第一章 生物药物概论

生物制药学林业与生物技术学院主讲王红珍杨萍一、本课程的研究内容

《生物制药学》是从事各种生物药物的研究、生产和制剂的综合性应用技术科学。

基础篇：生物制药工艺技术基础；

技术篇：生物分离工程技术；

品种篇：重要生物药物制造工艺。

二、课程任务：掌握各类生物药物制造的工艺技术基础理论、原理、工艺过程和制剂技术及其质量控制。

熟悉各类生物药物的来源、结构、性质与临床用途。

是一门理论与实践紧密结合课程

三、本课程培养的目标

培养掌握扎实的专业知识，具备创新、创业能力的高素质人才,熟练掌握生物工程实用技术、精通现代生物技术实验室和生物制品生产车间的管理、擅长生物制品推销的实用型人才。四、就业面向在有关制药企业、科研单位、高等院校及医药公司等部门从事生物药物的研究与开发、生产、经营和管理、药物检验、医药工程设计以及外贸、医药代表、营销等工作。

第一章生物药物概论

1．药物(Medicine)

用于预防、治疗、诊断疾病或调节机体生理功能、促进机体康复保健的物质。

有4大类:

预防药治疗药诊断药康复保健品2．药品(Drug)

直接用于临床的药物制剂产品，是特殊商品。药品的特点：有固定组成，规定有适应症、用法与用量和疗程，说明毒副反应。还要有使用有效期，过期药品不准使用。药品的特殊性社会公共性。药品是增进健康、延长生命的必要手段，关系到整个人类社会的繁衍和发展.缺乏需求价格弹性.患者不会因为药品价格的上升而减少或停止购买、使用药品；对健康人群来说，药品是无用之物.消费者低选择性。由于用药需要专业的医学和药学理论知识，患者一般都不可能自行选择使用药品.需要迫切性.

处方药与非处方药

根据药品品种、规格、适应症、剂量及给药途径不同，对药品分别按处方药与非处方药进行管理。处方药：必须凭医师处方方可调配、零售、购买和使用的药品。非处方药（OTC）：可不凭医师处方方可调配、零售、购买和使用的药品。

甲类非处方药包装或使用说明书上标有警示语,“请仔细阅读药品使用说明书并按说明使用或在药师指导下购买和使用！”

乙类非处方药3.中国的三大药源

化学药中草药生物药物《中华人民共和国药典》2015年6月5日，CFDA发布了《国家食品药品监督管理总局关于发布《中华人民共和国药典》(2015年版)的公告(2015年第67号)》国外药典作业：

1、中国药典的发展及2015版中华人民共和国药典》（PPT，分组)

2、药用辅料、饮片3、GMP4生物药物（Biopharmaceutics）

是利用生物体、生物组织或其成分，综合应用生物化学、微生物免疫学和药学等原理与方法制造的一大类用于预防、诊断、治疗的制品。广义的生物药物包括从动物、植物、微生物等生物体中制取的各种天然生物活性物质及其人工合成或半合成的天然物质类似物,也包括应用生物技术制造生产的新生物技术药物。

生物是奥妙的

水蛭（俗称蚂蝗）------水蛭素：抗凝血苍蝇------------抗菌肽

现代生物药物分四大类:1、重组DNA药物（基因工程药物和蛋白质工程药物）：重组蛋白、多肽、疫苗、单克隆抗体与细胞因子等。2、基因药物（geneticmedicine）(核酸类药物)，以遗传物质DNA、RNA为治疗物质基础的药物），如核酸疫苗、反义药物。

生物制品：是以微生物、细胞、动物或人源组织和体液等为原料，应用传统技术或现代生物技术制成，用于人类疾病的预防、治疗和诊断。3、天然生物药物：来自动物、植物、微生物和海洋生物的天然产物。4、合成或半合成生物药物:以天然生物药物为分子母体，经化学或生物学方法修饰结构合成的生物药物。生物技术药物1.重组DNA药物2.基因药物3.天然药物4.合成半合成生物药生化药物微生物药物海洋药物人生长素人胰岛素干扰素表皮生长因子抗肿瘤药物干素尿激酶香菇多糖维生素抗生素氨基酸氨基酸半合抗抗癌药物“今又生”(重组人p53腺病毒注射液,深圳赛百诺基因技术有限公司)

第一节生物药物的发展与展望一、生物药物的发展1.传统生物制药技术阶段指从生物材料粗加工制成粗制剂阶段.

（1）公元4世纪葛洪《肘后良方》—海藻治瘿病（地方性甲状腺肿）.

（2）公元631～682，孙思邈--羊肝（富含维生素A）治“雀目”.

（3）《越绝书》上有神农尝百草的记载。自此以后，我国人民开始用天然产品治疗疾病.

如用羊靥治甲状腺肿.

紫河车（胎盘）作强壮剂.

蟾酥治创伤.

羚羊角治中风.

鸡内金止遗尿及消食健胃等.（4）11世纪沈括的《沈存中良方》：论及四十四种药物之形态、配伍、药理、制剂、采集、生长环境等（5）公元1578年明代李时珍的《本草纲目》（五十二卷）收载药物1892种，附药图1000余幅，阐发药物的性味、主治、用药法则、产地、形态、采集、炮制、方剂配伍等，并载附方10000余。本书有韩、日、英、法、德等多种文字的全译本或节译本。2.近代生物制药发展阶段

（1）脏器制药与微生物制药时期20世纪20年代：胰岛素、甲状腺素、VitC20世纪40年代：青霉素20世纪50年代：皮质激素、垂体激素20世纪60年代：酶制剂（糖化酶、

－淀粉酶、蛋白酶）、维生素

（2）生化制药工业时代60年代后，生物分离工程技术与设备广泛应用.生化产品达600多种。

3.现代生物制药发展与展望

（1）生物药物的发展已走过传统生物制药技术和工业化生物制药时代，从1982年10月rhIns（重组人胰岛素）上市，正式步入现代生物制药阶段。

第一代重组药物时代：一级结构与功能和天然活性蛋白质完全一样；

第二代重组药物时代：对天然产物表达物进行简单修饰，如PEG化或糖基化；

第三代重组药物时代：蛋白质工程药物，在DNA水平上，合理设计、改造、创制新型治疗蛋白。

目的：提高活性；减少或消除毒副作用；提高体内外稳定性；产生新的功能特性。

如：快速Ins:B9-Ser→B9-Asp,B27-Thr→B27-Glu

长效Ins:B21-Asn→B21-Gly,B-C末端加入2个ArgPI由pH5.4→pH6.8

2.哺乳动物细胞表达产物所占比重快速增加酵母表达产品和E.coli表达产品，分子量均在3.5KDa~6KDa表达多肽有优势.通过动物细胞表达系统（包括抗体、酶、凝血因子）如：TNKase(t-pA突变体)；（58KDa）AlsuraZyme（laromidase）(58KDa治疗粘多糖病)

3.治疗性抗体发展迅猛

FDA已批准17种治疗性抗体，在抗肿瘤、治疗风湿性关节炎，防止感染、抗血小板凝集等方面疗效突出。在369种进入临床试验的生物技术药物中有75种是抗体类产品。

抗体人源化分为

（1）嵌合抗体：用人源抗体恒定区替换鼠源抗体恒定区，保留抗体可变区。

(2)人源化抗体:可变区中仅CDR（轻链可变区）为鼠源，其FR及恒定区均来自人源。

4、干涉RNA（RNAi）RNAinterference，是细胞内外源性或内源性双链RNA，可引起与其同源的mRNA特异性降低，抑制基因表达，是抗病毒、抗肿瘤治疗剂的重要设计方向。5、基因治疗剂：DNA疫苗与基因药物发展迅速，将功能基因与表达载体重组，导入人体细胞，使其在体内表达活性蛋白，产生免疫或治疗作用。已研究成功乳腺癌DNA疫苗（可能对病毒性肿瘤均可获得成功），还有黑色瘤基因治疗也取得突破（使病人晚期肿瘤消失），将病人的T-cell分离出来，用肿瘤抗原受体基因改造T-cell，再注入人体，可以对黑色素瘤产生有效清除作用。6、新型疫苗的研制

新型疫苗指应用基因工程技术和生物化学合成技术生产的疫苗，包括基因工程亚单位疫苗、重组疫苗、合成肽疫苗、基因工程载体疫苗、核酸疫苗和抗独特型抗体疫苗等。2014年医疗方面最重大的新闻是西非爆发的埃博拉疫情。截至2015年2月20日，全球共有2.34万人感染埃博拉病毒，9450人因此死亡。这次埃博拉疫情是历史上最大的一次，并且首次影响到西方国家。虫媒病毒为寨卡病毒（ZikaVirus）。2014年2月，智利在复活节岛发现了寨卡病毒感染的首位本土病例。2015年5月，巴西开始出现寨卡病毒感染疫情。截止2016年1月26日，有24个国家和地区有疫情报道，其中22个在美洲，目前欧洲多国也有报道，有蔓延全球之势。二、生物技术药物产业1、全球生物技术药物产业

已上市200多种生物技术药物，已进入Ⅲ其临床400种；其中200种进入FDA审批，还有700多种进入Ⅰ-Ⅱ期临床，在各个不同临床前研究的有2600多种。

至2020年全球生物技术市场规模达6068亿美元，其中生物制药主宰整个市场。随着疾病患病率的增加，组织再生技术以及DNA测序技术的应用需求不断增大，将推动整个市场的发展。

全球生物技术市场划分为北美、欧洲、拉丁美洲、亚太地区等。

2、

中国生物技术药物产业：

（1）生产生化药物100多种，抗生素近100种；（2）已批准生物技术药物30多种：如INF-α1b,INF-α2a,INFα2b,INF-γ,IL-2,IL2-ser125,IL-11,G25F,GM-CSF,γ-SK，γGH，EPO，TPO，EGF，EGF衍生物，bFGF，Ins，TNF衍生物，脑钠素，心钠素，抗IL-8单抗乳膏剂，胸苷激酶基因工程细胞制剂，CHO乙肝疫苗，痢疾疫苗，WuT3单抗（抗CD3CMAb，抗肾移植排斥），131I-chTNT人鼠嵌合型单抗（治肺癌），P53腺病毒抗癌注射剂，葡激酶等，已进入临床的有SARS疫苗，禽流感疫苗，艾滋病疫苗。（3）中国生物制药企业近代生物制药企业通过GMP的厂家已近200家，年产值400多亿元，仅占全国医药产值7.5%发展空间可观（美国400多亿美元/年），

开始进入自主创新阶段。

如：（1）γ-bFGF(全球首家上市)；（2）思凯通（注射SK，1997年上市）；（3）注射用重组葡激酶（2003