皮质激素在皮肤科的运用

皮质激素在皮肤科的运用皮质激素在皮肤科的运用 一、概述肾上腺皮质激素是继抗生素后在临床药物治疗上的有一重大突破，是20世纪40年代医药界的最大发现之一。有人认为，30年代人类发现了抗生素，对一些外源性致病因素的治疗，如细菌、病毒、支原体、立克次体以及寄生虫病的治疗开创了一条新的广阔道路，而40年代人类对肾上腺皮质激素的发现及临床运用，则是从人体内在的抗病能力方面取得了新的突破。肾上腺皮质激素与1948年首先由美国梅欧(MayoClinic)的Hench等人取成功并进行临床研究，1949年被正式用与临床，当时称为E合剂(CompoundE)，实际上是从动物肾上腺皮质提取的粗制考的松，主要治疗风湿性疾病，疗效显著，轰动一时，并因此获得了若贝尔医学奖。肾上腺皮质激素由肾上腺皮质所分泌，属甾体类化合物。可分为三类：盐皮质激素、糖皮质激素、性激素。在次我们仅讨论糖皮质激素。一、糖皮质激素的药理作用糖皮质激素的药理作用较为广范，概栝起来分为以下几点：1、 抗过敏作用：抑制毛细血管的渗出。抑制粘膜、批发的抗原抗体反应。抑制嗜酸性细胞的转化或形成，临床上采用的索恩(Thorn)试验即为利用其对嗜酸性细胞的抑制作用而测定肾上腺皮质的功能。抑制组胺的释放。抑制抗体的形成。抑制阿瑟(Arthus)现象。这是阿瑟在1903年发现的一种局部抗原抗体沉淀反应现象，即如果反复在机体同一局部注射同一抗原，多次后可以在注射部位出现皮肤及皮下组织的坏死。抑制施瓦茨曼(Shwartzmen)现象。这是一种非特异性的细胞免疫反应。与1928年由施瓦茨曼所发现。他以革兰氏阴性菌苗为家兔皮内注射。24小时后在用同种或异种菌苗为同一动物作静脉内注射，数小时后即可在原皮内菌苗注射处出现红肿、溃疡等炎症反应。2、 抗炎作用：抑制炎性渗出。抑制肉芽增生，使哦已形成的肉芽组织溶解退化。抑制创面的纤维化。拮抗透明酯酸酶，使炎症局限化。小剂量时可增加病人对感染的抵抗力，大剂量时可降低病人对感染的抵抗力。3、 对各种血液成分的作用：降低淋巴细胞的转化或形成。降低嗜酸性细胞的转化或趋化。增加白细胞的总数，但抑制嗜中性多核细胞向炎症区的转移。增加血液的凝结功能，大量使用可导致血栓形成。增高血管平滑肌的张力，使血管内皮保持完整，使周围血管床维持良好。破坏肉芽组织中的肥大细胞，使之释放肝素样物质，可造成溶血或出血。提高血小板成分。4、 抑制体液免疫功能：肾上腺皮质激素一方面可以破坏淋巴细胞，使之释放一部分已形成的抗体，另一方面又可抑制B淋巴细胞转化为浆细胞，从而降低新的特异性抗体的产生。5、 使进糖的代谢，使多糖变为单糖，甚至可使脂肪、蛋白质均转化为葡萄糖。6、 抗御外来毒素的侵害，增加机体的抗毒功能。7、 抑制副交感神经产生乙酰胆硷，以增加交感神经的兴奋过程。8、 保护体细胞，延迟细胞的老化与退变。总之，肾上腺皮质激素的作用可总结为四大功能，即抗过敏、足进机体代谢、增加机体对外来刺激的应激能力、抗炎。二、 糖皮质激素的药动学1、 吸收绝大多数天然和人工合成的糖皮质激素制剂口服、注射均可良好吸收。口服吸收的速度与各药脂溶性大小及其在肠道内的浓度成正比，注射给药的吸收速度则与它们的水溶性程度成正比。可的松和氢化可的松口服吸收迅速而完全，1-2小时即达血浓度高峰，血浆半衰期为80-100分钟，一次给药作用持续时间为8-12小时。若长期大面积皮肤给药（尤其局部封包）会引起足够的吸收，以致产生全身副作用。2、 分布在正常情况下，氢化可的松吸收入血后90%与血浆蛋白质疏松结合而成为贮存型，仅有约10%游离而具有生物活性。结合糖皮质激素的血浆蛋白为肝细胞合成与分泌。肝病与肾病患者，由于这种蛋白含量减少，应用糖皮质激素后可使其血中游离量增多，半衰期延长，甲亢患者则半衰期缩短。3、 代谢与排泄糖皮质激素的代谢与转化涉及到一系列的加氢、加氧与结合反应，最终形成水溶性衍生物而排泄。结合反应主要在肝脏进行，肾脏也可少量发生。三、 糖皮质激素的分类1、 短效氢化可的松、可的松。血浆半衰期：90分钟，一次给药作用持续时间：8-12小时。2、 中效泼尼松、氢化泼尼松、甲泼尼松、去炎松。血浆半衰期：大与200分钟，一次给药作用持续时间：12-36小时。3、 长效地塞米松、倍他米松。血浆半衰期：大与300分钟，一次给药作用持续时间：36-72小时。四、 糖皮质激素在皮肤病的运用1、 适应症结缔系统疾病，如红斑狼疮、皮肌炎等经典型和边缘型。大疱性皮肤病，如天疱疮、类天疱疮、疱疹样皮炎等。变态反应性疾病，如寻麻疹、药物性皮炎、异位性皮炎、湿疹等。红斑鳞屑性皮肤病，如多形性红斑、红皮病、脓疱性银屑病、红皮性银屑病等。其它，如斑秃、白瘢风、座疮等。2、 糖皮质激素的使用原则足量开始尤其对一些急危重病人的治疗，开始时一定要用足剂量，以求迅速控制病情。不能从小剂量开始逐渐加大剂量。缓慢减量一但病情控制或治疗有效，应逐渐减量，一般每次减量不宜超过原剂量的1/6-1/4。原剂量较大时，开始可减得快一些，反之则应缓慢减量并注意反跳现象的发生。尽早停药对一些非必须用糖皮质激素长期控制的皮肤病，一但见效后即应考虑尽早撤药，或使用其它有效的药物替代，以免产生依赖性。寻找最小有效维持量某些皮肤病（如系统性红斑狼疮）必须用糖皮质激素长期控制，应寻找合适的最小有效剂量维持治疗。一般以刚好不出现病情反跳和不良反应，或不良反应轻微时的剂量作为最小维持剂量为宜。并避免使用强效制剂（如地塞米松）。剂量个体化由与病人的个体差异，对糖皮质激素的敏感性也不同，因此，用药剂量也必须个体化。局部用药皮肤局部用药一般开始治疗时，可先短期给予中强效的外用制剂，如0.05%醋酸地塞米松软膏、0.1%去炎松软膏等。随后改为弱效的制剂，如0.1%氢化可的松乳膏等，每天2次足以发挥疗效。增加使用次数只会增加其副作用而不会明显提高疗效。但头面部、腋窝、腹股沟及儿童皮肤宜选用弱效制剂。皮损内注射宜用难溶性的混悬液或复方制剂，如得保松等。五、用药方法与疗程1、 药物及剂量的选择临床上最常用的糖皮质激素为泼尼松，其疗效可靠，价格低廉，对门诊患者以及需要长期用药的患者均较为方便，但急性患者则应采用氢化可的松静脉注射，也可用地塞米松静脉注射。肾上腺皮质功能正常者，可使用促肾上腺皮质激素，以诱导内源性的糖皮质激素的生成，以期获得类似的疗效。某些皮肤病，如结缔组织病、变应性血管炎、大疱性皮肤病等，维持理想疗效所需的剂量往往低于初始作用所需的剂量，确定理想疗效的最低剂量应通过渐渐减量直至出现原发病症状或并发症增加的方法来制定，并在服药的过程中采用合并一次给药往往较多次小剂量给药或较缓慢的非口服制剂更有效。累及重要器官的自身免疫性皮肤病，如红斑狼疮、皮肌炎、重症多形性红斑等，必须采用有效剂量的冲击疗法，如泼尼松初始剂量：1mg/kg.d,分次口服，并维持剂量直至发生严重的不良反应，再行缓慢减量。也可超大剂量的氢化可的松或甲基泼尼松龙静脉滴注，剂量不足或过量均有害。如需大剂量长期治疗时，应在病情控制后采用隔日间歇式给药，即将稍低于两日用药的总量不平均地分配至每日用量中，且每两次用药间歇期渐渐减量，并适当给予支持疗法。2、 给药方法与疗程大剂量冲击疗法即在短时间内静脉输注大剂量或超大剂量的糖皮质激素，以获得普通给药难以达到的疗效，然后急速减量，以减少长期用药产生的副作用。适用症：危重病人（过敏性休克）、严重的红斑狼疮、重症药物性皮炎、重症多形性红斑、皮肌炎、天疱疮、中毒性表皮坏死松解症等。方法：甲基泼尼松龙1.0G,加入生理盐水或5%的葡萄糖溶液中静脉滴注，维持3-12小时，每天1次，连续3-5天为1疗程。也可用氢化可的松500mg/次，加入5%的葡萄糖溶液中静脉滴注，每6小时1次，连用4次为1疗程，或地塞米松150-300mg/d，静脉滴注，连用3天为1疗程。冲击期间应停用原用激素，疗程结束后改用泼尼松30-60mg/d，口服或隔日疗法，以后视病情可每月进行1次。近年来，有人采用口服泼尼松龙冲击疗法也取得了与静脉注射相当的疗效，局体方法为每日口服1次，连服3天，3天的计量分别为300mg、200mg、100mg。也不与利尿剂并用。肾功能不全或电解质紊乱者禁用。优点：疗效高、见效快、副作用少。缺点：有一过性高血压、高血糖、电解质急剧变动、心动过速、心搏停止等副作用。一般剂量长期疗法适应症：结缔组织病、大疱性皮肤病、变应性血管炎等。方法：一般开始用量为泼尼松20-40mg/d，分次服用，或氢化可的松150-200mg/d，静脉滴注，产生疗效后逐渐减量，直至最小维持量（通常1-2周减量1/3左右），维持量治疗时尽量采取隔日给药法，即将两日总量合并1次（早晨）给予。优点：可减少肾上腺皮质的萎缩，减轻对儿童生长发育的影响，易于停药。缺点：可拌有基础疾病的加重，表现为停药前出现发热、倦怠、皮损加重等。小剂量替代疗法适应症：用于垂体前叶功能减退、肾上腺皮质次切术后。方法：可选用可的松12.5-25mg/d,或氢化可的松10-20mg/d。早晨一次给药法由于皮质激素内源性分泌具有昼夜节律性，即上午8-10时为分泌高峰，随后逐渐下降，午夜12时为分泌低潮期，以后又缓慢上升，从午夜12时到次日早晨9时，皮质激素分泌量约占24小时总分泌量的70%，故可将给药时间与上述分泌情况同步化，即每天早晨将全日量一次投入，即可达到最佳疗效，又可使副作用及停