医药卫生多发性骨髓瘤的诊断与治疗课件

多发性骨髓瘤

诊断与治疗多发性骨髓瘤

诊断与治疗1多发性骨髓瘤多发性骨髓瘤是浆细胞恶性增殖性疾病，骨髓中克隆性浆细胞异常增生，并分泌单克隆免疫球蛋白或其片段（M蛋白），并导致相关器官或组织损伤（ROTI）。多发性骨髓瘤多发性骨髓瘤是浆细胞恶性增殖性疾病，骨髓中克隆性2流行病学

我国发病率约为1/10万，约占恶性肿瘤的1%，血液肿瘤中占10%-15%，已超过急性白血病仅次于非霍奇金淋巴瘤居第二位。发病年龄大多在50~60岁之间，40岁以下者仅占2%。男女比例为3:2。流行病学我国发病率约为1/10万，约占3病因病因尚未完全明确电离辐射慢性抗原刺激遗传因素病毒感染基因突变发病机制不确切病因病因尚未完全明确4临床表现临床表现是由恶变浆细胞无节制地增生、浸润及其分泌的大量单克隆免疫球蛋白所引起：瘤细胞骨髓内过度增生，致骨髓造血功能抑制。瘤细胞浸润可累及淋巴结、脾脏、肝脏、呼吸道及其他部位，引起受累组织器官的功能障碍。瘤细胞分泌的一些因子引起溶骨性病变及相关症状。瘤细胞分泌的大量单克隆免疫球蛋白出现血中引起血液粘滞度增高及凝血因子功能障碍；过量轻链自肾脏排泄引起肾脏损害；轻链沉淀于组织器官造成淀粉样变性损害，多克隆浆细胞增生和多克隆免疫球蛋白合成受到抑制，使机体免疫力减低，易导致继发感染。临床表现临床表现是由恶变浆细胞无节制地增生、浸润及其分泌的大5临床表现最常见的症状是与贫血、肾功能不全、感染或骨破坏相关的症状。常见有：1.骨骼症状：骨痛，局部肿块，病理性骨折，可合并截瘫。2.免疫力下降：反复细菌性肺炎或尿路感染，败血症；病毒感染以带状疱疹多见。3.贫血：正细胞正色素性贫血；少数合并白细胞减少和/或血小板减少。4.高钙血症：有呕吐、乏力、意识模糊、多尿或便秘等症状。临床表现最常见的症状是与贫血、肾功能不全、感染6临床表现5.肾功能损害：轻链管型肾病是导致肾功能衰竭的最常见原因。6.高粘滞综合征：可有头昏、眩晕、眼花、耳鸣，可突然发生意识障碍、手指麻木、冠状动脉供血不足、慢性心力衰竭等症状。此外，部分患者的M成分为冷球蛋白，引起微循环障碍，出现雷诺现象。7.其他：有淀粉样变性病变者可表现为舌肥大，腮腺肿大，心脏扩大，腹泻或便秘，肝、脾肿大及外周神经病等；晚期患者还可有出血倾向。临床表现5.肾功能损害：轻链管型肾病是导致肾功能衰竭的最常见7诊断标准

主要标准：①组织活检证明有浆细胞瘤或骨髓涂片检查：浆细胞>30%，常伴有形态改变。②单克隆免疫球蛋白（M蛋白）：IgG>35g/L，IgA>20g/L，IgM>15g/L，IgD>2g/L，IgE>2g/L，尿中单克隆K或λ轻链>1g/24小时，并排除淀粉样变。诊断标准主要标准：8诊断标准

次要标准：①骨髓检查：浆细胞10%～30%。②单克隆免疫球蛋白或其片段的存在，但低于上述标准。③X线检查有溶骨性损害和（或）广泛骨质疏松。④正常免疫球蛋白量降低：IgM<0.5g/L,IgA<1.0g/L,IgG<6.0g/L。诊断标准次要标准：9诊断标准

凡满足下列任一条件者可诊断为MM：主要标准第1项+第2项；第1项主要标准+次要标准②③④中之一第2项主要标准+次要标准①③④中之一次要标准①②+次要标准③④中之一诊断标准凡满足下列任一条件者可诊断为MM：10最低诊断标准

①骨髓恶性浆细胞≥10%或虽<10%但证实为克隆性或活检为浆细胞瘤且血清（尿）出现单克隆M蛋白；如未检测出M蛋白，则需骨髓恶性浆细胞≥30%或活检为浆细胞瘤②骨髓瘤相关的器官功能损害（需证实这些脏器的损害与骨髓瘤相关，则其可用于骨髓瘤的诊断）最低诊断标准①骨髓恶性浆细胞≥10%或虽<10%但证实为克11诊断标准有症状MM诊断标准：①符合MM的诊断标准。②出现任何相关器官或组织损伤(ROTI)。无症状MM诊断标准：①符合MM的诊断标准。②没有任何相关器官或组织损伤(ROTI)的症状与体征。诊断标准有症状MM诊断标准：12分型

依照增多的异常免疫球蛋白类型可分为以下八型：IgG型、IgA型、IgD型、IgM型、IgE型、轻链型、双克隆型以及不分泌型。根据轻链类型分为κ、λ型。分型依照增多的异常免疫球蛋白类型可分为以下八型：13D-S分期

分期Durie-Salmon分期标准I血红蛋白＞l00g/L；钙水平≤3.0mmol/L[12mg/dL]X线：骨骼结构正常或孤立性骨浆细胞瘤；IgG＜50g/L；IgA＜30g/L本周氏蛋白＜4g/24h瘤细胞数＜0.6x1012/m2体表面积

II不符合I和III期的所有患者

瘤细胞数0.6-1.2x1012/m2体表面积

D-S分期分期Durie-Salmon分期标准I血红蛋14D-S分期III血红蛋白＜85g/L血清钙＞3.0mmol/L[12mg/dL]IgG＞70g/LIgA＞50g/L本周氏蛋白＞12g/24h骨骼检查中溶骨病损大于三处瘤细胞数＞1.2x1012/m2体表面积亚型标准A肾功能正常（血清肌酐水平<176.8mol/L[2mg/dL]）B肾功能异常（血清肌酐水平≥176.8mol/L[2mg/dL]）

D-S分期III血红蛋白＜85g/L瘤细胞数＞1.2x115ISS分期体系分期ISS分期标准中位生存期（月）Iβ2-MG＜3.5mg/L，白蛋白≥35g/L；62II不符合I和III期的所有患者45IIIβ2-MG≥5.5mg/L29ISS分期体系分期ISS分期标准中位生存期（月）Iβ16鉴别诊断

反应性浆细胞增多（RP）原发性巨球蛋白血症（WM）转移性癌的溶骨性病变其他可出现M蛋白的疾病，如意义未明的单克隆丙种球蛋白病(MGUS)、轻链淀粉样变性、孤立性浆细胞瘤（骨或髓外）、非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病。鉴别诊断反应性浆细胞增多（RP）17反应性浆细胞增多症①存在原发病：如慢性炎症、伤寒、系统性红斑狼疮、肝硬化、转移癌等；②浆细胞≤30%且无形态异常；③免疫表型：CD38+CD56-，而MM则为CD38+CD56+；④无单克隆免疫球蛋白或其片段；⑤细胞化学染色：浆细胞酸性磷酸酶以及5’核苷酸酶反应多为阴性或弱阳性，MM患者均为阳性；⑥IgH基因克隆性重排阴性。反应性浆细胞增多症①存在原发病：如慢性炎症、伤寒、系统性红斑18原发性巨球蛋白血症①血中IgM型免疫球蛋白呈单克隆性增高，其他免疫球蛋白正常或轻度受抑制。②影像学：X线摄片较少见骨质疏松，溶骨性病变极为罕见。③浆细胞形态：骨髓中以淋巴细胞及浆细胞样淋巴细胞多见。淋巴结、肝、脾活检是弥漫性分化好的或浆样淋巴细胞性淋巴瘤。④免疫表型：多为IgM+，CD19+，CD20+,CD22+，CD5-，CD10-，CD23-，IgD-。原发性巨球蛋白血症①血中IgM型免疫球蛋白呈单克隆性增高，其19转移性癌的溶骨性病变

①骨痛以静止及夜间明显；②血清碱性磷酸酶常升高；③多伴有成骨表现，在溶骨缺损周围有骨密度增加；④骨髓涂片或活检可见成堆癌细胞；⑤多数患者可查见原发灶，但部分患者可找不到原发灶。转移性癌的溶骨性病变①骨痛以静止及夜间明显；20意义未明的单克隆丙种球蛋白病①血中M蛋白＜30g/L；②骨髓克隆性浆细胞＜10%；③没有ROTI、没有其他B细胞增殖性疾病或轻链相关的淀粉样变性以及其他轻链、重链或是免疫球蛋白相关的组织损伤。意义未明的单克隆丙种球蛋白病①血中M蛋白＜30g/L；21孤立性浆细胞瘤（骨或髓外）①活检证实为单个部位的单克隆性浆细胞瘤，X线、MRI或PET检查证实除原发灶外无阳性结果，血清或尿M蛋白水平较低。②多部位骨髓穿刺涂片或骨活检浆细胞数正常，流式细胞术或PCR检测无克隆性增生证据。③无骨髓瘤相关性脏器功能损害。孤立性浆细胞瘤（骨或髓外）①活检证实为单个部位的单克隆性浆细22疗效标准

Scr（严格完全缓解）：符合CR定义并加上：正常血清游离轻链比和经免疫组化或免疫荧光证实骨髓内没有克隆性浆细胞CR（完全缓解）：血、尿免疫固定电泳阴性；没有任何软组织浆细胞瘤的表现和骨髓内浆细胞≤5%VGPR(非常好的部分缓解)：血、尿蛋白电泳阴性，但免疫固定电泳阳性或者血清M蛋白量下降≥90%以及尿M蛋白水平<0.1g/24h疗效标准Scr（严格完全缓解）：符合CR定义并加上：正常血23疗效标准PR(部分缓解)：血清M蛋白量下降≥50%以及24小时尿M蛋白下降≥90%或者<0.2g/24h如果血尿M蛋白和血清游离轻链都不可测定时，而骨髓浆细胞比例≥30%，则要求骨髓内浆细胞数目减少≥50%如存在软组织浆细胞瘤，则要求浆细胞瘤大小缩小≥50%疗效标准PR(部分缓解)：血清M蛋白量下降≥50%以及24小24国际骨髓瘤工作组（LMWG）疗效标准SD(疾病稳定)：不符合CR、VGPR、PR和PD者。PD（疾病进展）：符合下面一项或几项血清M蛋白增加≥25%或绝对值增加≥0.5g/dl尿M蛋白增加≥25%或绝对值增加≥200mg/24h骨髓浆细胞百分比绝对值增加≥10%出现明确新的骨病或者软组织浆细胞瘤或现有骨病和软组织浆细胞瘤大小的明确增加出现仅由浆细胞瘤增殖性疾病造成的高钙血症（校正后的血清钙>11.5mg/dl或2.65mmol/L）

国际骨髓瘤工作组（LMWG）疗效标准SD(疾病稳定)：不符合25国际骨髓瘤工作组（LMWG）疗效标准CR后复发，出现一下任何一条：免疫固定电泳和蛋白电泳重新出现血清和尿M蛋白骨髓浆细胞数目≥5%出现任何其他进展的迹象（即新的浆细胞瘤、溶骨性病变和高钙血症）国际骨髓瘤工作组（LMWG）疗效标准CR后复发，出现一下任何26治疗原则

化疗是基本疗法，改善症状、延长生存期，但不能治愈。异基因造血干细胞移植可能治愈本病，但移植相关死亡率较高。自体外周血干细胞移植较为安全，因复发率高而难于根治本病，但与化疗相比，有一定优势。无症状骨髓瘤或D-S分期I期患者可以观察，每3月复查1次。有症状的骨髓瘤或没有症状但已出现相关器官功能衰竭的患者应早治疗。年龄≤65岁，适合自体干细胞移植者，避免使用烷化剂和亚硝基脲类药物。13号染色体部分或完全缺失是一个重要的预后不良因素，即使无症状需立即开始积极治疗。放射检查证实有骨病时需立即开始治疗治疗原则化疗是基本疗法，改善症状、延长生存期，但不能治愈。27有症状或D-SII期以上的治疗

诱导治疗：每月复查一次血清免疫球蛋白定量及M蛋白定量，血象、尿素、肌酐、血钙、骨髓穿刺；（如无新的部位发生骨痛或骨痛程度的加重，则可半年以上复查X线、MRI、PET/CT）。一般化疗方案在3~4个疗程（新药方案可提前）时需对疾病进行疗效评价，疗效达PR以上时可用原方案继续治疗，直至疾病转入平台期。如达不到PR以上者则为原发耐药或NC，需更换治疗方案有症状或D-SII期以上的治疗诱导治疗：每月复查一次血清28年龄≤65岁或适合自体干细胞移植者

选以下方案之一诱导治疗4疗程，或4个疗程以下但已经达到PR及更好疗效者，可进行干细胞动员采集。对高危患者预防使用抗凝治疗。VAD±T(长春新碱+阿霉素+地塞米松±沙利度胺)TD（沙利度胺+地塞米松）BD(硼替佐米+地塞米松)PAD(硼替佐米+阿霉素+地塞米松)DVD(脂质体阿霉素+长春新碱+地塞米松)BTD(硼替佐米+沙利度胺+地塞米松)年龄≤65岁或适合自体干细胞移植者选以下方案之一诱导治疗429年龄>65岁或不适合自体干细胞移植，同时血Cr≥176

mol/L者：VAD(阿霉素+地塞米松±长春新碱)TD（沙利度胺+地塞米松）PAD(硼替佐米+阿霉素+地塞米松)DVD(脂质体阿霉素+长春新碱+地塞米松)年龄>65岁或不适合自体干细胞移植，同时血Cr≥176mo30年龄>65岁或不适合自体干细胞移植者，血Cr≤176

mol/L者：

除以上方案之外，还可选择以下方案之一。MP（马法兰+强的松）M2（环磷酰胺+长春新碱+卡氮芥+马法兰+强的松）MPV(马法兰+强的松+硼替佐米)MPT(马法兰+地塞米松+沙利度胺)年龄>65岁或不适合自体干细胞移植者，血Cr≤176mol31原发耐药MM的治疗

①换用未用过的新的方案，如能获得PR及以上疗效者，条件合适者尽快行自体干细胞移植；②符合临床试验者，进入临床试验；原发耐药MM的治疗①换用未用过的新的方案，如能获得PR及以32MM复发的治疗

化疗后复发①缓解后半年以内复发，换用以前未用过的新方案；②缓解后半年以上复发，可以试用原诱导缓解的方案；无效者，换用以前未用过的新方案；③条件合适者进行干细胞移植（自体、异基因）；MM复发的治疗化疗后复发33移植后复发①异基因移植后复发：供体淋巴细胞输注；使用以前未使用的、含新药的方案；②自体干细胞移植后复发：使用以前未使用的、含新药的方案；可考虑异基因造血干细胞移植；移植后复发①异基因移植后复发：供体淋巴细胞输注；使用以前未使34维持治疗维持治疗的意义不明确。不进行移植的患者在取得最佳疗效后再巩固2疗程后进行。行自体造血干细胞移植后达到VGPR及以上疗效后进行。选用药物：反应停联合强的松；干扰素。如无ROTI的表现则第一年每3个月复查；第二年每6个月复查相关指标。维持治疗维持治疗的意义不明确。35自体干细胞移植

①自体造血干细胞移植常在有效化疗后3-4疗程后进行②第一次自体干细胞移植后，获得VGPR以下疗效的，可进行第二次自体干细胞移植，第二次移植一般在第一次移植后6月内进行。③第一次自体干细胞移植后，获得VGPR以上疗效的患者，可以进行观察或维持治疗，也可以试验进行二次自体干细胞移植，但不一定获益。自体干细胞移植①自体造血干细胞移植常在有效化疗后3-4疗程36异基因干细胞移植对多发性骨髓瘤患者可行自体-降低预处理方案的异基因干细胞移植；降低预处理方案的异基因干细胞移植一般在自体干细胞移植后半年内进行。清髓性异基因干细胞移植移可在年轻患者中进行，常用于难治复发患者。异基因干细胞移植对多发性骨髓瘤患者可行自体-降低预处理方案的37支持治疗：在化疗基础上进行

骨病的治疗①