药物性肝损伤补充资料课件

1流行病学

一般人群中10％、老年人群中40％的肝炎为药物性肝损害其它肝炎90％药物性肝损害10％药物性肝损害所占比例（一般人群）其它肝炎60％药物性肝损害40％药物性肝损害所占比例（50岁以上人群）1流行病学一般人群中10％、老年人12流行病学美国15暴发性肝功能衰竭由药物不良反应引起，病死率高达50％死亡50%

药物性25％药物性暴发性肝功能衰竭2流行病学美国15暴发性肝功能衰竭由药物不良反应引起，病死率23病因1100种以上的药物明确可以导致药物性肝病中草药同样可以导致严重的药物性肝病3病因1100种以上的药物明确可以导致药物性肝病34引起肝损害的药物203例药物性肝损害的相关药物4引起肝损害的药物203例药物性肝损害的相关药物45病因900种以上的药物明确可以导致药物性肝病中草药同样可以导致严重的药物性肝病5病因900种以上的药物明确可以导致药物性肝病5药物性肝损伤补充资料课件6肝脏2008年12月第13卷第6期2003-2007年国内药物性肝损伤临床特点文献综合分析吴晓宁尤红贾继东2003

2007年国内药物性肝损伤临床特点文献综合分析吴晓宁

尤红

贾继东肝脏2008年12月第13卷第6期2003278引起肝损害的药物203例药物性肝损害的相关药物8引起肝损害的药物203例药物性肝损害的相关药物89

中草药与生物碱的肝毒性

1、整体人群中，中草药应用较10年前增加5倍多2、片面认为草药有效和安全性，忽视其潜在毒性3、因来自自然，非处方药，2/3无医师指导应用9 9药物性肝损伤危险因素1、年龄：≥55岁，药物的清除速率逐渐变慢。病毒感染的儿童，阿司匹林易过敏。2、性别：女性>男性，尤其胆汁淤积型多见。3、营养：低蛋白饮食降低细胞色素P450酶的活性。4、环境因素：二恶因（除草剂），二甲苯5、基础疾病：病毒型肝炎，糖尿病、脂肪肝。6、遗传易感性：药物代谢酶的基因多态性，CYP2C9与双氯芬酸所致药物性肝损伤有关。药物性肝损伤危险因素1、年龄：≥55岁，药物的清除速率逐渐10药物性肝损伤的发生机制⑴药物或其代谢产物直接损伤肝脏⑵免疫(过敏)介导的间接损伤肝脏⑶干扰胆盐和有机阴离子的转运和排泄⑷氧应激损伤药物性肝损伤的发生机制⑴药物或其代谢产物直接损伤肝脏1112药物在肝内的代谢药物脂溶性

水溶性第一相反应

P450，氧化、还原、水解加入-OH、-COOH、-NH2、-SH水溶性化合物第二相反应（结合反应）（氧化反应）葡萄糖醛酸酶硫酸、甲基、乙酰基、硫基谷胱甘肽（GSH）甘氨酸、谷氨酰胺高水溶性化合物胆汁排泄原形肾脏排泄胆汁排泄原形分子量〈300三相转运蛋白12药物在肝内的代谢药物脂溶性水溶性第一相反应P450，12药物性肝损伤的发病机制药物进入肝细胞损伤细胞器（线粒体、微粒体等）代谢激活（第一相反应）活性中间体CYP450遗传因素细胞坏死环境因素脂质过氧化共价结合蛋白质膜功能损害酶功能损害灭活解毒（第二相反应）谷胱甘肽S转移酶葡萄糖醛酸转移酶环氧化水解酶稳定代谢产物获得抗原性基因突变变态反应癌变，致畸从肾脏，皮肤，乳汁排出体外非免疫机制免疫机制细胞坏死凋亡重症肝炎半抗原T淋巴细胞直接肝损伤特发性肝损伤药物性肝损伤的发病机制药物进入肝细胞损伤细胞器（线粒体、微粒13药物性肝损伤的机制药物性肝损伤的机制14

直接毒性作用特点

可预测性剂量依赖性首次应用肝毒性物质和发生肝损伤之间的间隔常是固定和短暂的暴露人群中肝损伤发病率高在实验动物模型上可复制代表药物：对乙酰氨基酚(扑热息痛)、四氯化碳、氯仿,2-硝基丙烷、三氯乙烷

直接毒性作用特点

可预测性15直接毒性作用药物不再使用了的“毒药”如：锑剂等金属制剂还必须使用的“毒药”如：各种抗肿瘤化疗药物被挖掘的新的“毒药”如：三氧化二砷（砒霜）、斑蝥“以毒攻毒”可导致肝脏无辜受损不再使用了的“毒药”16间接毒性作用（免疫毒性）不可预测性；仅发生在某些人或人群（特异体质），或有家族集聚现象；与用药剂量和疗程无关；在实验动物模型上常无法复制；具有免疫异常的指征；可有肝外组织器官损害的表现。间接毒性作用（免疫毒性）不可预测性；17间接毒性作用（药酶相关）1、药物经过1相药酶催化后变为有毒或毒性增加2、具有解毒作用的1相酶先天或后天缺乏3、1相酶被诱导或抑制，低毒或无毒的药物变得有毒,或者相反4、2相酶减少或缺乏，毒性代谢产物堆积间接毒性作用（药酶相关）1、药物经过1相药酶催化后变为有毒或18药物性肝病的分型与诊断

药物性肝病的分型与诊断

19药物性肝损伤的临床分型药物性肝损伤的临床分型20诊断尚无完好确诊方法和诊断金标准诊断常常根据病史及排除法进行诊断主要依赖临床推断诊断尚无完好确诊方法和诊断金标准21诊断我国急性DILI诊断标准：①

药物治疗后与肝损伤症状及肝脏生化异常出现的时间有明显关联性。②

停药后肝脏生化指标迅速恢复正常③

能排除其他病因所致的肝损伤④

再次给药后ALT水平高至正常值2倍以上符合以上标准的①~③,或①~③中有两项符合，加上④，可诊断药物性肝损伤。诊断我国急性DILI诊断标准：22

需要排除其他病因所致的肝损伤

既往肝胆疾病酒精性肝病病毒性肝炎，如HAV，HBV，HCV，HDV，HEV，巨细胞病毒，EB病毒，疱疹病毒等胆道梗阻自身免疫性肝炎及胆管炎、代谢异常致肝病肝缺血细菌、寄生虫感染，如李斯特菌属、弯曲菌属、沙门菌属、血吸虫合并HIV或AIDS

需要排除其他病因所致的肝损伤

既往肝胆疾病23诊断排除标准①不符合药物性肝损伤的常见潜伏期②停药后肝脏生化指标异常升高的指标不能迅速恢复③有导致肝损伤的其他病因或疾病的证据具备第③项，且具备①、②两项中任何一项，可排除药物性肝损伤诊断排除标准24诊断的困惑非特异性的、以肝损害为主的症状：乏力、厌食、恶心等可以有黄疸可有发热可有皮疹：典型和非典型的药物疹重型肝炎的表现其他器官免疫损害的表现或药物毒性反应诊断的困惑非特异性的、以肝损害为主的症状：25诊断的困惑非特异实验室检查肝功能损害的实验室指标：ALT、ALP、胆红素、GGT等外周血嗜酸性粒细胞计数可升高血清中非特异性抗体阳性药物激发试验外周血淋巴细胞激发实验诊断的困惑非特异实验室检查26诊断的困惑非特异性病理改变肝细胞脂肪变性（DILI-PSS3）肝细胞性胆汁淤积（DILI-PSS1）肝细胞凋亡（DILI-PSS1）肝细胞坏死嗜伊红白细胞浸润（DILI-PSS2）上皮肉芽肿（DILI-PSS1）铁沉着（DILI-PSS1）诊断的困惑非特异性病理改变27药物性肝损害的治疗药物性肝损害的治疗28治疗治疗原则⑴停用相关或可疑的药物⑵促进药物的清除⑶支持治疗⑷药物治疗⑸肝功能衰竭的处理（人工肝、肝移植）

治疗治疗原则29治疗1、停药

首要处理必须使用某类可能由肝损害的药物怎么办？

1.抗结核治疗、2.肿瘤化疗、3.器官移植患者免疫抑制剂的肝毒性4.长期服用镇静安眠药：肝药酶的诱导作用；5.原有肝损害患者的用药问题。

治疗1、停药首要处理30治疗FDA处理意见:停药指证

ALT>8倍的正常上限ALT>5倍的正常上限持续2周ALT>3倍的正常上限+胆红素>2倍的正常上限+PT-INR>1.5倍的正常上限治疗FDA处理意见:停药指证31治疗2、促进药物的清除血液透析:利用半透膜两侧血浆与透析液之间化学物浓度梯度，将血浆中浓度高的化学物向透析液中移动。血液灌流:能消除一些血液透析不能排除的毒物，特别是分子量大、脂溶性、蛋白结合率较高的化合物。血浆置换:对服用极过量的药物，特别是与血浆蛋白结合率高(＞60%)的药物急性中毒。治疗2、促进药物的清除32治疗3、支持治疗卧床休息密切监测肝功能等指标注意水、电解质和酸碱平衡维护重要器官的功能，促进肝细胞再生必要时应用白蛋白、新鲜血浆治疗3、支持治疗33治疗3、支持治疗卧床休息密切监测肝功能等指标注意水、电解质和酸碱平衡维护重要器官的功能，促进肝细胞再生必要时应用白蛋白、新鲜血浆治疗3、支持治疗34治疗药物治疗拮抗剂：雷米封维生素B6乙酰氨基酚（扑热息痛）乙酰半胱氨酸治疗药物治疗35治疗药物治疗1相药酶—细胞色素P450(CYP450)诱导剂

治疗药物治疗36“增毒”CYP450P450诱导剂（药）P450抑制剂（药）药物毒性更强药物毒性减弱37“增毒”CYP450P450诱导剂（药）P450抑制剂（药37

“减毒”CYP450P450诱导剂（药）P450抑制剂（药）药物毒性减弱药物毒性更强“减毒”CYP450P450诱导剂（药）P450抑制剂（38治疗2相结合反应参与2相反应的酶主要有：谷胱甘肽S转移酶：还原型谷胱甘肽葡萄糖醛酸转移酶：肝泰乐

治疗2相结合反应39治疗还原型谷胱甘肽(reducedglutathione,GSH)【药理作用】提供巯基，与药物和毒物结合，降低一些药物和毒物的肝毒性。硫基与体内的氧自由基、亲电子基结合，减低氧应急对肝脏的损害.促进肝脏对胆红素、胆汁排泄【适应症】药物、酒精、放射性肝损伤。【用量用法】600-1200mg/d静脉注射治疗还原型谷胱甘肽(reducedglutathione,40治疗葡醛内酯（Glucurolactone）肝泰乐【药理作用】在肝内能与某些毒物结合而起解毒作用。【适应症】用于急慢性肝炎、肝硬变、食物或药物中毒解毒。【用量用法】0.2～0.4g/日，静滴【规格】注射液：每支0．1g（2ml）。

治疗葡醛内酯（Glucurolactone）肝泰乐41治疗苯巴比妥【药理作用】胆红素-葡萄糖醛酸转移酶诱导剂，使间接胆红素转化为直接胆红素,改善胆红素代谢。诱导毛细胆管膜上的Na+／K+-ATP酶活性,使胆汁分泌增加,诱导胆固醇降解酶,促使胆固醇分解成胆酸排出体外,从而增加胆汁和胆酸的生成。【适应症】药物干扰胆盐和有机阴离子的转运和排泄，导致胆汁淤积型肝炎【用量用法】剂量30-60mg,每日3次,通常5-7日黄疸开始下降,2周血清胆红素水平可下降40％-60％,疗程4-8周。治疗苯巴比妥42治疗氧应激损伤是药物性肝损伤的发病机制抗氧化剂：大剂量维生素C静脉注射治疗氧应激损伤是药物性肝损伤的发病机制43治疗间接毒性作用（免疫毒性）糖皮质激素可以用于有明显过敏症状的药物性肝损伤出现发热、关节痛、皮疹等“肝外表现”；血液学检查发现嗜酸性细胞增多、循环免疫复合物阳性、非器官特异性的自身抗体阳性，可有药物相关自身抗体，或致敏T淋巴细胞；肝组织学检查表现为嗜酸性细胞浸润、肉芽肿形成等。治疗间接毒性作用（免疫毒性）44治疗5、人工肝支持系统药物性肝损伤一旦发展为急性肝衰竭而未进行肝移植的患者死亡率极高。6、肝移植肝移植是药物性肝损伤所致晚期肝衰竭最有效的治疗手段。治疗5、人工肝支持系统45小结药物性肝损伤临床常见药物性肝损伤的机制有药物的直接肝毒性和间接性肝毒性两种；药物性肝损伤的诊断主要排除性方法，没有诊断的金标准；药物性肝损伤的治疗主要是⑴停用相关药物⑵促进药物的清除⑶药物治疗小结药物性肝损伤临床常见46，中华医学会消化病学分会肝胆疾病协作组将由药物肝毒性导致的肝脏损伤定义为药物性肝损伤(DILI)[1]。中华医学会消化病学分会肝胆疾病协作组．急性药物性肝损伤诊治建议(草案)[J]．中华消化杂志，2007，27(11):765－767．，中华医学会消化病学分会肝胆疾病协作组将由药物肝毒性导致的肝472)诊断标准DILI的诊断目前还没有金标准目前公认的仍为Danan方案，它是将国际共识意见的诊断标准进行量化评分，称为ＲUCAM量化评分系统。在这个评分系统中，从服药至发病时间、病程、易感因素、伴随用药、排除其他病因、药物肝毒性的已知情况和再用药反应7个方面进行量化评分，按照累计分数大小，将DILI的关联性评价分为极有可能(＞8分)、很可能(6～8分)、可能(3～5分)、可能无关(1～2分)和无关(≤0分)5个等级，以便更准确地评估用药与肝损伤之间的关联性程度[12]。2)诊断标准DILI的诊断目前还没有金标准48[12]任晓非，许建明．急性药物性肝损伤诊断方法及评价[J]．安徽医药，2008，12(5):390－393．[12]任晓非，许建明．急性药物性肝损伤诊断方法及评49背景：药物性肝损伤在中国人群的流行病学研究并不多见。近年来，新药不断开发、推广，临床应用的过程中，患者发生药物性肝损害的报道逐年增加。为了保证中国患者的用药安全，降低患者面临的危险，全面了解药物性肝损害的流行病学以保证临床用药更加安全变得刻不容缓。本文通过检索1994-2011年的国内有关药物性肝损害文献，并系统分析为临床合理用药提供帮助。方法：主要检索中国期刊全文数据库1994-2011年载录的在线相关文献，以“药物性肝损害”、“药物性肝病”、“药物性肝炎”、“药物性肝损伤”为关键词进行计算机模糊检索，并在第三军医大学图书馆人工检索同时间段《中华消化杂