生血宁片(妇产科)

（围产妇科）生血宁片防治贫血的创新药------中药分子化的代表产品

------叶绿素衍生物的代表产品

------唯一有生殖毒理数据支持的防治孕妇贫血的安全用药

9/18/20231孕产妇缺铁性贫血及防治瑞克生血宁片的产品特点与其它铁剂的比较在妇产科的广泛应用瑞克生血宁片的使用说明9/18/20232一、缺铁性贫血与孕产妇来源：中国孕妇、育龄妇女铁缺乏症患病率调查中华血液学杂志2004;25（11）:653-658育龄妇女孕妇晚孕妇女铁缺乏症患病率49.5%61.7%85.4%9/18/20233

缺铁性贫血与孕产妇贫血是最常见的妊娠合并症。其中缺铁性贫血约占妊娠贫血的90%。妊娠贫血可造成孕妇体内抗体产生不足，缺铁对免疫功能有不良影响，二者使孕妇机体易感，而感染是早产的主要病理因素之一。国外研究发现，孕早期贫血的孕妇早产发生率高2.6倍，低出生体重高3.1倍。上海生物医学工程杂志2003；24（2）：38-409/18/20234

围产期母婴铁代谢的研究现状（续一）9/18/20235

围产期母婴铁代谢的研究现状（续二）整个妊娠期，平均每天需要铁元素3.4mg由于吸收的原因，估计孕妇每天需要供给铁18mg如系多胎或已有缺铁症状，还应适当增加剂量9/18/20236

孕期缺铁的诊断

孕期血容量增加，导致血液生理性稀释孕激素分泌增加，促进肝脏合成转铁蛋白增加，导致总铁结合力增加和转铁蛋白饱和度降低孕晚期母体铁经胎盘运送给胎儿，导致孕妇血清铁蛋白显著下降利用多项铁参数作为综合指标进行孕妇缺铁及IDA的诊断，有助提高准确性9/18/20237孕期母体铁代谢的“有限无私”论孕期铁的受体组织主要是母体的骨髓和胎儿两部分。铁对胎盘的转运是单向的。一般认为无论在何种情况下，胎儿都能从母体主动获得铁，因此缺铁的程度不会太严重。9/18/20238孕期母体铁代谢的“有限无私”论（续一）铁通过胎盘转移到胎儿体内需要穿过滋养层细胞、基底膜和胎儿血管内皮等组织胎盘滋养层绒毛上存在的胎盘转铁蛋白受体（TfR）是胎盘转运铁的重要载体蛋白，该蛋白有很强的转铁能力，可以优先提供胎儿铁代谢所需即使是严重缺铁的母亲，其胎儿也常仅表现为铁贮存量下降9/18/20239

孕期母体铁代谢的“有限无私”论（续二）胎盘绒毛滋养层上还有胎盘铁蛋白受体（FnR），参与对铁的吸收。母体轻度缺铁及轻度IDA时，TfR可代偿性增加，但该受体的代偿作用是有限的。胎盘绒毛上FnR在孕母中度以上IDA时也不再增加。9/18/202310

孕期母体铁代谢的“有限无私”论（续三）结论：孕期轻度贫血对胎儿的影响不大，而中重度贫血，胎盘通过受体介导的逆浓度梯度转运铁的优势就会被削弱，而孕妇骨髓摄取铁的能力相对被提高，以保证孕妇本身生理活动时对铁的最基本需要。

“有限无私”论的核心就是：孕妇轻度贫血时对胎儿铁代谢没有影响，但孕妇缺铁严重时，则可影响胎儿铁代谢。9/18/202311

缺铁性贫血与产妇产后仍为需铁的高峰期：产妇的妊娠期缺铁未在分娩前纠正；产程中失血丢失铁；哺乳丢失铁。产后贫血可出现一般贫血症状外，还可引起：恶露时间延长；抵抗力减弱；并发产褥感染及沁乳异常；泌乳量减少及乳汁含铁量降低。中国误诊学杂志2003;3（3）:417-4189/18/202312◆合理服用抗贫血药物（安全及疗效）；◆去除贫血原因，治疗引起贫血的基础疾病；◆改进膳食营养，食用蛋白质、铁质、维生素较多的食物。孕产妇缺铁性贫血防治原则9/18/202313孕产妇缺铁性贫血及防治瑞克生血宁片的产品特点与其它铁剂的比较在妇产科的广泛应用瑞克生血宁片的使用说明9/18/202314生血宁片分子仿生学的代表产品■

国家中药二类新药（批准文号：国药准字Z20030088）■

国家医保独家品种（全国医保乙类225号）■

国家科技进步二等奖（证书号2004-J-234-2-05）■

国家火炬计划（项目编号2002EB021007）■

国家新药基金资助项目（合同号92-26-N）■

国家科技创新基金项目（项目代码00C26214510638）■

CCTV-10科技之光专栏介绍（见《血中送铁》光碟）■

通过国家兴奋剂测试中心检测（检测报告批号07143）

生血宁片项目介绍9/18/202315生血宁片项目创新思路叶绿素血红素生血宁片主要成分结构图血红素结构图

以中药的有效成份为先导化合物进行分子仿生：9/18/202316技术创新点■丰富的蚕砂资源，创造性地提取与人体血卟啉结构相似的叶绿酸衍生物（卟啉环基团），进行脱镁铁代工艺改造。■用亚铁离子与叶绿素卟啉环络合，解决了络合半径及四配位键与六配位键接合点有差距等难题。■分子和基因水平阐明了生血宁治疗缺铁性贫血的作用机理。■首次将叶绿素衍生物作为治疗贫血的药物。■成分明确、质量可控、总有效率达91.43%、无毒副反应，在同类产品中领先。

生血宁片项目创新思路9/18/202317红细胞生成途径卟啉环+铁=血红素+珠蛋白=血红蛋白铁叶绿酸钠9/18/202318

主要药效学实验研究

■促进正常小鼠骨髓红系祖细胞（CFU-E）和粒单祖细胞（CFU-GM）的增殖反应，尤以对红系祖细胞的作用更为显著，同时能提高外周血网织红细胞的百分率。■乙酰苯肼所致小鼠溶血型贫血，用预防性和治疗性联合给药可明显减轻红细胞和血红蛋白降低程度。■大鼠失血性贫血，本药治疗性给药可促使红细胞、血红蛋白、网织红细胞恢复正常，并明显提高血清铁含量和转铁蛋白饱和度。资料来源《中华血液学杂志》1997，18（5）

生血宁片药效学研究9/18/202319生血宁对正常小鼠红系祖细胞的影响(X±S)

组别剂量(mg/kg)CFU-E/1×105M.N.C

集落大丛小丛对照5.9±0.610.3±2.061.4±9.0红细胞生成素500IU/kg11.1±0.9***20.1±3.6***65.2±9.8生血宁256.6±0.811.5±1.674.2±16.35011.2±0.8***18.3±3.6***67.5±5.31009.1±0.9***21.2±2.7***65.1±6.6n=8与对照组比较：***P<0.001，M.N.C：单个核细胞生血宁片药效学研究9/18/202320生血宁对正常小鼠网织红细胞的影响(X±S)

组别剂量(mg/kg)网织红细胞(%)对照2.23±0.93红细胞生成素500IU/kg4.42±1.32**生血宁252.05±0.49

50

3.36±0.74*1003.58±0.74*n=6，与对照组比较：*P<0.05，**P<0.01。

生血宁片药效学研究9/18/202321生血宁对失血性贫血大鼠铁代谢相关基因表达的影响(X±S)组别DMT-1/β-actinIREG1/β-actinephaestin/β-actin正常组0.551±0.0440.257±0.0440.465±0.037模型组0.657±0.025**0.378±0.030**0.578±0.030**琥珀酸亚铁组0.575±0.086△△0.270±0.086△△0.495±0.085△生血宁治疗组0.566±0.075△△0.283±0.069△△0.473±0.091△△琥珀酸亚铁组及生血宁组与模型组比较：△P<0.05，△△P<0.01；模型组与正常组比较：**P<0.01生血宁片药效学研究9/18/202322生血宁片临床研究■负责人:杨明均，成都中医药大学附属医院教授、博士研究生导师，国家临床药理基地主任■临床试验主要参加单位：

复旦大学附属华山医院复旦大学附属妇产科医院上海第二医科大学附属瑞金医院上海第二医科大学附属仁济医院第二军医大学长海医院上海中医药大学附属曙光医院上海中医药大学附属龙华医院上海中医药大学附属岳阳医院武汉大学附属人民医院武汉大学附属中南医院湖北省中医学院附属医院武汉市儿童医院武汉市第一人民医院成都市第一人民医院西安市中医院西安市中心医院

重庆医科大学附属第二医院泸州医学院附属医院成都妇产科医院成都中医药大学附属医院山东中医药大学生血宁片临床研究9/18/202323

例数显效率有效率不良反应Ⅱ、Ⅲ期临床治疗组315例66.99%91.43%无明显不良反应对照组120例64.17%88.34%Ⅳ期临床非儿童组1641例62.70%85.90%无明显不良反应儿童组360例70.70%85.60%生血宁片Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期临床试验情况生血宁片的临床疗效生血宁片临床研究9/18/202324

生血宁片的临床疗效（续）生血宁片临床研究9/18/202325生血宁片安全性研究

■临床前毒性试验经Bliss法计算LD50=9.83g/kg，为临床成人用药剂量的1640倍。长期毒性试验给大鼠用药13周（90天），未见大鼠在大剂量状况下出现死亡，也未见有明显毒性反应。生殖毒性试验（致畸试验）在大鼠妊娠6-15天，即胚胎对致畸源的敏感期，给予蚕砂提取物，剂量为150-600mg/kg，试验结论，生血宁在大、中、小三种剂量下对妊娠鼠无明显围产期、无明显致畸敏感期毒性作用，对妊娠小鼠无明显一般生殖毒性作用。光敏毒性度验实验动物均未发生皮肤光敏试验阳性反应，亦无全身过敏反应。急性毒性试验生血宁片安全性研究9/18/202326

生血宁片安全性研究（续）

■临床试验中的毒副反应观察：孕妇IV期临床中，301孕妇在服药期间有一例出现轻度恶心，1例有轻度腹部不适，2例病人均未停药，也未作特殊处理，未影响继续治疗。新生儿新生儿随访观察结果表明：生血宁片无致畸，对新生儿无不良影响。肝、肾指标试验IV期临床试验共纳入缺铁性贫血（气血两虚证）合并肝功能异常的患者139例合并肾功能异常的患者254例，在不同剂量治疗的疗效分析发现肝肾损害与否与贫血疗效无明显关系(P＞0.05)且不同剂量组肝肾损害患者的疗效与总疗效一致(P＞0.05)。

肝、肾指标试验经统计学分析，说明生血宁片治疗患者的的疗效与肝、肾功能损害与否无相关性。生血宁片安全性研究9/18/202327总结1、仿生铁(铁叶绿酸钠):补充优质铁源,吸收率高达30%；2、类血红素(叶绿素衍生物):刺激骨髓造血功能；3、赋活体内游离铁,提高铁离子的生物利用度生血宁片不仅补充造血原料铁剂,而且还补充造血母环卟啉环基团,双效生血.类血红素生血宁片9/18/202328孕产妇缺铁性贫血及防治瑞克生血宁片的产品特点与其它铁剂的比较在妇产科的广泛应用瑞克生血宁片的使用说明9/18/202329◆按技术含量分类：(1)无机铁制剂：硫酸亚铁（FESO4）、弗乃得、健脾生血颗粒；(2)有机铁制剂：琥珀酸铁、枸橼酸铁、甘氨酸铁、EDTA铁钠等；(3)仿生铁：铁叶绿酸钠。◆

按作用机制分类：(1)补铁剂（各类无机有机铁剂）；(2)中药补血药（复方阿胶浆）；(3)促进造血功能：EPO、生血宁片等。抗贫血药物分类9/18/202330生血宁和一般药物比较一般铁剂无机铁剂：副作用大纯中药：如阿胶等，均非治疗IDA的专用药，而且未发现其中含有足够铁中药复方制剂：仍然有明显副作用生血宁副作用小既有中药益气补血的作用特性，又含有足够的铁元素，供血红蛋白生成所需有效部位制成，副作用极小9/18/202331与生血宁片比较，一般纯铁剂在疗效确定的前提下多具有以下缺陷：■副作用大（1）口服铁剂最常见的副作用，如胃肠反应，包括恶心、上腹部不适、腹痛、便秘、腹泻、口腔异味、染黑牙齿等；（2）注射铁剂会引起头疼、发热、面部潮红、背痛、关节痛、恶心、呕吐、荨麻疹、支气管痉挛等。■

一般铁剂引起的消化道反应导致许多患者无法坚持使用，影响治疗效果。■

由于铁含量较高，长期服用以上产品可能引起铁的蓄积中毒。■

生物利用度低。

生血宁片与其它产品比较1、生血宁片与西药铁剂比较

9/18/202332生血宁的功效成份----铁叶绿酸钠的结构与血红素相似，通过肠绒毛上的血红素受体，血红素铁可以被直接吸收，吸收率约25%～

30％

[1]。而非血素铁和无机铁都必须经过解离为二价铁离子之后才能与肠腔中的转铁蛋白结合，再经肠黏膜上的受体吸收，进入肠黏膜细胞，吸收率仅1%左右[2]。人体通过吸收食物中血红素铁的机制来吸收生血宁，无毒性反应，而且吸收率高[3]。[1]中华血液学，1997.18(5):23-26[2]钱忠明.铁代谢基础与临床[M].北京:科学出版社,2000:287.[3]广东药学院学报,2008.24(3):266-2681、生血宁片与西药铁剂比较（续）9/18/2023334h3h胆红素+CO1h血红素铁血红素氧