秦叔逵 教授 CSCO-索坦肾癌中国IV期临床研究结果

新型酪氨酸激酶抑制剂治疗晚期肾癌的价值

索坦治疗国人晚期肾癌IV期临床研究结果解放军八一医院秦叔逵2012年CSCO年会北京提纲中国肾癌靶向治疗的现状索坦治疗国人晚期肾癌IV期临床研究结果总结2中国肾癌靶向治疗的现状靶向治疗药物已经取代细胞因子（IFN-α和高剂量IL-2）成为晚期肾癌的标准治疗索坦在ORR、PFS、OS和QoL等四个方面全面超越IFN-α，成为一线治疗新标准RiniBI,etal.JClinOncol2008;26:5422–8;EscudierB,etal.Lancet2007;370:2103–11;MotzerRJ,etal.NEnglJMed2007;356:115–24;CoppinC,etal.CochraneCollaboration2006;MuldersP.EurUrolSuppl2008;579–84;LjungbergB,etal.EuropeanAssociationofUrology,2009mRCC=转移性肾细胞癌;RCC=肾细胞癌;PFS=无进展生存期；OS=总生存期，QoL=生活质量1-563背景全世界每年有200,000新诊断的RCC病例1约25–30%的RCC患者确诊时已为mRCC22006年，欧盟有超过63,000的新发RCC病例和26,000例死亡

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近六年来分子靶向药物明显提高了晚期肾癌的疗效1.ParkinDM,etal.CACancerJClin2005;55:74–108;2.MotzerRJ,etal.NEnglJMed1996;335:865–75;3.FerlayJ,etal.AnnOncol2007;18:581–92;4.RiniBI,etal.JClinOncol2008;26:5422–8;5.EscudierB,etal.Lancet2007;370:2103–11;6.MotzerRJ,etal.NEnglJMed2007;356:115–24;7.CoppinC,etal.CochraneCollaboration2006;8.MuldersP.EurUrolSuppl2008;7:579–84;9.LjungbergB,etal.EuropeanAssociationofUrology,2009;10.索坦于2007年10月31日在中国批准上市6年前…以细胞因子为基础的治疗可获得3–5个月的中位PFS4–6和13个月的中位OS76年来…分子靶向药物极大地改善了mRCC患者的治疗结果6,8,9索坦在ORR、PFS、OS和QoL等四个方面全面超越IFN-α，成为一线治疗新标准10mRCC=转移性肾细胞癌;RCC=肾细胞癌;PFS=无进展生存期；OS=总生存期，QoL=生活质量4中位PFS(月)细胞因子时代1–5靶向药物时代1–55–11（月）3–5（月）靶向药物治疗mRCC改善了PFS024681012PFS=无病生存期；mRCC=转移性肾细胞癌RiniBI,etal.JClinOncol

2008;26:5422–8EscudierB,etal.Lancet

2007;370:2103–11EscudierB.Cancer

2008;14:325–9MotzerRJ,etal.JClinOncol.2009;27:3584-3590EscudierB,etal.NEnglJMed2007;356:125–34519–26（月）13（月）靶向药物治疗mRCC改善了OS051015202530靶向药物治疗前1靶向药物治疗时代2–5中位OS(月)OS=总生存期；mRCC=转移性肾细胞癌RiniBI,etal.JClinOncol

2008;26:5422–8EscudierB,etal.Lancet

2007;370:2103–11EscudierB.Cancer

2008;14:325–9MotzerRJ,etal.JClinOncol.2009;27:3584-3590EscudierB,etal.NEnglJMed2007;356:125–346靶向药物治疗mRCC提高了ORR11–47%2–13%0102030405060708090100靶向药物治疗前1–5靶向药物治疗时代1–5ORR(%)*ORR=客观缓解率；mRCC=转移性肾细胞癌；PR=部分缓解；CR=完全缓解*ORR=PR+CRRiniBI,etal.JClinOncol

2008;26:5422–8EscudierB,etal.Lancet

2007;370:2103–11EscudierB.Cancer

2008;14:325–9MotzerRJ,etal.JClinOncol.2009;27:3584-3590EscudierB,etal.NEnglJMed2007;356:125–347最新NCCN肾癌临床实践指南(2012.V2)推荐复发或IV期因内科或外科原因不能切除的患者索坦一类证据推荐一线使用自2007年NCCN指南起，不推荐IFN-α一线使用8目录中国肾癌靶向治疗的现状索坦治疗国人晚期肾癌IV期临床研究结果结语与展望9索坦一线治疗中国转移性肾细胞癌患者的单臂、开放、多中心、IV期临床研究结果10研究背景索坦是一种多靶点的酪氨酸激酶抑制剂，作用于PDGFRα,PDGFRβ,VEGFR1,VEGFR2,VEGFR3,KIT,FLT3,CSF-1R和RET等多个靶点，在多个国家被批准用于晚期肾癌的治疗在国外III期临床研究中，索坦在初治的晚期肾癌患者中显示出了明显优于a-干扰素的疗效基于III期临床研究中取得的优良的有效性和安全性，SFDA于2007年10月31日批准索坦豁免临床试验上市辉瑞公司承诺进行中国晚期肾癌IV期临床研究，了解在中国人群中，索坦的安全性和有效性截至2011年5月30日，全球已经有133,000患者使用索坦，中国共有3,000肾癌患者接受过索坦治疗11.辉瑞公司内部数据11索坦2007年10月批准后需要回答的问题索坦能否重复国外III期临床研究中优良的有效性和

安全性？索坦50mg/d，口服，4/2方案是否适合中国患者？索坦的毒副反应谱是否存在东西方人群的差异？中国索坦IV期临床研究将回答上述问题1250mg/天口服，每天一次，共4周，随后停药2周，一个治疗周期共6周（4/2方案）规格、剂型索坦：mRCC的一线标准治疗PfizerInc.SUTENT®(sunitinib)SmPC,June2009不能手术的晚期肾细胞癌（advancedRCC）作用机制多靶点酪氨酸激酶抑制剂通过抑制PDGFRα,PDGFRβ,VEGFR1,VEGFR2,VEGFR3,KIT,FLT3,CSF-1R和RET，具有抗增殖和抗血管生成的活性推荐剂量12.5mg胶囊适应症mRCC=转移性肾细胞癌;RCC=肾细胞癌；PDGFRα=血小板源性生长因子受体α;

PDGFRβ=血小板源性生长因子受体β;VEGFR1=血管内皮生长因子受体1;VEGFR2==血管内皮生长因子受体2;VEGFR3=血管内皮生长因子受体3;KIT=干细胞因子受体；FLT3=Fms-样酪氨酸-3;CSF-1R=集落刺激因子受体；RET=胶质细胞源性神经营养因子13VEGFPDGF血管通透性细胞生存、增殖和迁移血管形成和成熟VEGFRPDGFRVEGFPDGF血管内皮细胞周细胞/成纤维细胞/血管平滑肌索坦VHL蛋白质功能丧失MendelDB,etal.ClinCancerRes2003;9:327–37索坦抑制VEGFR和PDGFR，具有抗血管生成和抗肿瘤效应VEGFR=血管内皮生长因子受体；PDGFR=血小板源性生长因子受体；

VHL=vonHippel-Lindau；VEGF=血管内皮生长因子；PDGF=血小板源性生长因子；RCC=肾细胞癌索坦双重抑制作用14研究单位：全国11家三甲医院研究者启动会议：2008年5月首例受试者首次访视：2008年7月最后一例受试者末次访视：2011年8月共入组105例临床研究报告完成：2012年4月全国11家研究单位参加中国索坦IV期临床研究，共入组105例患者，中国最大样本的前瞻性临床研究15索坦中国IV期临床研究11家参加单位研究单位名称负责人科室南京八一医院秦叔逵教授（PI）肿瘤内科北京大学第一医院金杰教授（PI）泌尿外科医科院肿瘤医院王金万教授肿瘤内科北京肿瘤医院郭军

教授肿瘤内科天津肿瘤医院任秀宝教授肿瘤内科上海仁济医院黄翼然教授泌尿外科复旦大学肿瘤医院叶定伟教授泌尿外科中山大学肿瘤医院周芳坚教授泌尿外科武汉同济医院叶章群教授泌尿外科重庆西南医院梁后杰教授肿瘤内科西京医院刘文超教授肿瘤内科16开放、单臂、多中心临床研究设计转移性肾细胞癌组织学确诊有透明细胞成分既往未经系统治疗

ECOGPS0or1索坦50mg/天，口服

连用4周，停用2周

N=105主要终点:

无进展生存期(PFS)次要终点：客观缓解率（ORR），总生存期（OS），

一年生存率，安全性指标

开放、单臂、多中心、IV期临床研究评价索坦一线治疗中国mRCC患者的疗效及安全性17入选标准≥18岁ECOG0-1经病理组织学检查，确诊具有透明细胞成分的转移性肾细胞癌，且无法手术治疗转移性肾癌，一线治疗有可测量病灶血常规、肝肾功能、凝血功能等基本正常心脏超声：LVEF≥正常值低限(LLN)签署知情同意书18排除标准无透明细胞成分的肾细胞癌既往接受针对转移性肾癌的治疗既往辅助治疗结束至入组的时间少于6个月入组前4周内接受大手术或放疗中枢神经系统病变：脑转移、脊髓压迫等入组前12个月内有：心梗、不稳定心绞痛、脑血管意外等严重心脑血管疾病既往存在甲状腺功能明显异常19给药方法索坦：

-50mg口服每日一次-连续服用4周，停药2周，6周为一个周期 (42天，1.5个月)-直至不能耐受或疾病进展(PD)20剂量调整毒性反应1/2级：维持原剂量水平毒性反应3级：停药至毒性≤1级(非血液学毒性)或2级(血液学毒性)后，开始原剂量水平治疗。若再次出现3级反应，则下调1个剂量水平毒性反应4级：停药至毒性≤1级(非血液学毒性)或2级(血液学毒性)后，下调1个剂量水平开始治疗NCI–CTCAE3.0版21研究步骤定期复查甲状腺功能、凝血功能定期复查心电图、心脏超声(LVEF)每周期1次CT/MRI评效(RECIST标准)定期复查血常规、肝肾功能定期评估ECOG、生命体征22男女合计患者数(%)N=79(75.2)N=26(24.8)N=105(100)年龄(岁)平均数(SD)55.8(12.2)51.0(14.4)54.6(12.9)范围17-7719-7317-77BodyMassIndex(kg/m2)平均数(SD)24.1(3.8)23.1(3.1)23.9(3.7)范围17.2-39.717.6-31.917.2-39.7体重(kg)平均数(SD)69.7(13.0)59.9(9.0)67.3(12.8)范围47.0-130.045.0-88.045.0-130.0患者基线特征，105例均为中国RCC患者23105例患者平均年龄54.6岁,肺转移占76.2%基线性别男性:79例(75%);女性:

26例(25%)平均年龄（范围）54.6岁（17~77岁）入组时的疾病分期TX-40.0%T0-1