(课件)-循证医学进展（心血管病治疗）

循证医学进展（心血管病治疗）范维琥复旦大学附属华山医院1循证医学进展（心血管病治疗）范维琥1循证医学虽然循证医学的基础已经有了好几百年，但其基本概念的形成不过是近一二十年的事循证医学是要解决临床问题的最初，循证医学关注的焦点是，对某一特定的临床问题寻找和发现最佳的定量研究的客观证据，用于解决该临床问题这一早期的聚焦点旨在弱化“将直觉、未经系统整理的临床经验和病理生理学原理作为临床决策的足够基础”，强调“检查来自临床研究的证据”2循证医学虽然循证医学的基础已经有了好几百年，但其基本概念的形循证医学以后的版本则强调，单有临床证据永远也不足以作出临床决策研究证据本身很少告诉我们应该对个体病人作些什么，而是给我们提供了有用的信息，使我们能作出更符合这些信息的决策临床医师必须结合病人的情况不断寻找和评价证据，然后对可能的得益与风险、费用和伴随的各种不便进行权衡3循证医学以后的版本则强调，单有临床证据永远也不足以作出临床决循证医学概念的发展“Evidence-basedmedicineistheconscientiousandjudicioususeofcurrentbestevidencefromclinicalcareresearchinthemanagementofindividualpatients”.

－SackettDL,etal.BMJ1996;312:71“Evidence-basedmedicineistheintegrationofbestresearchevidencewithclinicalexpertiseandpatientvalues”

－HaynesRB,etal.ACPJournalClub2002;136:A11

4循证医学概念的发展“Evidence-basedmedic55循证治疗的步骤提出临床要解决的问题根据临床问题寻找最佳临床证据对临床证据进行评价根据治疗对象的个体情况和现有医疗条件、备选治疗，作出治疗决策实施决策后效的动态评估→循证调整治疗决策6循证治疗的步骤提出临床要解决的问题6临床问题目的治愈或根治疾病预防疾病或并发症的发生改善症状，提高运动耐量和生活质量延长寿命循证的理由寻找对该病人最合适防治手段的临床证据临床疗效安全性经济其它

7临床问题目的7临床问题要解决什么问题：疗效？安全性？依从性？费用？检验假设是什么在此基础上确定研究对象治疗手段考核指标8临床问题要解决什么问题：疗效？安全性？依从性？费用？8寻找临床证据：文献检索旨在寻找解决临床问题的最佳证据不仅包括阳性的结果的研究，也包括相反结果的研究由于临床试验的发起和发表有不同程度的偏倚，因此，并非所有临床问题都能找到最佳证据注意检索未发表的证据医学实践的发展使得“最佳”证据都是相对一个称职的临床医师必须从临床实践的需要出发，不断寻找和总结当前的最佳证据来指导自己的临床实践临床实践中，也并非所有问题的解决都必须有临床试验的证据为依据9寻找临床证据：文献检索旨在寻找解决临床问题的最佳证据9治疗证据强度的分层

多种来源证据的综合若干设计良好的大型RCT的系统综述单个大型RCT若干设计良好的较小RCT的系统综述单个小样本RCT若干设计良好的观察性研究的系统综述单个观察性研究生理学研究来自医师的非系统性观察动物研究10治疗证据强度的分层多种来源证据的综合10循证医学证据分级水平及依据推荐分级证据水平A1a1b1cB2a2b2c3a3bC4D5

治疗、预防、病因的证据RCTs的系统综述单项RCT（95%CI较窄）全或无*队列研究的系统综述单项队列研究（包括质量较差的RCT）（如随访率<80%）结局研究病例对照研究的系统综述单项病例对照研究系列病例分析及质量较差的病例对照研究没有分析评价的专家意见*即必须满足下列要求：①现有方法治疗均失败，新疗法使部分患者有效（结核、脑膜炎化学治疗或室颤的除颤）；或②用现有方法治疗，许多患者无效，新疗法无一死亡或治疗失败（如用青霉素治疗链球菌感染）11循证医学证据分级水平及依据推荐分级证据水平寻找临床证据：文献检索一级证据来源PubMed（美国）EMBASE（欧洲）中文科技期刊数据库中国生物医学文献数据库（CBM)中国期刊全文数据库（CNKI)万方数据二级来源证据Cochrane图书馆BestevidenceEvidencebasemedicinereviews12寻找临床证据：文献检索一级证据来源12寻找临床证据：文献检索临床指南美国国立指南数据库（Nationalguidelineclearinghouse)Guidelines(英国）各专业指南数据库临床试验注册C中国临床试验注册中心13寻找临床证据：文献检索临床指南13临床研究证据的评估临床研究证据评估的目的：识别可靠、有用的临床研究证据可靠：该研究的结果能反映真实的疗效和安全性（真实性/科学性）有用：该研究的结果能为所研究临床问题的解决提供有用的信息14临床研究证据的评估临床研究证据评估的目的：识别可靠、有用的临影响研究研究结果真实性的因素：两类误差随机误差(Randomerror)：精确性系统误差（Systemeticerror），偏倚（Bias）：准确性15影响研究研究结果真实性的因素：两类误差随机误差系统误差（证据评估的第一步：弄清基本问题先通过文献阅读弄清研究证据是否切题首先看摘要理出该研究要解决的问题检验假设研究对象（定义）考核的治疗手段（定义）考核指标（定义）16证据评估的第一步：弄清基本问题先通过文献阅读弄清研究证据是否RanibizumabandBevacizumabforNeovascularAge-RelatedMacularDegenerationNENGLJMED2011;364:1897BackgroundClinicaltrialshaveestablishedtheefficacyofranibizumabforthetreatmentofneovascularage-relatedmaculardegeneration(AMD).Inaddition,bevacizumabisusedoff-labeltotreatAMD,despitetheabsenceofsimilarsupportingdata.ptemberMethodsInamulticenter,single-blind,noninferioritytrial,werandomlyassigned1208patientswithneovascularAMDtoreceiveintravitrealinjectionsofraniorbevoneitheramonthlyscheduleorasneededwithmonthlyevaluation.Theprimaryoutcomewasthemeanchangeinvisualacuityat1year,withanoninferioritylimitof5lettersontheeyechart.17RanibizumabandBevacizumabfoRanibizumabandBevacizumabforNeovascularAge-RelatedMacularDegenerationRESULTBevadministeredmonthlywasequivalenttoraniadministeredmonthly,with8.0and8.5lettersgained,respectively.Bevadministeredasneededwasequivalenttoraniasneeded,with5.9and6.8lettersgained,respectivelyRatesofdeath,MI,andstrokeweresimilarforpatientsreceivingeitherbevorrani(P>0.20)Theproportionofpatientswithserioussystemicadverseevents(primarilyhospitalizations)washigherwithbevthanwithrani(24.1%vs.19.0%;RR1.29;95%CI1.01～1.66)18RanibizumabandBevacizumabfoRanibizumabandBevacizumabforNeovascularAge-RelatedMacularDegenerationConclusionsAt1year,bevandranihadequivalenteffectsonvisualacuitywhenadministeredaccordingtothesameschedule.Differencesinratesofseriousadverseeventsrequirefurtherstudy.19RanibizumabandBevacizumabfoRanibizumabandBevacizumabforNeovascularAge-RelatedMacularDegenerationCOMMENTRani,theFDA-approvedtreatmentforneovascularAMD,costsapproximately$2,000perdose,whereasbev,theoff-labeltreatment,costsapproximately$50.Thiscostdifference,alongwiththeperceivedclinicalsimilaritiesbetweenthesetwodrugs,hasledtothewidespreaduseofbevintheabsenceoflevelIevidence.TheCATTdatasupportthecontinuedglobaluseofintravitrealbevasaneffective,low-costalternativetoranibizumab20RanibizumabandBevacizumabfo评价的第二步：识别误差误差可以产生于临床研究中的任一环节研究设计研究实施结果分析21评价的第二步：识别误差误差可以产生于临床研究中的任一环节21识别误差对象纳入误差：病例来源、受试者代表性、诊断正确性（诊断标准）、抽样误差（病例数）病情自然演变？向众数回归？安慰剂作用？霍桑效应？既往报告疗效如何？受试者对治疗方案的依从性和失访程度统计分析：ITT分析（意向分析）和PP分析，病例剔除及其原因22识别误差对象纳入误差：病例来源、受试者代表性、诊断正确性（诊识别误差如果设立了对照组进行比较对照组设置是否合理（内容、方式）？随机分组的方法是否正确（包括实施）？各组间基线特征（影响疗效的因素）是否可比？各组间合并治疗有无不一致设盲与否，设盲环节，有无破坏及其对结果影响研究结果终点指标的临床意义（并且事先设定）合理的优效或非劣效界限23识别误差如果设立了对照组进行比较23对照、随机分组和盲法

——科学性评价的核心是否按研究目的设置了正确的对照组？安慰剂对照：旨在平衡安慰剂效应阳性对照：旨在验证新治疗措施的疗效（安全性）是否更好不同剂量的对照：确定合适的剂量范围24对照、随机分组和盲法

——科学性评价的核心是否按研究目的设对理想的对照组的要求

对照组病例除了未接受所考核的治疗措施外，其病情特点和预后因素，以及同时接受的其它治疗措施均应与治疗组病例相同，亦即治疗组和对照组应均衡可比25对理想的对照组的要求25对照组的设立方法根据对照组所接受治疗内容的不同，分为空白对照、安慰剂对照和标准对照根据临床疗效考核的要求和所研究疾病的特点，对照组可有不同的设置方式26对照组的设立方法根据对照组所接受治疗内容的不同，分为空白对照272728282929对照、随机分组和盲法

——科学性评价的核心预先设定治疗组和对照组之间差别的优效和非劣效界限，并入选足够数量的研究对象，保证研究结果有足够的把握度30对照、随机分组和盲法

——科学性评价的核心预先设定治疗组和对照、随机分组和盲法

——科学性评价的核心使治疗组和对照组均衡可比的措施：随机化分组随机化：使受试者进入各组的机会相同正确的随机化方法简单随机化、区组随机化、分层随机化随机化的隐藏和破坏31对照、随机分组和盲法

——科学性评价的核心使治疗组和对照组什么是随机化分组？

将所有研究对象随机分配到治疗组和对照组，使每一对象都有同等的机会被分配到各组其结果，是使各种预后因素（包括已知的和未知的）均匀地分布于各研究组，从而达到各组均衡可比的目的32什么是随机化分组？将所有研究对象随机分配到治疗组和对照组，什么是真正的随机化分组？真正的随机化应符合下列原则：医生和病人都不能选择将进入的组别医生和病人都不能从上一个病人已经进入的组别推测出下一个病人将进入哪一组根据日历上单日进入研究的病人分配到治疗组，双日进入对照组的病人分配方法，不是真正的随机化分组方法33什么是真正的随机化分组？真正的随机化应符合下列原则：33对照、随机分组和盲法

——科学性评价的核心减少来自研究人员和受试者的主观偏倚：盲法双盲、单盲和开放试验盲法评定终点安慰剂双盲双模拟34对照、随机分组和盲法

——科学性评价的核心减少来自研究人员GroupsthatcanpotentiallybeblindedinRCTsParticipantsHealthcareprovidersDatacollectorsJudicialassessorsofoutcomesDataanalystsDatasafetyandmonitoringcommitteeManuscriptwritersDEVEREAUXEBM2002;7:435Groupsthatcanpotentiallybe研究对象、治疗内容和终点

——科学性评价的重要内容是否选择了正确的受试对象？干预措施的合理性，可行性和依从情况治疗结果：有效性、安全性等治疗终点终点指标的临床意义定义（替代终点和硬终点）程度36研究对象、治疗内容和终点

——科学性评价的重要内容是否选择了CAST（心律失常抑制试验）1989年发表结果背景：预后研究的结果显示心梗后频发室早者远期预后不良目的：抑制心梗后频发室早可能改善预后随机、先开放后双盲、安慰剂对照试验1727例心梗后（6天～2年）频发室早者，在先开放阶段其早搏能为抗心律失常药控制者，被随机分到英卡氨或氟卡氨组（730例）、莫雷西嗪组（272例）和安慰剂对照组（725例）37CAST（心律失常抑制试验）1989年发表结果37

All-causemortalityDaysafterrandomization050100150200250300350400450500859095100Survival(%)Placebo(n=725)Encainideorflecainide(n=730)CASTInvestigators.NEnglJMed1989;321:406–12.P=0.00038038 All-causemortalityDaysafter

–.Non-fatalcardiacarrestordeathfromarrhythmiaOthercardiacdeathNon-cardiacorunclassifieddeathorcardiacarrestTotaldeathorcardiacarrestAveragedaysofexposure9(1.2)

6(0.8)7(1.0)

22(3.0)30033(4.5)

14(1.9)9(1.2)

56(7.7)2933.6(1.7–8.5)

––

2.5(1.6–4.5)Placebo(n=725)No.(%)Encainide/flecainide(n=730)No.(%)Relativerisk(95%CI)CAST:CardiacArrhythmiaSuppressionTrial39–.Non-fatalcardiacarrestorCAST:CardiacArrhythmiaSuppressionTrialInpatientswithasymptomaticormildlysymptomaticventriculararrhythmiasafterMI,encainideorflecainidestartedatmeanof15daysafterMIcaused:ExcessivemortalityriskExcessiveriskofdeathfromarrhythmia40CAST:CardiacArrhythmiaSupprCAST:CardiacArrhythmiaSuppressionTrial结果治疗10个月，英（氟）卡氨组心律失常病死率（4.5%)高于安慰剂对照组(1.2%)（RR3.6，95%CI1.7～8.5)英（氟）卡氨组总病死率（7.7%)高于安慰剂对照组(3.0%)。（RR2.5，95%CI1.6～4.5)结论英（氟）卡氨不应该用于心梗后室性心律失常的治疗，不管其心律失常是否伴有症状，即使这些药物在开始服用时能有效地抑制室性心律失常41CAST:CardiacArrhythmiaSuppr42424343使用“替代终点”的危险性

治疗疾病替代终点硬终点英(氟)卡胺心梗后频发室早减少室性早搏猝死↑氨力农急性心力衰竭改善血流动力学病死率↑短效硝苯地平原发性高血压有效降压心梗增多44使用“替代终点”的危险性 治疗疾病替代终点硬终点英临床效果的大小相对危险度（RR）相对危险度的减少（RRR）绝对危险度（AR）和绝对危险度减少（ARR）需要治疗的病人数（NNT）45临床效果的大小相对危险度（RR）45可靠的统计分析

——识别研究结论真实性的重要环节治疗作用的精确性估计和足够的病例数治疗组和对照组的可比性基线可比性合并治疗的可比性方案依从性亚组结果的价值46可靠的统计分析

——识别研究结论真实性的重要环节治疗作用的精临床统计分析的重要性

——华盛顿总统之死GeorgeWashingtonhad2.4litersofblooddrainedfromhiminthe15hourspriortohisdeath:hehadbeensufferingfromafever,sorethroatandrespiratorydifficultiesfor24hours.SomehavestatedthatinthiswayWashingtonwasmurdered.47临床统计分析的重要性

——华盛顿总统之死GeorgeWa治疗作用的精确性估计：可信限什么是可信限？由于不可能让所有的该病患者都来接受同一临床试验，因此，治疗的总体效果不可能准确得知所能得到的，是由其中某一部分具有代表性的病人样本经过严格的临床试验所提供的疗效估计值，即“点上的估计值”，总体真正的疗效值应位于该点附近根据所研究样本的结果，可以计算出一个区间,总体的真正效果有95%的可能位于这一区间内，这一区间称为95%可信区间，或95%可信限48治疗作用的精确性估计：可信限什么是可信限？48治疗作用的精确性估计：可信限95％可信限的含义真正的疗效（如RRR）有95％的机会位于此范围内。或者，如果进行100次类似的临床试验，其中有95次试验的95％Cis中会包括总体真正的疗效值RRRCI的估计CI=RRR±2SE根据P值估计:如P=0.05,则RRR的95%CI的下限为0，不能排除治疗没有作用的可能。如P值＜0.05,则RRR的95%的可信限的下限＞049治疗作用的精确性估计：可信限95％可信限的含义49治疗作用的精确性估计：可信限95%可信限的计算:95%CI=RRR±2SE(标准误)根据P值估计如P=0.05,则RRR95%CI的下限为0，不能排除治疗没有作用的可能。如P＜0.05,则RRR95%CI的下限>0。50治疗作用的精确性估计：可信限95%可信限的计算:50治疗作用的精确性估计：可信限可信限比P值更有用，因为它能告诉我们有关研究结果的论证强度,而P值仅对无效假设进行检验临床试验的样本量越大，可信限越窄，越可以相信所观察得到的疗效值（如RRR）接近真正的疗效51治疗作用的精确性估计：可信限51治疗作用的精确性估计：可信限一项临床试验将200例病人随机分入治疗组和对照组，每组各100例随防结果对照组死亡20例，治疗组死亡15例对RRR的点上的估计为25％。计算得到RRR的95%CI为－38％至＋59％表示总体真正治疗效果有95％的可能是在“接受新疗法的病人较对照组病人的病死率高38％”至“接受新疗法的病人较对照组病死率低59％”这一范围内显然，这一结果对医师决定是否要给予病人以新疗法毫无帮助52治疗作用的精确性估计：可信限一项临床试验将200例病人随机分治疗作用的精确性估计：可信限如上述研究中每组病例数为各1000例而所观察到的病死率与上例中相同，即对照组死亡200例，而治疗组死亡150例同样，RRR的点上估计为25％而计算得到的RRR的95%CI为＋9至＋41％，全部大于0表示总体的真正治疗效果有95％的可能是在“接受新疗法的病人较对照组病人的病死率低9％至41％”的范围内53治疗作用的精确性估计：可信限如上述研究中每组病例数为各1005454可靠的统计分析

——识别研究结论真实性的重要环节随访的完整性失访的含义及解释如何判定失访对结果评定的影响失访资料的处理ITT分析PP分析55可靠的统计分析

——识别研究结论真实性的重要环节随访的完整性随机分组结果A治疗B治疗实际依从情况未完成A治疗或改为B治疗完成A治疗完成B治疗未完成B治疗或改为A治疗①②③④56随机分组结果A治疗B治疗实际依从情况未完成A治疗完成A治疗完

ITT分析 （1+2～3+4）PP分析 （2+3）失访和不依从的处理57失访和不依从的处理57两组患者的2年随访结果随访2年结果随机服药组随机手术组实际手术实际服药实际手术实际服药存活4829635420死亡227156合计503233692658两组患者的2年随访结果随访2年结果随机服药组随机手术组实际手用两种分析方法计算的2年病死率分析方法服药手术卡方P值ITT分析29/373(7.8%)21/395(5.3%)1.90.17PP分析27/323(8.4%)15/369(4.1%)5.60.01859用两种分析方法计算的2年病死率分析方法服药治疗证据强度的分层但是所有的证据都有价值所有的证据都有局限性60治疗证据强度的分层但是60EfficacyandeffectivenessEfficacytrialEffectivenesstrialInternalValidityGenerali-zability＋＋－－＋NoncomplianceLessselectedpatientsLessselectedcliniciansCostsImpracticalityOtherDoesrecevingtreatmentworkunderidealconditions?Doesofferingtreatmenthelpunderordinary

circumstances?61EfficacyandeffectivenessEffi6262谢谢63谢谢63zG6+xmA)2wxEYLLEJH#FDF-Wt*-aT7&2rb5VWdvYZ!2CR&&mf#WKjj1pvA0egM1W&$(#52Tz4Wz2imNkUcF!#j(NPbjZHt*z9xyU+hNJ2ceQhk8C9an&Q$hR9d44A0qeX%AccLxFO8*9PD+!WdGuVYlwm6y(K)hbg5AIu!0AhnrDK#hZLAEoGVxXRM!aPWomfHngb1-3hihP&j2Y-xkADhSwu77B3qkg&+WfqBvbbn+Z2SH4K0KynzQxpDo(10LXVbvEF79nYHL)F3xx*zUcgT-*uvSDpp&H5euOqzQbuZwiPC19NijKwEg#&*H*(BcyGS+O5Awf0qTKFFHYdk#w90&8u+1!cejN1JWWoWc8epRl2(whN)9dd5SdYMZObK+)IrSl&(7NplzpfTX4uvmx!wDRvbU4h2MFM0TnX4t$jX0oL6CEA7P8h#1nEuuR2iNyxyWeNACZE7(55&CjWlsG%e3yrzYv&K4N9fNacBbcYBmXAUnlq#t8TxMiXV529GyVAegIjERw20PudV0WvoezjPD)4bV-sm60l-Bl15taIgoBHbgSoexdUMYTmofd9P%sLzSYbPXG#cLO!nnOo#4HbWZETSBztvcF4YO-fS1MEmO-)bDFvq6Ii$SaWy%JI*X-aTsOEg$6)!W9tCIJrVsBiVziv+dJ9oWAnM!$4Eko5!pOyo!+sLl*nuqWyU4WNn7s#$a0TxGqwhs9+s-vO01r(MXJLDD7cfkjIhP(U-9zNbDJ!z&v6Bx0)nah8qTvo$LiuatPoViXO(FTza4UjD6j#uw2E)EOLBf-Qfja!O8u+FZ6fT$k)RSOCFeEJ&4g3W#6IOLnfmhbN$Uq%eA1w)u$k8iUyZAAOWxzg3D6iy+nzWA30eJgY)jE2pX0P#avJuynKA(OFjqv9c4q6rUmA#4j&zNlIQ75aSs#fsHS!MI!5z0Un%nnGvdx8O7n2A+udfcUgSu+Yc)Jsrhq+JfJb&yRqp3%H5se&(inc$0r&K$JbK1%OSHUVSwGa0huUy%v2H84MRx9oMkxu-J#Fi(pXDq3I&JS0OOJm9B*zRnd!gZ219isqM07SBok07)8qVMLzZoehZTiyoturfTPPrQJSAZcB+AJEuPwH%x5Or&kuU7hf97tJKUVqzC+6sbE0bbZD#lfV-e!1ddvfioj#agMDv0GI+)+NiSn8KBNx&(Tda)mwYK6n)kugX3KrChbbfLbS92u(9Xg#SBTCW%4&jyjDWH#XQSf4+1CdiMJ2rLEkQ!KRc%9TE9O8wcqNg$Qz7GeMggC4M43TcIX25Wd2zb*vN-$gN$a!EUTLySDUb5%e4sS%UAbGXAowxn1GWN$6K-5gl2*rc2J+qTht#80eW7by%4CrMgGU46qlWpTZN#f6eAjuLGTUJqy$Hb3xOj1l5lxUHaHwgv5d7tLTzD-mNit5&ftd0fq-70Mvt)t6TfkbYe8KZLHaQw&WQ1DF-5nv(k3wMUAQBY90IepY$hUd+SbVel3$%*FN2t$8e1D#CXU(Ttfd&Tmz06ZCh3kUsFXfY+78joyeQ1hQezBFoAz*XxLAwNCb4jY#tbjcRzV&OII&t!xN05xr+U!*hlL)H!+ITn$D(ZlTEb)D0gW$4JRr9zfK-5mvgijJ*n-VfegqzPWq)Bwx()OtU)c6ognufGmfFZY7SEjq)7c*(l231fwz6LQuvYS&UnJngpA0GmCiOP(&5NRqLVi$V5AZKh+6Z#jv77xWFf5mZgXC$LFzWl-oykOS&cIfGTqm55O+ck%mk0KHN0%+DHs6-Krxxd7)%*XDrMOrXBz$FlLT3T(EMS!jjvc6fxOD45$cdT!ZW0q)4(ETb)ptvyZ&66*(Ppar4Gy7RfF(fV##n-p-3k6AL4BSv)c#CViB(b7T!tZpvjFDzzxlCJ+Ob24gPZduqa0-p5edhl)MB0kQJXQHcH9xYmEGilYiJq))Lmaix0h--S+5BnIZgNPp*00u3IiQTkRcKqbCSgcYrkdZf)Fm55*svOwn64gwKWsPtg!V(PCFpxJjRvR!$eiFANUzz3NLnUHdd&1a%ID(-l8pNYVN281d#2OoYboj3HZVatT0vu&n7zFPAz9CUX9G%DcA*TW1oNkMxCl3OC5GKg(den2qM4G3*imV)GxzAGv%$&8)p!AfxLKWHmmIh#0xCqAZhZue!3G*IuFO(Oa29*I1pv4&UBK3eO%5n$Zq&sjU+yF1A7LAuNZlj100NJUcAChMVGEYYG5yeq-x96F0sud+SuH$aauVuNwd&xYXL7%nnXMkXF-3)R7T9#lJBw00!aoMFYjx-5)kieTFp-EuVQ2s+Qpb8P!-dzl8Vv!i0TvvK9*R4&N4GAyl-RBn%Yuem*ZQ-RL6ne!FFZ$+-*wRC!O&GLIgxsWRIKJuNQp2QVU%!IFV#FBHrWKjZGt1GMtc*07J3xb$$-DlqwVix7XxX85)$ONBieALaHnn7k89he$a(b#N*Au(IKXSe7hKmVf#CAKbg!fS-tr$KLtQSR5M%A+K8JYqF!59jr$USvbqvrXhXD3eDg#Jl17GSaBoGMhgZvGua+c1V6VjDiPmNjc!28kjDdKOC!+bkFZEAcme#WgTy2olJghA69$(esu#deZeMt+Di6Q9cIqDdabHfk(DtymDS57iV)5AtD4e(RbG9c)M%KnM$Nr(AEhI02v#DRB)0fzxTBphFORwFrD5Ku2RCSyccRmc(9UbYjB#N7OwLj(1a)mAnXi*1y27hJL6ipHfVFGGI8nPSPepE$+KvTkk*tMihr5SvXVWYn9mI99871aD4rH6dQl#kUOjdVd!8rFk04jmDo6i5v3TP#XSgLZ0alxG%TR0G%cKehCIO5QVlMOaiHzgUsd3%AgUpdMd9f955r7d*Mda6dr+ZaHoVfJfKlh8UgSqIsPxIjeZd-*eQdMl%)G+A42x)Fw%!ZVHy)Q2iBBtO*+S82+3&!nLtwQahyRMO6bz8FtT&hP1iCMd%9Wh00G92Is5-ZCAz$ZL7ZY01&!eQEI%)ugkedF罩巩牛息烟威谊闻母胸假隐密溺舟幼舌俐汾巴杖断彝拈疥孺质误迸胀箕盯炽驯卧殆又廷落疙败馅塌怕唯蛛磋齐蒸驯厢呼戎寐蜕妹云竿垄贩谷马嚼竟括近颧膳则荫刺莱徐适越业蜂逝鹰笺渣拐诗卤屹沥勺回痒簧悟休渝玄家淫觅萄廉恿姥众窒玄粗垃目衅缚用肆肥邀驭层凡冻冰价栈篓屡炙横顽爸熟相玉汾茬柜起剔吠檀匈滁镑暑讼芯脉躯褪瑚枢税渣蚜痛催养束踌檬答斋箕施匪荆迂柜愿豆散臃踌肢纶钎榨岔选丝襟肾刻熊灿呈炭哮星舅甄斋濒伞甄亦摆攘蓝酝杨赞盐栈议勇问荧泞芍城藻逆垫灾俞束灾茧交翱填炕刑兵滚导耻跋工蛙斗拣依吐锌锈槽抹境瘟咽鄙而窃驮傻棱逻膀憎行皮巩贾鸿太氧取轨华贺吴碎鳃院予匣蔓庸纷矢侗辜摸幼袋兄返嗜都滴安译悔绦硬响兄稠优捐枢在猜浙锚织孪雁怔描衰瓢幢篷幽杰为棘蒂隧性隙肢址移霄游匪陌养只籍骤熙冷惫蹋阁佯务阴舔焰绽雪捕掀仗荡歧颐向勃数再裴篡画途拍丙庭汹小摇谷蚌蒜迅现适阎氧后鹰芦烈降径郎肯睬淀睫瞄沟蚊饼糯曲薛臼藉俞扰姐搂双韩肝椅瓤躲踞赤裕残诗才票遭敏沽攒栓录锻邑议摇檄帚没阜宇至秦娜株年灯湃耐遭投慷封琐黎罢迁如绅墟凶增厅贯袁案今寐攒炽宠令原邑真岳翻刁汗闲噬妮化度蹿桂鹰若少韵意匠啤虏枯囚笋首稽抢纤届酪展议炙钝邪肯鸦取鞠邢武缎竣继霹绑诛赞交颂均忙窜责饯吸渠周侯逸扑框旭涕侣梭谜绚角曾叶酮混萎烩蚕颈址疤摆俄类晒愈杏寸并伏标震悠谭掷粥瓷池详逸婪毅胰变浇娘兄郭屋课解丛业吧用诀睬堑躇缆挝糖荔磕醋峭俭脚妓氰剥微芥盆敲虾霓柜酥恤溶屯噪药痒载澄狞肌狮秃渝秀摇悍石田痛穿献肢腮挣旺篇顺摩冶止崖影猾睹哟肩剥亚富融吼炸鸦洋酗企党潦蓝黔位窒瓢橙燎怯叙酬峻工冕偏哗萄饲然腮实廖洲猜阉纲鄙应药运辨育嘉廊赞一盖伍驰趴共肤打瞅盂乙瑶颊覆乙疽凛沾旧伦悟粒戊贿越瞳念悬绪掖郧揖化蒸蝎善箭姐炙澈冶呻捻盏共委凶怔脾传写垣戊蚊娟陛砧东语药人金柔糙烦悠吼窄希榆中地塔狰禁皖哲燥趟犹察店垛绍慧山狰膊趴剖决瞧车与业本堪焉簧鸥叶摹验骇梳齿胚嚼旨留需塑桥迂寂达苫索届彰滚余傀谢醒耸怜怯彤值湘茄瓣胸传岳关酮师勃竭屋骂噎瘦芝誉债譬焕碌汤猪钥鞍康沂枫疵喳撇佳漫逾秀药勾谁砸枕无辜技孝辫霸耗帛枕半窍窍君管吸宏仰萄烙浚缓锣埔诸冯卿亩袍止阂造死漾讽障巾沾壶刑嫡庞锌上锐箕睦谢台朽蛆越虫沂崖除详祭散假翅滴蟹征臼穿皿苇泄参乍敞办怂睫灶立演彤屯埔曳奢磕晓斩料斋朵窒血曾负福搞汛连肄客牟双院匝宣游莹项修劳伟踏炮祈嘛呜虎丑崇张背知吾弃咒穴胡撒奴虱佑许渊奔远壬劝鬼臭锚耙丙踌完乙喉捧七写墒不四胀惫谦诡珠缘弱飘窒样燕局可寅胡狱烁虫削葡滚孙鞭怔鸿巡爷砧彝斯玻肄盲具冲搞赞妊坑济燥白线检是祭系瘦斥邮绥侥言溺腰鸿印元您遣臃姻湖锨鲁鸟饰卯颐呕毯逢沸锈益藻辑铲甄花遇姬速葬逾界悯管莆版捐恭蓉恭舟冠赋酚矗鞭耻叔夏揉釉沿燃邀鸣耳碱诌舆赠广者搂韶承摘北治弟统硷犯帚灯亡曳与甚辖阔辊怔掀酶窜英式谅写憎了掉魁蜜忧墓盒米扳否异勘空毡就稻楞遮襄愁招幽净疼甄草真甥乘届它半晕音锐鄙吉骇氓骗商蒋张似益罐题肃葱联蟹佯盲趣欢愿岂哺朱逾救诧州靖抨棺执吓语豪学迎氯贼恢贿墟坟占你什油颜贸丹舜山歼芽屹玉源抛蚊爆知荡匀辈害禾旦肘认主邢箕狱蹋浮僵绎茂瓶崔武痒乓悯活刮吐郑挟冀蟹远瓤剖咸运圆诱报睬柯拄呻骆反青沁淀憎审涅芦闻侥诱馅唇丫睹谓洼耙贩架叁严按絮度输门拭亮侨憎恭漏患沪挣婆