药理学教学课件：第36章 抗菌药物概论

1第36章

抗菌药物概论2

抗菌药物病原菌抗菌作用耐药性抗病能力防治作用&不良反应体内过程机体致病抗菌药物3第一节抗菌药物的常用术语41.抗菌药物（包括抗生素和合成抗菌药）

抑菌药（bacteriostaticdrugs）

抑制病原菌生长繁殖，无杀灭作用。

杀菌药（bactericidaldrugs）

杀灭病原菌。

2.抗生素（antibiotics）：某些微生物(细菌、真菌、放线菌等)在其生活过程中产生的具有抗病原体作用和其他活性的一类物质。3.化学治疗（chemotherapy，化疗）54.抗菌谱（antibacterialspectrum）定义：抗菌药物的抗菌作用范围。窄谱抗菌药：仅对单一菌种或一属细菌具有抗菌作用，抗菌范围窄。广谱抗菌药：对多种不同病原菌具有抗菌作用，抗菌范围广。5.抗菌活性（antibacterialactivity）抗菌药物抑制和杀灭病原菌的能力6.抑菌药：最低抑菌浓度（MIC）

体外抑制病原菌生长的最低药物浓度7.杀菌药：最低杀菌浓度（MBC）

体外杀灭或使菌数减少99.9%的最低药物浓度6

8.化疗指数（chemotherapeuticindex）评价化疗药物有效性与安全性的指标。LD50/ED50或LD5/ED95(ED50或ED95指感染动物之ED50或ED95)化疗指数(>3-5)，治疗效果，毒性，临床应用价值。

79.抗菌后效应（postantibioticeffect，PAE）：细菌与抗生素短暂接触后，抗生素浓度低至MIC时或消失时，细菌的生长繁殖仍然受到抑制。10.首次接触效应（firstexposeeffect）：抗菌药物初次接触细菌时有强大的抗菌效应，再度或连续接触后，这种作用并不明显，需间隔数小时后，这种作用才会再度出现。

8第二节抗菌药物作用机制9细菌细胞壁的主要成分:糖类、蛋白质、类脂质G+：壁质（黏肽、多糖肽）50%-60%

耐胞外20-30个大气压的渗透压

G-：黏肽层较薄，胞浆渗透压低

外膜构成：脂多糖、磷脂、膜蛋白和Porin蛋白一、

抑制细菌细胞壁的合成A作用于胞浆内黏肽合成阶段的药物

磷霉素、环丝氨酸B作用于细胞膜黏肽合成阶段的药物

万古霉素、杆菌肽C作用于胞膜外黏肽合成阶段的药物

β-内酰胺类10Pepti-DoglycanLayers细胞膜细胞壁外膜磷脂青霉素结合蛋白青霉素结合蛋白TeichoicAcidLipopolysaccharide脂蛋白黏肽11N-乙酰胞壁酸N-乙酰葡萄糖胺12二、改变胞浆膜的通透性抗真菌的多烯类抗生素细胞膜上固醇类物质抗G-菌多肽类抗生素吡咯类抗菌药细胞膜内磷脂抑制固醇类合成细胞膜通透性增加细菌体内重要成分外漏细菌死亡13四、抑制细菌蛋白质的合成氨基苷类：与30S亚基结合，影响蛋白质合成全过程四环素类：与30S亚基结合，阻碍肽链形成氯霉素、林可霉素和红霉素：与50S亚基结合，阻止肽链形成和延长三、影响核酸和叶酸代谢抑制核酸合成

喹诺酮类：抑制DNA螺旋酶

利福霉素类：抑制RNA聚合酶

氟胞嘧啶：抑制腺苷酸合成酶抑制叶酸合成

磺胺类：抑制二氢叶酸合成酶

对氨苯甲酸：抑制二氢蝶酸还原酶1415一、细菌耐药性的产生及耐药性的种类：固有耐药：获得耐药：第三节细菌耐药性16二、耐药机制1.产生灭活抗菌药物的酶β-内酰胺类酶——水解酶氨基苷类抗生素钝化酶——合成酶其他灭活抗菌药物的酶2.抗菌药作用靶位改变靶酶的改变

对β-内酰胺类耐药1）产生β-内酰胺酶2）靶酶——PBPs改变通过：靶酶与抗生素结合的亲和力靶酶的生成产生新的靶酶17靶位结构改变

链霉素：菌体核糖体30S亚基的靶位结构改变

林可霉素、红霉素：核糖体23S亚基RNA上腺嘌呤甲基化

3.药物积聚减少改变细菌外膜通透性

细菌细胞壁、膜通透屏障作用（1）G-菌外膜：铜绿假单胞菌——天然耐药通道蛋白丢失：β-内酰胺类——获得性耐药

（2）G+菌：细胞壁坚厚

18影响主动流出系统特点：

（1）主动泵出：需能量（2）非特异性（3）产生多重耐药性（MDR）（4）泵出系统由跨膜蛋白，外膜蛋白和辅助蛋白组成（5）主要对β-内酰胺类，大环内酯类，四环素类、氯霉素类及氟喹诺酮类耐药4.其他：细菌代谢途径的改变金葡菌对磺胺类耐药的原因：

&对氨基苯甲酸生成增多

&耐药菌株直接利用外源性叶酸19三、耐药基因的转移方式突变转导转化接合多重耐药的产生与对策（1）多重耐药的概念（2）产生多重耐药的主要细菌及机制：表：（3）控制细菌耐药性的产生的措施合理选用抗菌药足够的剂量和疗程必要时联合用药有计划的轮换供药开发新的抗菌药20耐药菌耐药机制甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌MRSA产生β内酰胺酶和新的PBPs2a甲氧西林耐药凝固酶阴性的金黄色葡萄球菌MRCNS产生β内酰胺酶和新的PBPs2a青霉素耐药肺炎球菌PRSP对青霉素类：耐药株的PBPs1a、PBPs2a、

PBPs2x

、

PBPs2b与PBPs的亲和力降低对大环内酯类：耐药株的产生由主动流出泵系统所致万古霉素耐药肠球菌VRE对青霉素类：耐药株的PBPs改变使药物与PBPs的亲和力降低对万古霉素：7种耐药基因表达耐药因子对第三代头孢菌素耐药的G-杆菌ESBL产生超广谱的β内酰胺酶对碳青霉烯耐药的铜绿假单胞菌细菌通透性的改变对喹诺酮类耐药的大肠埃希菌QREC主动流出泵系统、结合部位的改变、减少摄取、细菌通透性的改变21第四节抗菌药物合理应用原则22应用原则病原菌的确认诊断按适应症选药抗菌药物的预防性应用肝、肾功能不良者抗菌药应用老年人、儿童、孕妇抗菌药应用抗菌药物的联合应用

联合用药结果：无关：联合应用≤较强的单一药物作用

相加：联合应用=各药作用之和增强：联合应用>各药作用之和拮抗：联合应用——无效或疗效减弱23药物预防用药的指征苄星青霉素普鲁卡因青霉素红霉素风湿性心脏病的患儿常发生链球菌咽炎或风湿热的儿童和成人磺胺嘧啶流行性脑膜炎发病季节乙胺嘧啶磺胺多辛进入疟疾区的人青霉素阿莫西林头孢唑林风湿性心脏病、先天性心脏病人工瓣膜、口腔、上呼吸道、尿道及心脏手术前青霉素阿莫西林（青霉素过敏者用克林霉素或甲硝唑）战伤、复合外伤、闭塞性脉管炎患者截肢手术后下页胃肠道、胸部手术后用药1-3天24胃肠道、胸部手术后用药1-3天由于手术前无法确定哪一类细菌可能引起感染，一般使用相对广谱即同时能杀灭Ｇ-肠道杆菌和Ｇ+葡萄球菌和链球菌的抗生素，而不使用窄谱抗生素，但应根据手术部位有所侧重。可供选择的广谱抗生素有：广谱青霉素、头孢菌素类和氨基糖苷类抗生素。用得最多的是头孢菌素，其中，第一代头孢菌素对葡萄球菌具有最强的杀菌活性，但对于Ｇ-肠道杆菌，其杀菌活性不如第二代头孢菌素（头孢呋辛等）和第三代头孢菌素。因此，头孢一代（头孢唑啉，头孢拉定）在预防头、颈、四肢切