2015发热医学课件

思考题1.发热时体温上升的基本环节。2.体温升高是否可称为发热，为什么？3.谈谈你对应用退热剂的看法。思考题1.发热时体温上升的基本环节。发热fever发热fever第一节概述第一节概述温度感受器视前区-下丘脑前部体温调节中枢

(POAH)产热装置

（骨骼肌、肝脏）散热装置

（汗腺、皮肤血管）调定点体温调节系统体温温度感受器视前区-下丘脑前部产热装置

（骨骼肌、肝脏）散热装发热的相关概念(ConceptsofFever)(ConceptsofFever)

发热体温上升

超过正常0.5度？发热体温上升

超过正常0.5度？体温升高生理性体温升高病理性体温升高过热hyperthermia发热fever调节性体温升高被动性体温升高生理情况下，如运动，月经前期，妊娠均可使体温升高，特别是在剧烈运动时，体温可升高明显。体温调节机构失调控或调节障碍：下丘脑退行性病变、广泛鱼鳞癣、广泛疤痕、先天性汗腺缺乏、中暑、甲亢等体温调节中枢的调定点上移体温升高生理性体温升高病理性体温升高过热hyperther2015发热医学课件2015发热医学课件(Causesandmechanismsoffever)第二节病因和发病机制(Causesandmechanismsoffeve发热激活物

产EP细胞（内生致热原）EP体温调定点上移产热↑散热↓体温升高发热激活物产EP细胞EP体温调定点上移产热↑一、发热激活物(Pyrogenicactivator)(Pyrogenicactivator)发热激活物的种类和性质产内生致热原细胞发热激活物的种类和性质产内生致热原细胞发热激活物的种类和性质革兰阴性菌与内毒素

脂多糖

（O

特异侧链、核心多糖和脂质A

）低剂量（ng级）引起单相热，较大剂量（ug级）能引起双峰热；具有耐受性、耐热性（灭活条件：干热160℃，2h）；能激活单核巨噬细胞产生EP

本胆烷醇酮（睾酮的中间代谢产物）糖皮质激素和雌激素尿酸结晶和硅酸结晶

致热性具有种族差异

抑制白细胞致热原产生与释放具有激活产致热原细胞的作用发热激活物的种类和性质革兰阴性菌与内毒素脂多糖（OInvivo

porcinelipopolysaccharideinflammationmodelstostudyimmunomodulationofdrugsLipopolysaccharide(LPS),astructuralpartoftheoutermembraneofGram-negativebacteria,isoneofthemosteffectivestimulatorsoftheimmunesystem.Toinvestigatetheinfluenceofthesedrugsontheclinicalresponse,productionofpro-inflammatorycytokines,acutephaseproteins(APP)andthecourseofthefebrileresponseinpigs,

invivo

LPSinflammationmodelscanbeapplied.Yet,todate,

invivoresearchontheimmunomodulatorypropertiesofantimicrobialdrugsinthesemodelsinpigsislargelylacking.NumerousmacrolideantibioticsareproventodecreasetheproductionofTNF-α,IL-1β,IL-6andPGE2

bothinhumansandrodents.VeterinaryImmunologyandImmunopathology2015.8.15Invivo

porcinelipopolysacchaAurinarymetabonomicsstudyonbiochemical

changesinyeast-inducedpyrexiarats:Anewapproachtoelucidatingthebiochemicalbasisofthefebrileresponse

——Chemico-BiologicalInteractions,

2013酵母是一种真菌,可以激活产内源性热原质（EP）细胞产生EP，作用于体温调节中枢，引起调定点的改变。本实验通过酵母诱导大鼠发热，用特定生化标志物标记来分析尿液的生化特性，发现色氨酸代谢受损可能是在发热反应的重要原因之一。Aurinarymetabonomicsstudyo二、内生致热原(Endogenouspyrogen)二、内生致热原(Endogenouspyrogen)（一）内生致热原的种类（一）内生致热原的种类TheRoleofInterleukin-6intheFebrileResponse——LinköpingUniversityMedicalDissertations,2013TheRoleofInterleukin-6intWecharacterizedforthefirsttimetheroleofNF-IL6forthedevelopmentofLPS-inducedsicknessresponses.Wefoundthatitinfluencesimmune-to-braincommunicationviathehumoralandthecellularpathwayandthatitisinvolvedinthemaintenanceandtheterminationofthefebrileresponsereflectingnaturalprogrammingofinflammation.WefurthershowedthatNF-IL6maybeimplicatedintherhythmofHPA-axis-activityandtheserotoninsystemand,thus,couldbeapotentialtherapeutictargetforthetreatmentofbraininflammationanddepressivedisorders.

Thetranscriptionfactornuclearfactorinterleukin6mediatespro-andanti-inflammatoryresponsesduringLPS-inducedsystemicinflammationinmiceBrain,Behavior,andImmunityAugust2015Wecharacterizedforthefirst(二)

内生致热原的生成和释放(Productionandreleaseofendogenouspyrogen)(二)内生致热原的生成和释放(Productionan产EP细胞的激活LPSLPS结合蛋白产EP细胞Toll样受体激活NF-κB

启动基因转录,EP表达产EP细胞的激活LPSLPS结合蛋白产EP细胞Toll样受体一笑退热散对大鼠内毒素诱导发热模型退热机制的实验研究

动物模型建立：空白组腹腔注射0.9%氯化钠注射液(10mL/kg)，其余各组均腹腔注射70μg/kg的LPS建立大鼠发热模型

中药制备：造模后30min开始灌胃给药，模型组给予同体积生理盐水。

一笑退热散能有效抑制下丘脑PGE2水平和降低血清中TNF-α、IL-1β水平。所以一笑退热散的解热机制，可能与其抑制内生致热源(EP)如白细胞介素IL-1β、TNF-α的致热作用和减少致热介质PGE2在中枢的合成与释放有关。—儿科药学杂志2015.02

一笑退热散对大鼠内毒素诱导发热模型退热机制的实验研究

动物模Centralmediatorsinvolvedinthefebrileresponseinducedbypolyinosinic–polycytidylicacid:LackofinvolvementofendothelinsandsubstanceP

theaimofthisstudywastoevaluatetheparticipationofcytokinessuchasIL-1β,TNF-α,IL-6andIFN-γandofcentralmediatorssuchas

prostaglandins,

endotheliusopioids

andsubstancePinthefebrileresponseinducedbyPolyI:C.ThepresentstudyshowedforthefirsttimethatthePolyI:C-inducedfebrileresponseis,atleastinpart,dependentontheactionofcytokinessuchasTNF-αandIL-6andINF-γwithinthebrain.InadditionweshowedthatthefebrileresponseinducedbyPolyI:Cisalsodependentonthesynthesisandreleaseofendogenousopioidsbutnotonendothelin-1andsubstanceP.Theseresultsmaybehelpfultoestablishamodelforaviral-inducedfebrileresponsethatwillenableustostudypathologicalmechanismsandsearchfornewpharmacologicaltargets.JournalofNeuroimmunology2015.1.15Centralmediatorsinvolvedin三、发热时体温调节机制三、发热时体温调节机制(一)体温调节中枢

(Thermoregulationcenter)正调节中枢负调节中枢(一)体温调节中枢(Thermoregulationc视前区-下丘脑前部(preopticanteriorhypothalamus,POAH)视前区-下丘脑前部发热激活物体温

下丘脑体温调节中枢

体温调定点

产EP细胞

EP？发热体温下丘脑体温体温产EPEP？（二）致热信号传入中枢的途径EP通过血脑屏障转运入脑EP通过终板血管器作用于体温调节中枢EP通过迷走神经向体温调节中枢传递发热信号NewsinPhysiologicalSciences1997,12:1~9（二）致热信号传入中枢的途径EP通过血脑屏障转运入脑EP巨噬细胞巨噬细胞POAH神经元POAH神经元第三脑室视上隐窝视神经交叉毛细血管OVLT区

EP巨噬细胞巨噬细胞POAH神经元POAH神经元第三脑室视上(三)

发热中枢调节介质2015发热医学课件中枢发热正调节介质

前列腺素E(PGE)Na+/Ca2+比值促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)环磷酸腺苷(cAMP)

一氧化氮（NO）中枢发热正调节介质前列腺素E(PGE)Feverisacommonresponsetoinflammationandinfection.ThemechanisminvolvesprostaglandinE2

(PGE2)-EP3receptorsignalinginthehypothalamus,whichraisesthesetpointofhypothalamicthermostatforbodytemperature,butthelipidmetabolicpathwayforpyreticPGE2

productionremainsunknown.

Torevealthemolecularbasisoffeverinitiation,weexaminedlipopolysaccharides(LPS)-inducedfevermodelinmonoacylglycerollipase(MGL)-deficient(Mgll−/−)mice.Wefind

MGLisacriticalenzymeforfever,whichfunctionsindependentlyofendocannabinoidsignals.

MGL-dependenthydrolysisofendocannabinoid2-arachidonoylglycerolisnecessaryforpyreticPGE2

productioninthehypothalamus.ButhypothalamicPGE2

causedbyRANKL-RANKsignalinginfemalesmayinvolveMGL-independentmechanism(s)inpart,whichawaitsfurtherstudies.FeverIsMediatedbyConversionofEndocannabinoid2-ArachidonoylglyceroltoProstaglandinE2PLOSONE2015.7.21FeverisacommonresponsetoGlutathionedeficiencyattenuatesendotoxicfeverinratsGlutathioneconstitutesthefirstlineofthecellulardefencemechanismagainstoxidativestress,andaccordingtopublisheddataitisrequiredbyanumberoffactorsthatareinvolvedinfevermechanism.Theaimofthepresentstudywastoinvestigatewhetherornotglutathionedeficiencycanmodulateacourseofthefeverinducedbyendotoxin(LPS).CONCLUSION:Basedonthesedata,weconcludethatglutathionedeficiencymodifiestheLPS-inducedfever,inaTNF-αrelatedmanner.

IntJHyperthermia.2015Sep14:1-7

Glutathionedeficiencyattenua(Pathophysiologicalbasisofpreventionandtreatmentforfever)

第三节发热防治的病理生理基础(Pathophysiologicalbasisof第发热的利弊有利方面进化论临床观察与动物实验机制研究有害方面增加能量消耗细胞变性影响胎儿发育使患者不适发热的利弊有利方面Long-LastingImpactofEarlyLifeImmuneStressonNeuroimmuneFunctions

Earlylifebacterialorviralinfectionscanleadtoalong-lastingimpactonthisnaturalfebrileresponse.Theearlylifepathogenicencounterheightensthehypothalamic-pituitary-adrenalaxisresponse,dampenstheinnateimmunesystem,andconsequentlyreducesthefebrileresponsetoasubsequentimmunechallengeduringadulthood。

早期细菌或病毒感染引起的自然发热加剧了下丘脑-垂体-肾上腺轴的活动，能挫伤先天免疫系统，降低成年期对发热反应的免疫能力。这种早期的“编程”效果，无论在产前或产后都将永久影响未来的神经免疫反应。

——MedicalPrinciplesandPractice.2013.08Long-LastingImpactofEarlyL处理原则

治疗原发病一般处理补充水分、维生素及易消化营养物及时解热体温过高、心脏病患者、妊娠妇女解热措施药物解热—化学药物、类固醇、中草药物理降温处理原则治疗原发病糖皮质激素的运用发热病人中滥用激素的现象日益严重激素的滥用会改变原有的热型和临床表现——延误诊断长期应用还将加重原有的感染性疾病或诱发二重感染等并发症——延误必要的治疗一般情况下不主张在病因未明的发热病人中使用激素糖皮质激素的运用发热病人中滥用激素的现象日益严重一般情况下抗菌药物的使用滥用抗生素治疗的直接后果是造成经济上的巨大浪费抗生素的使用将使细菌培养等病原学检查的阳性率大为下降长期应用多种抗生素导致药物热、二重感染等疑为感染性发热且病情严重时，可在必要的实验室检查和各种培养标本采取后予经验性抗菌治疗。万古霉素---最后的王牌抗菌药物的使用滥用抗生素治疗的直接后果是造成经济上的巨大浪目前临床医学中抗生素滥用的现象无指证用药：临床医生通常会在诊断以及感染不明确的情况下就给患者使用广谱抗生素；患者和患者家属习惯性服用抗生素治病，而对于患者不合理的要求医生盲目迁就，甚至任意使用各种抗生素。联合用药不当：部分医生因自身专业知识欠缺而认为使用抗生素品种越多越好，多种抗生素联合使用虽然能够增加保险系数，但是却严重危害了患者的长远利益甚至会导致患者出现生命危险；而如果是同类的抗生素联合使用则会使药物的毒副作用增加。特殊患者：很多医生对特殊患者没有合理使用抗生素，对于新生儿、妊娠期患者、慢性肝、肾功能减退的患者不应该使用或者慎用抗生素等。

中国卫生标准管理2015年第16期

目前临床医学中抗生素滥用的现象无指证用药：临床医生通常会在258例药品不良反应报告分析

由图可知：258例ADR中，抗感染药物引起的ADR居首位。

《中国药物经济学》2015.7.15258例药品不良反应报告分析

由图可知：258例ADR

全身中毒症状不甚明显,以淋巴瘤、恶性组织细胞病、白血病、肾上腺瘤、肝脏肿瘤及肠道肿瘤较常见,大多实体性肿瘤出现发热病程较晚，热度也较低由于无明确的临床特点,较难与其他原因引起的发热区别开来，所以肿瘤性发热的诊断实际上就是一个排除性诊断。<<肿瘤性发热的诊治>>2012,39(6):355~35肿瘤性发热：全身中毒症状不甚明显,以淋巴瘤、恶性组织细胞病、原因不明发热（FeverofUnknownOrigin，FUO）：定义：指发热持续2～3周以上，体温几度超过38.5℃，经完整的病史询问、体格检查以及常规的实验室检查不能明确诊断者。FUO病因

感染肿瘤性疾病结缔组织病最终诊断不明者>80%5～10%原因不明发热（FeverofUnknownOrigin国内外文献报道的FUO患者中以感染性疾病最常见，病种以上呼吸道感染、肺炎、胃肠炎和支气管炎居多，其次为无菌性炎症及恶性肿瘤。本文研究结果显示:

60例已确诊的患者中感染性疾病的患病率（69.5%）显著高于非感染性疾病（30.5%）。急诊FUO的病因以感染性疾病最多见，应尽早进行血培养检查；不能忽视感染性心内膜炎等特殊部位的感染和伤害等少见疾病造成的发热。重型结核和不典型结核是急诊FUO患者的结核病特征，可适时进行诊断性治疗。急诊FUO患者中非感染性疾病以风湿性疾病最常见,报道称大多FUO患者存在一定程度的心理障碍，表现为紧张、焦虑和恐惧，分析原因可能与检查频繁，症状无改善，住院时间长有关。因此，在处理急诊FUO患者时应加强与患者及其家属的沟通，在常规诊疗的基础上给予人文关怀，以减少医疗纠纷的发生。