显示，未经CPAP治疗的OSA是心衰患者病死率增加的独立危险因素。起源于脑干呼吸控制中枢障碍的CSA表现为呼吸减弱或停止。在普通人群中其患病率很低，但在心衰患者中CSA患病率很高，且常常以陈施呼吸（Cheyne-Stokesrespiration，CSR），即CSR-CSA形式出现。CSR最多见于慢性充血性心衰患者，也可见于脑血管疾病和急性心衰患者，反过来CSR又会进一步加重心衰。1.流行病学：国外流行病学资料显示，心衰患者中CSR-CSA的发生率高达30-40%，其严重程度与心功能受损程度呈线性相关。来自国内的流行病学研究显示，CSA在心衰患者中的患病率为17.6-65.0%。研究显示，心衰患者发生CSA的主要危险因素包括：男性、低碳酸血症、房颤及老龄，而不包括肥胖。另有研究认为，严重左心室功能受损，NYHA≥Ⅲ级及B型利钠肽（BNP）升高也与CSA的发生密切相关。CSA在女性心衰患者中很少见，这种性别的差异是否成为心衰患者中男性病死率高的原因尚待进一步研究。临床研究结果表明，在控制了所有潜在危险因素后，CSA是影响心衰预后的独立危险因素。一方面由于心衰患者的交感神经活动性增加，心肌耗氧增强；另一方面由于间歇性低氧血症使心肌供氧不足，导致心肌细胞功能受损。两者相互作用形成恶性循环，加速疾病的进程，增加心衰患者的病死率。当心衰患者CSA的AHI≥30次/H，同时合并左心房扩大时，其病死率将增加2倍以上。因而CSA可作为心衰病情恶化的预警信号，出现时应引起临床医师高度注意。2.治疗CSA对心衰的作用：心衰伴有CSR-CSA的治疗原则是尽可能改善患者的心血管功能，提高生活质量，延长其寿命。在常规抗心衰药物治疗中，血管紧张素转换酶抑制剂、利尿剂及β受体阻滞剂都可在不同程度上减少AHI值，但并不能降低CSA的发生率。此外，茶碱虽能降低CSA的严重性，但并未改善患者的左室射血分数（LVEF）及生活质量，而对心脏的潜在不良反应限制了其临床应用。研究表明长期氧疗并不能提高心衰患者的睡眠质量、心功能状态及预后。在治疗CSR-CSA方面，报道较多的是气道正压通气治疗，包括CPAP、双水平气道正压通气及伺服通气治疗。研究表明CPAP可消除CSR-CSA，稳定心衰伴CSR患者的呼吸控制系统，提高呼吸肌的张力，降低交感神经的活动性，降低心脏跨壁压，减轻心脏负荷从而改善血流动力学，减少室性心律失常的发生率。当CPAP治疗完全消除CSA事件后，心衰患者的生存率明显提高。(五)OSA与肺动脉高压OSA可引起肺动脉压（PAP）增高，有学者连续观察220例AHI>20的OSA患者，其中17%的患者有肺动脉高压（平均PAP>20mmHg），但PAP多为轻度升高，37例患者中只有2例患者的PAP>35mmHg。这些患者体型普遍肥胖，而且有白天低氧血症和高碳酸血症，有一些处于慢性阻塞性肺疾病（COPD）前期。小样本研究中发现，临床上没有COPD病只的OSA患者发生肺动脉高压的比率为35.0-45.3%，多为轻度肺动脉高压。SA引发或加重心血管疾病的机制

OSA的主要病理生理改变是由于呼吸暂停引起慢性间歇低氧、二氧化碳潴留、胸腔负压增大、反复微觉醒、睡眠结构异常，在此基础上引发自主神经功能紊乱，氧化应激及炎症反应，血管内皮细胞损伤，血流黏度增高，高凝状态、纤溶系统异常及内分泌代谢异常等。1.自主神经功能紊乱：睡眠中反复发生呼吸暂停，形成间歇性低氧血症。OSA患者夜间心脏交感神经功能亢进，儿茶酚胺分泌增多，每晚重复出现这样的刺激，最后使交感神经兴奋性增高在日间的清醒状态依然存在。这种自主神经功能失衡致使血管舒张作用减弱和收缩作用增强，循环阻力增加，血压升高，左室后负荷增大，心输出量减少；冠状动脉供血量减少诱发心肌缺血，促进冠心病的发生。上述因素均可引起室性异位节律。呼吸暂停早期迷走神经兴奋，在呼吸暂停即将结束时达到高峰；当呼吸气流恢复、发生觉醒时由极度迷走神经兴奋突然转变为交感神经兴奋。当呼吸暂停终止即刻心率加快和收缩压升高，心肌的氧需求量增加而动脉血氧降低，可引发暂时性心肌缺血，易使心肌受损。以上各种因素共同参与呼吸暂停时的心律失常发生。2.氧化应激及炎症反应：OSA患者睡眠中反复出现的间歇性低氧和再氧合可产生类似于缺血-再灌注的损伤，促使白细胞活化，导致白细胞内活性氧持续过量生成，产生过多的超氧化物自由基等，直接损害内皮细胞，引起各种炎症因子的释放，诱导白细胞向血管内皮细胞游走、聚集、触发动脉粥样硬化等一系列病理生理过程。近年研究发现，OSA主要能引起4类血浆炎症细胞因子的升高：（1）包括细胞间黏附分子-1，血管细胞黏附分子-1，Ｐ-选择素等；（2）炎症介质及细胞因子如IL-1、IL-6、TNFα等；（3）C-反应蛋白；（4）金属蛋白酶。这些细胞因子参与内皮损伤，共同促进粥样硬化斑块的形成和发展。3.血管内皮功能损害：由于间歇低氧和复氧引起的氧化应激和炎症反应可引起内皮功能失调，NO水平下降，内皮素分泌增加，NO/ET比值下降。NO下降可引起血小板聚集，白细胞黏附，组织细胞抗氧化作用减弱，自由基生成增多，血管平滑肌细胞增殖、移行，血管通透性增加以及脂蛋白进入血管内皮细胞，促使内膜斑块增厚，动脉粥样硬化形成等。ET-1升高可促进心肌收缩、血管收缩、血管阻力增加、冠状动脉痉挛，此外OSA患者血管内皮细胞4.血液的高黏、高凝状态及纤溶系统异常：OSA患者慢性低氧刺激肾球旁细胞产生更多促红细胞生成素，使红细胞生成增多。另外，交感神经兴奋，应激增加，出汗多；肾素-血管紧张素-醛固酮系统作用加强，夜尿明显增多；打鼾、张口呼吸使呼吸道水分蒸发增多。这些原因均使血容量减少，红细胞增多，致使血液黏度增加，红细胞压积增高，血流缓慢，微循环滞缓，容易形成血栓。许多研究发现OSA患者处于血栓前状态，主要表现为血小板黏附和聚集功能增强；血浆纤维蛋白原浓度升高；纤溶系统活性减弱。这些因素相互作用，促进血栓的形成和动脉粥样硬化的发展。5.胸内压改变：OSA导致上气道关闭后呼吸肌用力收缩，使胸腔内负压增加到-65mmHg，甚至更低。由于呼吸暂停发生时胸腔负压增大致使回心血量的迅速增加，导致血压的波动和升高，增加了心房、心室和主动脉的跨壁梯度，降低了心室功能和自主神经功能及血液动力学的稳定性。6.内分泌及代谢异常：OSA与胰岛素抵抗关系密切，是胰岛素抵抗的重要危险因素。OSA患者血浆中葡萄糖、TG、胰岛素水平增高，胰岛素受体敏感性降低，导致胰岛素抵抗，而胰岛素抵抗是代谢综合征的核心，常伴有多种代谢异常，包括糖耐量异常、高血压、脂质代谢紊乱、向心性肥胖等。这些因素使OSA患者发生冠心病的几率明显增高。OSA相关的肺动脉高压发病机制中最主要的是低氧血症，后者本身可以导致PAP升高。观察发现OSA患者CPAP治疗后其白天PAP降低则是最直接的证据。此外，与没有肺血管对低氧反应更敏感，而且已有服道CPAP治疗能够降低肺血管对低氧的反应性。最近在临床肺动脉高压的范畴。近年来国内学者先后对OSA引发肺动脉高压的机制进行了一些小样本研究，结果显示肾上腺髓质素、ER-1可能参与了OSA肺动脉高压的发生发展过程。此外发现，OSA合并肺动脉高压时血浆中BNP，C型利钠肽水平也增高。SA的临床识别与诊断尽管SA很常见，而且其危害是多方面和严重的，但是长期以来人们对于本病缺乏认识和重视，加之许多单位缺少必要的诊断设备和经验，所以相当大一部他SA患者没有得到及时的诊断和治疗，为此当前应特别强调必须努力提高临床医生对于本病诊断的警觉性。早期发现高危患者临床上如果遇到以下情况应高度警惕患者是否同时患有SA，或者其心血管疾病是否与SA有关：（1）难治性高血压，或血压昼夜节律为非杓型，或反杓型；（2）夜间心绞痛；（3）夜间顽固性严重、复杂、难以纠正的心律失常，以缓慢心律失常或快慢交替性心律失常为主；（4）顽固性充血性心衰；（5）胰岛素抵抗、难以控制的糖尿病等。遇到上述情况应进一步仔细询问相关病史，全面体检并进行必要的特殊检查，确定或除外SA。病史如果患者具有以下特征，应当高度怀疑其患有OSA：肥胖、颈粗短、鼻中隔偏曲、鼻甲肥大、鼻息肉、扁桃体肿大、舌体肥大、舌根后坠、悬雍垂过长和（或）过粗、咽腔狭窄、小颌畸形、下颌后缩等。如疑有SA要特别注意询问以下各项病史、症状：（1）向同床人及家人询问夜间睡眠时有无打鼾、打鼾程度，鼾声是否规律，有无呼吸暂停情况；（2）是否反复发生觉醒；（3）是否有夜尿增多；（4）晨起是否头晕、头痛；（5）白天有无嗜睡及其程度（附录2）；（6）是否有记忆力进行性下降、性格变化，如急躁易怒、行为异常；（7）遗尿、性功能障碍；（8）心脑血管并发症：包括顽固性难治性高血压，尤其是晨起出现高血压，夜间发生心绞痛，严重、复杂、顽固性心律失常，反复发生的充血性心衰，脑血管疾病，癫痫，老年痴呆等。呼吸科医生对于SA病人应特别注意询问有无心脑血管疾病的症状，如晨起头痛、头晕、视物不清，心前区疼痛、胸闷、憋气、夜间呼吸困难、尿少、下肢水肿，食欲不振及腹胀。体格检查测量身高、体重，计算BMI=体重/身高2，注意体脂分布的特点。并检查血压（睡前、醒后血压）、颈围、腰围、颌面形态、鼻腔、咽喉部等；特别注意有无鼻甲肥大、鼻中隔偏曲、下颌后缩、小颌畸形、咽腔狭窄、扁桃体肥大、腺样体肥大以及舌体肥大；心、肺、脑、神经乱系统检查等；如疑有心血管病症状的应特别注意检查心脏大小、心音变化、有无第三心音、奔马律、心律失常、颈静脉充盈情况、两肺有无湿性啰音、肝脏大小、下肢有无可凹性水肿等，此外还应注意患者有无甲状腺功能减退、肢端肥大、脑垂体病等相应体征，必要时进行24H动态血压测定。（四）实验室检查1.PSG监测：（1）整夜PSG监测：这是目前诊断SA的标准方法。包括二导脑电图、二导眼电图、下颌肌电图、心电图、口鼻呼吸气流、胸腹呼吸运动、血氧饱和度、体位、鼾声、胫前肌EMG等，正规监测一般需要整夜不少于7H的睡眠，适用指征为：临床上怀疑为OSA者；临床上其他症状、体征支持患有OSA，如夜间哮喘、肺或神经肌肉疾患影响睡眠；难以解释的白天低氧血症或红细胞增多症；原因不明的夜间心律失常、夜间心绞痛、清晨高血压；监测患者夜间睡眠时低氧程度，为氧疗提供客观依据；评价各种治疗手段对SA的治疗效果；诊断其他睡眠障碍性疾患。（2）夜间分段PSG监测：在同一晚上的前2-4H进行PSG监测，之后进行2-4H的CPAP压力调定。其优点在于可以减少检查和治疗费用，现只推荐在以下情况采用：AHI>20次/H,反复出现持续时间较长的SA或低通气，伴有严重的低氧血症，睡眠后期快动眼相（rapideyemovement，REM）睡眠增多，CPAP压力调定的时间>3H；当患者处于平卧位时，CPAP压力可以完全消除REM及非REM睡眠期的所有呼吸暂停、低通气及鼾声。如果不能满足以上条件，应进行整夜PSG监测并另选整夜时间进行CPAP压力调定。（3）午后小睡的PSG监测：对于白天嗜睡明显的患者可能试用，通常需要保证有2-4H的睡眠时间（包括REM和非REM睡眠）才能满足诊断OSA的需要，因此存在一定的失败率和假阳性结果。2.初筛诊断仪检查：多采用便携式，大多数是用PSG监测指标中的部分进行组合，如单纯血氧饱和度监测、口鼻气流+血氧饱和度、口鼻气流+鼾声+血氧饱和度+胸腹运动等，主要适用于基层缺少PSG监测条件或由于睡眠环境改变或导联过多而不能在睡眠监测室进行检查的一些轻症患者，用来除外OSA或初步筛查OSA患者，也可应用于治疗前后对比及病人的随访。3.嗜睡的评价：（1）主观评价：现多采用Epworth嗜睡量表（epworthsleepinessscale，ESS）（附录2）；（2）客观评价：应用PSG对可疑患者白天嗜睡进行客观评估；多次睡眠潜伏期试验（multiplesleeplatencytest，MSLT）：通过让患者白天进行一系列的小睡来客观判断其白天嗜睡程度的一种检查方法。每2小时测试1次，每次小睡约30分钟，计算患者入睡的平均潜伏时间及异常REM睡眠出现的次数，睡眠潜伏时间<5分钟者为嗜睡，5-10分钟为可疑嗜睡，>10分钟为正常。4.其他实验室检查：包括红细胞计数、红细胞压积、平均红细胞体积、平均红细胞血红蛋白浓度，动脉动血气分析、空腹血脂、血糖、X线胸片、X线头影测量(确定上气道阻塞平面)、心电图、超声心动图。诊断分型及病情分度

（一）诊断标准

主要根据病史、体征和PSG监测结果。临床上有典型的夜间睡眠时打鼾及呼吸不规律、白天过度嗜睡，经PSG监测提示每夜7H睡眠中呼吸暂停及低通气反复发作在30次以上，或AHI≥5次/H。

（二）SA病情分度根据AHI和夜间血氧饱和度将SA分为轻、中、重度（表1）。其中以AHI作为主要判断标准，夜间最低SaO2作为参考。表1睡眠呼吸暂停的病情分度主要指标轻度中度重度AHI（次/H）5-1415-30>30夜间最低SaO2（%）85-8980-84<80（三）临床分型1．OSAHS：主要是由于上气道解剖学异常及功能异常导致夜间睡眠中出现呼吸暂停或低通气，PSG监测图上表现为有胸腹运动但是没有气流或呼吸幅度下降（≥50%）。2.中枢型睡眠呼吸暂停综合征（CSAS）：主要是由于呼吸中枢驱动障碍导致夜间睡眠呼吸暂停，PSG监测时既无胸腹运动也无气流。3.混合型睡眠呼吸暂停低通气综合征（MSAHS）：睡眠过程中交替出现上述两种类型的睡眠呼吸暂停低通气。（四）简易诊断方法和标准用于基层缺乏专门诊断仪器的单位，主要根据病史、体检、血氧饱和度监测等，其诊断标准为：（1）至少具有2项主要危险因素；尤其表现为肥胖、颈粗短或有小颌或下颌后缩，咽腔狭窄或有扁桃体Ⅱ度肥大、悬雍垂肥大，或甲状腺功能减退症、肢端肥大症，或神经系统明显异常。（2）中重度打鼾、夜间睡眠节律紊乱，特别是频繁觉醒。（4）白天嗜睡（ESS评分>9分）。（5）血氧饱和度监测趋势图可见典型变化、氧减饱和指数>10次/H。符合以上5条者即可作初步诊断，有条件的单位可进一步进行PSG监测。七、治疗应根据SA的病情选择不同的治疗方法。1.改变生活方式：除其他治疗方法外，肥胖和超重的患者还应该减轻体重。有些研究认为酒精和镇静药可能加重上气道的塌陷趋势，因此应该避免服用。2.CPAP治疗：这种治疗方法使用广泛，特别适用于中重度患者。睡眠时戴一个与呼吸机相连的鼻面罩，由呼吸机产生的强制气流增加上呼吸道内压力，使上气道始终保持开放，应根据每个人的病情自动调整输送的压力，合并COPD者可选用双水平持续气道正压通气。3.口腔矫正器：对轻度的OSA患者疗效好，使用塑料的口腔矫正器，使下颌骨或舌体向前上方提起，增加咽部横截面积，增加呼吸气流量，这种方法应用简便、经济，在我国尤其值得提倡推广，但是对中重度患者疗效欠佳。4.手术：外科手术对上气道阻塞的病例疗效好，包括摘除肥大的扁桃体和腺样体、鼻息肉切除、正畸术和颌面部手术等。5.对于糖尿病的治疗原则是严格科学控制饮食，减轻胰岛负担，提倡各种有益的运动，在此基础上合理应用药物控制血糖水平有效减少并发症。八、要点综上所述，应当注意，如果遇到以上情况则应考虑患者是否同时患有SA，或者目前的状态是否由于SA引起的。1.难治性高血压，特别是昼夜节律是非杓型甚至反杓型者。2．夜间反复发生心绞痛、心肌梗死及难以缓解的严重心肌缺血。3.睡眠过程中发生的心律失常，特别是缓慢性心律失常及快-慢交替性心律失常，如Ⅱ-Ⅲ度窦房传导阻滞，严重窦性心动过缓，缓慢性房颤。4.难以控制的心衰，特别同时表现出陈施呼吸。5.胰岛素抵抗，难以控制的糖尿病。如有上述情况者应仔细询问病史、详细体检，首先进行有关SA的问卷调查，对于高危者应建议其及早进行规范的PSG，在因夜间-晨起胸闷、胸痛而疑为冠心病拟行冠状动脉造影前，或准备为窦性心动过缓或重度窦房传导阻滞患者安置心脏起搏动器前，均应先进行PSG监测，然后根据监测结果进行分析、判断和处理。如果呼吸科医生遇到中重度OSA患者则应当进一步了解患者有无心血管疾病，包括冠心病、高血压、心律失常及心衰方面的症状，并进行详细的体检，并根据病情需要进行24H血压监测、心电图、24H心电图监测，超声心动图，必要时可建议进行冠状动脉动造影、电生理检查等，以进一步明确其心血管方面的合并症。附录1对打鼾程度的评价轻度打鼾：较正常人呼吸声音粗重中等度打鼾：鼾声响亮程度大于普通人说话声音重度打鼾：鼾声响亮以致同一房间的人无法入睡附录２Epworth嗜睡量表（分）以下情况有无打盹、瞌睡从不很少有时经常坐着阅读时0123看电视时0123在公共场所坐着不动时0123长时间（超过1H）坐车中间不休息时0123坐着与人谈话时0123饭后休息时（未饮酒时）0123开车等红绿灯时0123下午静卧休息时0123参考文献（略）乳腺癌骨转移临床诊疗专家共识2006版目录HYPERLINK概述HYPERLINK骨转移的诊断方法HYPERLINK乳腺癌骨转移的临床表现HYPERLINK骨转移的治疗HYPERLINK治疗目标HYPERLINK治疗方案HYPERLINK治疗原则HYPERLINK放射治疗HYPERLINK手术治疗HYPERLINK止痛药治疗HYPERLINK双膦酸盐治疗在乳腺癌治疗中的应用HYPERLINK乳腺癌骨转移双膦酸盐临床应用专家共识HYPERLINK专家共识讨论

概述乳腺癌骨转移发生率为65%～75%。乳腺癌远处转移中，首发症状为骨转移者占27%～50%。骨痛、骨损伤、骨相关事件（SREs）及生活质量降低是乳腺癌骨转移的常见并发症。骨相关事件包括：骨放疗(因骨痛或防治病理性骨折或脊髓压迫),病理性骨折（椎体骨折、非椎体骨折）、椎体压缩、变形，脊髓压迫，骨手术及高钙血症。HYPERLINK（返回目录）骨转移的诊断方法骨放射性核素扫描（ECT）是骨转移初筛诊断方法。骨ECT检查推荐用于乳腺癌出现骨疼痛、骨折、碱性磷酸酶升高、或高钙血症的等可疑骨转移的常规初筛诊断检查；乳腺癌分期＞T3N1M0患者的进一步常规分期检查。骨ECT检查也选择性用于乳腺癌患者的常规分期检查（2B级证据水平）。磁共振扫描（MR），或CT扫描，或X线拍片是骨转移的影像学确诊检查方法。对于骨ECT扫描异常的患者，应该针对可疑骨转移灶部位进行MR，或CT，或X线拍片检查，以确诊骨转移诊断。对于确诊骨转移的乳腺癌患者，该进一步常规检查：血常规、肌酐、血钙等肝肾功能及血生化指标检查；胸、腹、骨盆影像学检查。HYPERLINK（返回目录）乳腺癌骨转移的临床表现乳腺癌骨转移以多发的溶骨性病变为多见，有些患者在溶骨病变治疗后的修复可以在影像学表现为过度钙化而被诊断为成骨性改变，对这部分患者应追溯其首诊时的X片是否有溶骨性改变。乳癌骨转移的特点：伴有疼痛的骨转移严重影响患者生活质量，但骨转移本身一般不直接构成生命威胁；有效的治疗手段多，不合并内脏转移的患者生存期相对较长。HYPERLINK（返回目录）骨转移的治疗治疗目标乳腺癌骨转移治疗的主要目标：

=1\*GB3①缓解疼痛，恢复功能，改善生活质量；

=2\*GB3②预防和治疗骨相关事件；

③控制肿瘤进展，延长生存期。HYPERLINK（返回目录）治疗方案乳腺癌骨转移，作为复发转移乳癌已经是全身性疾病，可以选择的治疗手段有：1、化疗、内分泌治疗、生物治疗（分子靶向治疗等）；2、双膦酸盐治疗；3、手术治疗；4、放射治疗；5、镇痛和其他支持治疗。应根据患者具体病情制定个体化综合治疗方案，见图1。确诊乳腺癌确诊乳腺癌骨转移出现骨痛骨痛缓解再次骨痛骨痛缓解内分泌治疗、分子靶向治疗止痛药长期用药死亡双膦酸盐长期用药抗癌治疗手术放疗化疗内分泌治疗细胞毒化疗±放疗/手术姑息治疗化疗放疗内分泌治疗分子靶向治疗±放疗/手术早期治疗巩固治疗图1乳腺癌骨转移综合治疗HYPERLINK（返回目录）治疗原则：全身治疗为主，化疗、内分泌治疗、生物治疗作为复发转移乳癌的基本药物治疗，双膦酸盐类可以预防和治疗骨相关事件。合理的局部治疗可以更好地控制骨转移症状，其中手术是治疗单发骨转移病灶的积极手段，放射治疗是有效的局部治疗手段。复发转移乳腺癌选择治疗,要考虑患者肿瘤组织的激素受体状况(ER/PgR)、Her-2结果、年龄、月经状态以及疾病进展是否缓慢。原则上疾病进展缓慢的激素反应性乳腺癌患者可以首选内分泌治疗，疾病进展迅速的复发转移病人应首选化疗，而Her-2过表达的患者可以考虑单用或联合使用Herceptin治疗。进展缓慢的复发转移乳腺癌的特点：1、原发和/或复发转移灶肿瘤组织ER阳性和/或PR阳性；2、术后无病生存期较长的复发转移患者（如术后2年以后出现复发转移）；3、仅有软组织和骨转移,或无明显症状的内脏转移（如非弥散性的肺转移和肝转移，肿瘤负荷不大，不危及生命的其他内脏转移）。激素反应性乳腺癌（Hormoneresponsive）概念，是基于患者可能从内分泌治疗中获益的角度来界定哪些患者适合内分泌治疗，认为满足下列条件中一条或数条的患者有可能从内分泌治疗中获益。1、原发灶和/或复发转移灶ER和/或PR阳性;2、老年患者;3、术后无病间期较长;4、既往内分泌治疗曾获益。基于乳癌骨转移本身一般不直接构成生命威胁，而不合并内脏转移的患者生存期相对较长，所以尽量避免不必要的强烈化疗。而晚期乳癌患者治疗后疾病长期保持稳定应视为临床获益，因为持续稳定6月以上的病人生存期与CR+PR相同。基于内分泌治疗更适合长期用药，可以尽量延长治疗用药时间，延长疾病控制时间。绝经后复发转移乳腺癌，一线内分泌治疗的首选为第三代芳香化酶抑制剂，包括阿那曲唑、来曲唑、依西美坦，因为在三苯氧胺治疗失败的复发转移乳腺癌的二线治疗中，第三代芳香化酶抑制剂比甲地孕酮更有效。在复发转移乳腺癌的一线内分泌治疗中，新一代的芳香化酶抑制剂明显优于三苯氧胺。绝经前复发转移乳腺癌患者首选化疗，适合或需要内分泌治疗时，可以采取药物性卵巢去势联合芳香化酶抑制剂。除绝经前患者的药物联合以外，目前大多数专家不主张不同类别内分泌药物之间联合应用，因为目前尚无临床试验的证据表明联合比单药效果更好。乳腺癌骨转移患者，如果ER和PR阴性、术后无病间隔期短、疾病进展迅速、合并内脏转移、对内分泌治疗无反应者可考虑化疗。推荐用于转移性乳腺癌化疗的药物包括：蒽环类、紫杉类、卡倍他滨、长春瑞滨、吉西他滨。可以选择化疗方案有：CMF、CAF/AC、AT、XT、GT方案。辅助治疗仅用内分泌治疗而未用化疗的患者可以选择CMF（CTX/MTX/5-FU）或CAF（CTX/ADM）/AC（ADM/CTX）方案，不过目前临床上此类病例已很少见。辅助治疗未用过蒽环类和紫杉类化疗的患者首选AT方案（蒽环类联合紫杉类），如CMF辅助化疗失败的患者；部分辅助治疗用过蒽环类和/或紫杉类化疗，但临床不认为是蒽环类和/或紫杉类耐药的患者也可使用AT方案。蒽环类辅助治疗失败的患者，可以选择的方案有：XT（卡倍他滨联合多西紫杉醇）和GT（吉西他滨联合紫杉醇）方案。紫杉类治疗失败的患者，目前尚无标准方案推荐，可以考虑的药物有卡倍他滨、长春瑞滨、吉西他滨和铂类，采取单药或联合化疗。HYPERLINK（返回目录）放射治疗放射治疗是乳腺癌骨转移姑息性治疗的有效方法。骨疼痛是骨转移的常见症状，也是影响患者生活质量及活动能力的主要原因；脊椎、股骨等负重部分骨转移并发病理性骨折的危险性约30%，病理性骨折将显著影响患者的生存质量和生存时间。放射治疗用于乳腺癌骨转移治疗的主要作用：缓解骨疼痛；减少病理性骨折的危险。放射治疗方法包括体外照射与放射性核素治疗两类。体外照射是骨转移姑息治疗的常用有效方法。体外照射的主要适应症：有症状的骨转移灶，用于缓解疼痛及恢复功能；选择性用于负重部位骨转移的预防性放疗，如脊柱或股骨转移。骨转移放射治疗的体外照射常用剂量及分割方法有三种方案：300cGy/次，共10次；400cGy/次，共5次；800cGy/次，单次照射。三种方法照射的缓解骨疼痛的疗效及耐受性无明显差异。单次放疗方案的治疗费用显著低于分次照射，但再放疗及病理性骨折发生率高于分次放疗。骨转移单次照射技术尤其适于活动及搬动困难的晚期癌症患者。放射性核素治疗缓解全身广泛性骨转移疼痛有效，但是骨髓抑制发生率较高，而且恢复较缓慢（约需12周）。因此，放射性核素治疗仅考虑选择性用于全身广泛性骨转移患者。放射治疗缓解骨痛的有效率59%~88%。值得注意的是放疗缓解骨痛的显效需要一定的时间，因此对于在放射治疗明显显效前(约3个月内)病人，及放射治疗不能完全控制疼痛的病人，仍然需要根据病人的疼痛程度使用止痛药。HYPERLINK（返回目录）手术治疗外科手术治疗乳腺癌骨转移的方法包括骨损伤固定术、置换术和神经松解术。固定术治疗可考虑选择性用于病理性骨折或脊髓压迫，预期生存时间＞4周的乳腺癌骨转移患者。预防性固定术治疗可考虑选择性用于股骨转移灶直径＞2.5cm，或股骨颈骨转移，或骨皮质破坏＞50%，预期生存时间＞4周的乳腺癌骨转移患者。HYPERLINK（返回目录）止痛药治疗止痛药是缓解乳腺癌骨转移疼痛的主要方法。骨转移疼痛的止痛药治疗应遵循WHO癌症治疗基本原则：首选口服及无创给药途径；按阶梯给药；按时给药；个体化给药；注意具体细节。止痛药物包括非甾体类抗炎止痛药、阿片类止痛药、辅助用药。常用非甾体类抗炎药包括：乙酰氨基酚、布洛芬、双氯芬酸钠、吲哚美辛、萘普生、塞来昔布、氯诺昔康等。常用阿片类止痛药包括：吗啡缓释片、芬太尼透皮贴剂、羟考酮控释片、吗啡即释片、可待因、美沙酮等。哌替啶不宜用于癌痛治疗。辅助用药包括三环类抗抑郁药、抗惊厥类药、神经弛缓剂，糖皮质激素等。非甾体类抗炎药是骨转移疼痛药物止痛治疗的基础用药，当止痛效果不佳时，或出现中重度疼痛时，推荐合用阿片类止痛药。选择阿片缓释剂按时用药，有利于持续缓解骨疼痛。然而，骨转移疼痛患者在持续性慢性疼痛的同时，大约63%的骨转移病人伴有突发性（爆发性）疼痛。对频繁发作的突发性疼痛的病人，可以通过增加止痛药的按时用药剂量缓解疼痛。对少数病人则无法通过增加止痛药按时用药剂量控制疼痛，甚至因无法耐受药物不良反应而不能增加按时用药的剂量。控制突发性疼痛的主要方法是备用速效或短效止痛药。控制突发性疼痛的短效止痛药单次用药剂量一般为日用剂量的5%-10%。对于难治的突发性疼痛病人，可考虑使用病人自控药泵法给药。发生神经病理性疼痛时，应根据病情选择辅助用药。例如，出现灼痛、坠胀痛等表现时，可选择合用阿米替林，或去甲替林，或多虑平等三环类抗抑郁剂；出现电击样疼痛或枪击样疼痛等表现时，可选择合用加巴喷丁或卡马西平等抗惊厥剂。止痛药可与双膦酸盐类药、放疗等方法综合治疗。HYPERLINK（返回目录）双膦酸盐治疗在乳腺癌治疗中的应用双膦酸盐是焦膦酸盐分子的稳定类似物。破骨细胞聚集于矿化骨基质后，通过酶水解作用导致骨重吸收，而双膦酸盐可以抑制破骨细胞介导的骨重吸收作用2。双膦酸盐可以抑制破骨细胞成熟，抑制成熟破骨细胞的功能，抑制破骨细胞在骨质吸收部位的聚集，抑制肿瘤细胞扩散、浸润和粘附于骨基质。临床研究证实双膦酸盐可以有效治疗乳腺癌的骨转移3，4，5。正如英国国家临床推荐治疗方案研究所（NICE）的建议，这类药物目前正被广泛用于治疗晚期乳腺癌的骨并发症6，7。而随后的临床研究证明双膦酸盐可以预防乳腺癌骨转移患者发生骨相关事件（SREs）1。所以乳腺癌骨转移，如果预期的生存期≥3个月，且肌酐低于3.0mg/dL，在治疗病情所需的化疗和激素治疗的同时，应及时给予双膦酸盐治疗。由于双膦酸盐化学结构中与中心碳原子连接的侧链不同，双膦酸盐类药物的临床活性和功效亦有所不同8：第一代双膦酸盐以氯屈膦酸盐为代表，还有羟乙双膦酸盐和替鲁膦酸盐，这些药物在30年前进入临床使用。第二代是含氮的双膦酸盐，包括帕米膦酸二钠、阿仑膦酸钠，这些药物抑制骨吸收的作用强于第一代药物。第三代为具有杂环结构的含氮双膦酸盐，以唑来膦酸为代表，在作用强度和疗效方面比第二代有了进一步提高。唑来膦酸含有氮原子，它可以抑制蛋白质的异戊二烯化，诱导破骨细胞凋亡。唑来膦酸还可以直接抑制破骨细胞成熟，抑制成熟破骨细胞功能，募集成骨细胞聚集于骨重吸收部位9。另外在乳腺癌细胞系中开展的研究提示，唑来膦酸还可以抑制肿瘤细胞播散、侵入和粘附于骨基质10。临床研究证明，唑来膦酸可以预防晚期乳腺癌的骨相关事件（SREs）11，12，13。常用双膦酸盐的用量和用法：第一代：氯膦酸盐口服1600mg/天3–4周；第二代：帕米膦酸盐90mgiv>2h3–4周；第三代：唑来膦酸4mgiv>15分钟，3-4周。HYPERLINK（返回目录）

乳腺癌骨转移双膦酸盐临床应用专家共识骨相关事件（SREs）对乳腺癌骨转移患者的生活质量具有至关重要的影响，它包括病理性骨折，脊髓压迫，为了缓解骨痛或预防和治疗病理性骨折或脊髓压迫而进行放疗，骨骼手术，改变抗癌方案以治疗骨痛，恶性肿瘤所至高钙血症。目前在乳腺癌骨转移中使用双膦酸盐的主要目的正是降低SREs的发生率。关于双膦酸盐的使用，专家组达成以下共识：1、何时使用双膦酸盐：观点推荐使用双膦酸盐不推荐使用双膦酸盐影像学诊断是骨破坏，没有症状√骨扫描异常，平片正常，但CT或MRI显示骨破坏√骨扫描异常，平片正常，且CT或MRI也未显示骨破坏√ECT异常的，X线(或是CT)证实的骨转移患者√治疗骨转移所至的疼痛√高钙血症患者√2、双膦酸盐的使用方法及注意事项：2．1使用方法：可以使用每3～4周静滴帕米膦酸盐60～90mg两小时，或唑来膦酸4mg15分钟。目前没有证据证明某种双膦酸盐较其他双膦酸盐更有效。选择药物治疗应考虑患者的一般状况和疾病的总体情况、同时接受的治疗。静脉内使用唑来膦酸比帕米膦酸具有输液时间更短的优势。X线平片可见溶骨性破坏者，静脉使用帕米膦酸盐90mg（输注2小时）或唑来膦酸盐4mg（输注15分钟）1次/3～4周双膦酸盐可以与放疗、化疗、内分泌治疗、止痛药联合使用长期使用唑来膦酸注意补充钙剂和维生素D2．2、注意事项：当患者存在肾脏疾病，且血清肌酐<3.0mg/dl(相当于265μmol/L)时,不需要改变剂量、输注时间、也不需要间隔使用帕米膦酸或唑来膦酸。帕米膦酸输注时间不少于2小时，唑来膦酸的输注时间不少于15分钟。在使用帕米膦酸或唑来膦酸前，应该检测患者血清电解质水平，重点关注血肌酐、血清钙、磷酸盐、镁等指标使用帕米膦酸二钠，唑来膦酸前应注意进行口腔检查，注意每日口腔清洁，尽量避免服药期间进行口腔手术（包括拔牙）3、临床观点：使用双膦酸盐以避免或减少患者接受姑息性放疗双膦酸盐预防骨转移的作用尽管已有研究提示，双膦酸盐可能有预防骨转移的作用，并可能有潜在的预防内脏转移的作用，但双膦酸盐预防骨转移的临床研究仍在进行中。所以但对于没有骨转移影像学证据的患者，以及出现骨外转移但没有骨转移证据的患者，目前均不推荐使用双膦酸盐。双膦酸盐作为乳腺癌术后辅助治疗用药关于双膦酸盐用于辅助治疗阶段的相关研究结论并不一致。尽管有小样本研究证明化疗加双膦酸盐治疗可降低骨转移风险，但是大规模研究尚未完成，因此目前不推荐双膦酸盐作为乳腺癌术后预防复发转移阶段使用。双膦酸盐治疗癌症患者的骨丢失癌症治疗可能导致不同程度的骨丢失，尤其是绝经后患者长期使用内分泌治疗会加剧骨丢失。应该定期检测骨密度，根据美国ASCO专家委员会推荐，如果骨密度评分(T-score)低于－2.5时,就应该开始双膦酸盐治疗。如果骨密度评分(T-score)在－2.5到－1.0时,可以考虑使用双膦酸盐治疗。5）乳腺癌患者的骨质疏松女性乳腺癌患者由于其年龄和治疗，均有可能存在骨质疏松。医生应该常规对这些女性的骨骼健康进行评估，根据上述美国ASCO专家委员会推荐的治疗指南，根据骨密度评分(T-score)结果选择是否开始用双膦酸盐，但目前不推荐使用双膦酸盐预防骨质疏松。4、用药时间及停药指征：用药时间：现有临床研究数据显示，唑来膦酸用于预防和治疗乳腺癌骨相关事件的中位用药时间为6～18个月，所以对于乳癌骨转移患者，唑来膦酸用于预防和治疗乳腺癌骨相关事件的用药时间至少6个月。停药指征，当出现下列情况时应该停药：使用中监测到明确与双膦酸盐类药物相关的严重不良反应；治疗过程中出现肿瘤明显恶化，重要脏器转移并危及生命时；临床医生认为需要停药时。5、生化标记物：目前有部分生化指标可能帮助医生了解患者对双膦酸盐的治疗反应，但目前仅限于供研究使用，不建议临床上作为常规应用。Reference:BrownJE,Neville-WebbeHetal.Theroleofbisphosphonatesinbreastandprostatecancers.EndocrRelatCancer2004;11(2):207-24.RussellRG,RogersMJ.Bisphosphonates:fromthelaboratorytotheclinicandbackagain.Bone1999;25:97-106.LiptonA,TheriaultRLetal.Pamidronatepreventsskeletalcomplicationsandiseffectivepalliativetreatmentinwomenwithbreastcarcinomaandosteolyticbonemetastases:longtermfollow-upoftworandomized,placebo-controlledtrials.Cancer2000;88(5):1082-90.HortobagyiGN,TheriaultRLetal.Efficacyofpamidronateinreducingskeletalcomplicationsinpatientswithbreastcancerandlyticbonemetastases.Protocol19ArediaBreastCancerStudyGroup.NEnglJMed1996;335(24):1785-91.BodyJJ,BartlRetal.Currentuseofbisphosphonatesinoncology.InternationalBoneandCancerStudyGroup.JClinOncol1998;16(12):3890-9.Guidanceoncancerservices,improvingoutcomesinbreastcancer,Manualupdate;NICE2002.Availableat.uk.HillnerBE,IngleJNetal.AmericanSocietyofClinicalOncologyguidelineontheroleofbisphosphonatesinbreastcancer.AmericanSocietyofClinicalOncologyBisphosphonatesExpertPanel.JClinOncol2000;18(6):1378-91.GreenJRMullerKetal.PreclinicalpharmacologyofCGP42'446,anew,potent,heterocyclicbisphosphonatecompound.JBoneMinerRes1994;9(5):745-51.EvansCE,BraidmanIP.Effectsoftwonovelbisphosphonatesonbonecellsinvitro.BoneMiner1994;26(2):5-107.BoissierS,FerrerasMetal.Bisphosphonatesinhibitbreastandprostatecarcinomacellinvasion,anearlyeventintheformationofbonemetastases.CancerRes2000;60(11):2949-2954.SaadF,GleasonDM,MurrayRetal.Longtermefficacyofzoledronicacidforthepreventionofskeletal-relatedeventsinpatientswithmetastatichormone-resistantprostatecancer.JNatlCancerInst2004;96(11):879-882.RosenLS,GordonDetal.Zoledronicacidversuspamidronateinthetreatmentofskeletalmetastasesinpatientswithbreastcancerorosteolyticlesionsofmultiplemyeloma:aphaseIII,double-blind,comparativetrial.CancerJ2001;7(5):377-387.SaadF,GleasonDM,MurrayRetal.Arandomisedplacebocontrolledtrialofzoledronicacidinpatientswithormone-resistantprostatecancer.JNatlCancerInst2002;94:1458-1468.ｏ９中华急诊医学杂志２０１３年９月第２２卷第９期ＣｈｉｎＪＥｍｅｒｇＭｅｄ，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ２０１３，Ｖｏｌ２２，Ｎ·９６５·９结语选择静脉降压制剂关键在于确切而稳定的降压效果和尽可能少的不良反应，尤其要求不降低器官的灌注和不引起反射性交感兴奋（增加耗氧），ＵＲＡ是迄今为止符合上述要求的制剂之一。在治疗高血压方面较酚妥拉明等其他α受体阻滞剂作用更强更快。ＵＲＡ既能扩张动脉也能扩张静脉，降低ＭＡＰ同时心率不变，心肌耗氧指数随之下降。由于同时具有降低肺动脉压的作用，因而可降低心脏前后负荷，治疗合并心衰的高血压急症较传统的硝酸甘油、硝普钠效果好，且没有反射性心率增快。ＵＲＡ在围手术期预防心血管反应方面，因其用药简单方便，起效快，安全平稳，无快速耐受性，用药后心率稳定，是目前外科、麻醉科用于围手术期高血压控制的理想用药。对伴有肾功能不全、冠心病、糖尿病、痛风者较安全。因此认为ＵＲＡ是一个值得进一步研究和推广的理想降压药物。当然也应该客观认识到，目前ＵＲＡ相关的大型随机对照临床研究仍较少，其研究证据主要来自于规模较小的观察性临床研究。因此，今后的研究工作中应积极引入规模较大、以临床事件为终点的随机临床试验，以期更为深入客观地认识ＵＲＡ的临床作用。静脉使用ＵＲＡ降压治疗中应注意以下事项：（１）严密监测血压，避免降压过快和过度。（２）α受体阻滞剂降压过程中常出现体位性低血压，临床应予以充分注意。（３）以下情况应从更小剂量开始用药：ａ容量不足（应补充血容量后再用）；ｂ高龄老年人；ｃ心室收缩功能不全的心衰患者；ｄ使用ＵＲＡ以前已经使用其他降压制剂。（４）对需要口服药物维持降压的患者，当血压降低到安全水平后，如病情允许应尽早恢复或启用口服降压药物（急性缺血性脑血管病应在２４ｈ后），并在血压监测下逐渐减低静脉ＵＲＡ速度直至撤除。（５）其他注意事项请参照药品说明书。共识专家组名单（按姓名汉语拼音顺序排列）：蔡洪流（浙江大学医学院附属第一医院急诊科）；付研（首都医科大学附属北京同仁医院急诊科）；黄曼（浙江大学医学院附属邵逸夫医院危重医学科）；马岳峰（《中华急诊医学杂志》编辑部）；秦俭（首都医科大学宣武医院急诊科）；沈潞华（首都医科大学附属北京友谊医院心脏中心）；王继光（上海交通大学医学院附属瑞金医院高血压科）；王宁（首都医科大学北京宣武医院神经外科）；王志萍（南京医科大学附属无锡人民医院麻醉科）；吴士尧（上海交通大学医学院附属第九人民医院心脏内科）；曾红科（广东省人民医院急危重症医学部）；朱涛（四川大学华西医院麻醉科）参考文献［１］李镒冲，王丽敏，姜勇，等．２０１０年中国成年人高血压患病情况［Ｊ］．中华预防医学杂志，２０１２，４６（５）：４０９４１３．［２］ＲａｍａｇｅＡＧ．Ｔｈｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆｔｈｅｓｙｍｐａｔｈｏｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙａｃｔｉｏｎｏｆｕｒａｐｉｄｉｌ：ｒｏｌｅｏｆ５ＨＴ１Ａｒｅｃｅｐｔｏｒｓ［Ｊ］．ＢｒＪＰｈａｒｍａｃｏｌ，１９９１，１０２（４）：９９８１００２．［３］ＥｌｔｚｅＭ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎｓｏｎｔｈｅｍｏｄｅｏｆａｃｔｉｏｎｏｆａｎｅｗａｎｔｉｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅｄｒｕｇ，ｕｒａｐｉｄｉｌ，ｉｎｔｈｅｉｓｏｌａｔｅｄｖａｓｄｅｆｅｒｅｎｓ［Ｊ］．ＥｕｒＪＰｈａｒｍａｃｏｌ，１９７９，５９（１／２）：１９．［４］ＳｔｕｒｍＥ，ＺｅｃｈＫ．Ｂｉｏｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｏｆｕｒａｐｉｄｉｌ：ｉｓｏｌａｔｉｏｎａｎｄｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓｉｎｍｏｕｓｅ，ｒａｔ，ｄｏｇａｎｄｍａｎ［Ｊ］．ＢｉｏｍｅｄＭａｓｓＳｐｅｃｔｒｏｍ，１９８４，１１（５）：２１１２１６．［５］ＭｏｒｇｅｎｓｔｅｒｎＬＢ，ＨｅｍｐｈｉｌｌＪＣ３ｒｄ，ＡｎｄｅｒｓｏｎＣ，ｅｔａｌ．Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓｆｏｒｔｈｅｍａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓｉｎｔｒａｃｅｒｅｂｒａｌｈｅｍｏｒｒｈａｇｅ：ａｇｕｉｄｅｌｉｎｅｆｏｒｈｅａｌｔｈｃａｒｅｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌｓｆｒｏｍｔｈｅＡｍｅｒｉｃａｎＨｅａｒｔＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ／ＡｍｅｒｉｃａｎＳｔｒｏｋｅＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｓｔｒｏｋｅ，２０１０，４１（９）：２１０８２１２９．［６］ＪａｕｃｈＥＣ，ＳａｖｅｒＪＬ，ＡｄａｍｓＨＰＪｒ，ｅｔａｌ．Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓｆｏｒｔｈｅｅａｒｌｙｍａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈａｃｕｔｅｉｓｃｈｅｍｉｃｓｔｒｏｋｅ：ａｇｕｉｄｅｌｉｎｅｆｏｒｈｅａｌｔｈｃａｒｅｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌｓｆｒｏｍｔｈｅＡｍｅｒｉｃａｎＨｅａｒｔＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ／ＡｍｅｒｉｃａｎＳｔｒｏｋｅＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｓｔｒｏｋｅ，２０１３，４４（３）：８７０９４７．［７］ＨｅａｌｔｏｎＥＢ，ＢｒｕｓｔＪＣ，ＦｅｉｎｆｅｌｄＤＡ，ｅｔａｌ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅｅｎｃｅｐｈａｌｏｐａｔｈｙａｎｄｔｈｅｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌｍａｎｉｆｅｓｔａｔｉｏｎｓｏｆｍａｌｉｇｎａｎｔｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ［Ｊ］．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，１９８２，３２（２）：１２７１３２．［８］ＤｅＬｅóｎＡｙａｌａＩＡ，ＣｈｅｎＹＦ．Ａｃｕｔｅａｏｒｔｉｃｄｉｓｓｅｃｔｉｏｎ：ａｎｕｐｄａｔｅ［Ｊ］．ＫａｏｈｓｉｕｎｇＪＭｅｄＳｃｉ，２０１２，２８（６）：２９９３０５．［９］ＪｏｈｎｓｏｎＷ，ＮｇｕｙｅｎＭＬ，ＰａｔｅｌＲ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎｃｒｉｓｉｓｉｎｔｈｅｅｍｅｒｇｅｎｃｙｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ［Ｊ］．ＣａｒｄｉｏｌＣｌｉｎ，２０１２，３０（４）：５３３５４３．［１０］ＢａｕｍａｎｎＢＭ，ＣｌｉｎｅＤＭ，ＰｉｍｅｎｔａＥ．Ｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎｉｎｔｈｅｅｍｅｒｇｅｎｃｙｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ［Ｊ］．ＪＡｍＳｏｃＨｙｐｅｒｔｅｎｓ，２０１１，５（５）：３６６３７７．［１１］中国高血压防治指南修订委员会．中国高血压防治指南２０１０［Ｊ］．中华高血压杂志，２０１１，１９（８）：７０１７４２．［１２］任胜标，黄建成，刘广龙．乌拉地尔治疗急性左心衰竭临床分析［Ｊ］．中原医刊，１９９９，２６（８）：２８．［１３］徐仲，王文辉．静脉应用压宁定与硝酸甘油治疗急性左心衰疗效及安全性的比较［Ｊ］．广州医药，１９９９，３０（５）：４４４５．［１４］中华医学会心血管病学分会，中华心血管病杂志编委会．急性心力衰竭诊断和治疗指南［Ｊ］．中华心血管病杂志，２０１０，３８（３）：１９５２０８．·９６６·中华急诊医学杂志２０１３年９月第２２卷第９期ＣｈｉｎＪＥｍｅｒｇＭｅｄ，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ２０１３，Ｖｏｌ２２，Ｎｏ９［３１］中华医学会神经外科分会．神经外科围手术期出血防治的专家共识［Ｊ］．中华医学杂志，２０１０，９０（１５）：１０１１１０１５．［３２］秋楠，缪星宇，魏建文，等．乌拉地尔治疗出血性脑卒中围手术期高血压的疗效观察［Ｊ］．中国药房，２００５，１４（１６）：１０９６１０９７．［３３］张立明，曹晓凯，张战波，等．盐酸乌拉地尔在高血压脑出血术后的应用［Ｊ］．现代中西医结合杂志，２００８，１７（３１）：４８３９４８４０．［３４］纪茗馨，李红日，杜柏山．乌拉地尔对高血压患者全麻拔管期脑电双频指数的影响［Ｊ］．现代中西医结合杂志，２０１１，２０（２５）：３１３４