腹泻病诊治进展20087课件

儿童腹泻病诊治进展重庆儿童医院感染消化科朱朝敏儿童腹泻病诊治进展重庆儿童医院感染消化科朱朝敏1流行病学WHO估计，全世界每年发生腹泻病例达30亿～50亿例次。每年约400万～500万人死于感染性腹泻。即使在发达国家，腹泻病发病也仅次于上呼吸道感染。

5岁以下的儿童中因腹泻造成的死亡人数为每年460万，特别在婴幼儿。轮状病毒是两岁以下儿童腹泻的最主要病原体。流行病学WHO估计，全世界每年发生腹泻病例达30亿～50亿例2流行病学变迁经典的感染性腹泻（如霍乱、痢疾等）发病率下降；抗生素相关性腹泻上升；医院感染相关腹泻上升；免疫功能低下相关腹泻发病率上升；旅游者腹泻的出现；新发感染性腹泻的出现；流行病学变迁3医院感染中感染性腹泻比例上升（一）

感染性腹泻在医院感染中的比例为6％－10％可以在院内爆发流行通过空气传播、接触（手、污物）传播儿童（科）医院医院感染性腹泻比例较高肠道病毒是医院感染的重要病原体抗生素相关性腹泻（AAD），尤其是艰难梭菌感染既可以是社区获得性的，也可以是医院感染性的医院感染中感染性腹泻比例上升（一）

感染性腹泻在医院感染中4免疫功能低下者感染性腹泻上升（二）

老年、儿童、严重基础疾病者；HIV感染者，部分可以表现为首发症状；使用免疫抑制剂的患者；器官移植受体；免疫功能低下者感染性腹泻上升（二）

老年、儿童、严重基础疾5病原学的变迁（三）细菌性腹泻比例下降；肠道耐药细菌株增加；高致病性细菌性肠道感染的出现；艰难梭状芽孢杆菌腹泻增加；真菌感染性腹泻比例增加；病毒感染性腹泻增多；寄生虫（原虫）感染的变化。病原学的变迁（三）细菌性腹泻比例下降；6新发感染性腹泻病（四）

霍乱弧菌O139诺如病毒（Norovirus,NV），感染率呈上升趋势E.coli家族中的新成员：EHEC（O157:H7）SARS冠状病毒“国外”旅游者的感染率最高可超过50％新发感染性腹泻病（四）

霍乱弧菌O1397国家卫生部近5年统计数据

霍乱伤寒副伤寒细菌性痢疾

发病率病死率发病率病死率发病率病死率1/10万（％）1/10万（％）1/10万（％）20000.150.604.190.0940.790.0320010.220.535.070.0639.860.0320020.050.754.470.0736.230.0520030.020.414.170.0634.520.0520040.020.413.800.0438.300.0320050.070.412.650.0434.920.03国家卫生部近5年统计数据82002年发展中国家5岁以下儿童主要死因--WHO/UNICEF.Clinicalmanagementofacutediarrhea，200418%25%23%4%5%10%15%2002年发展中国家5岁以下儿童主要死因--WHO/UNIC9细菌性腹泻病原构成

病原病原数百分比%致泻大肠杆菌痢疾杆菌沙门氏菌副溶弧菌嗜水气单胞菌变形杆菌柠檬酸杆菌克雷伯杆菌铜绿假单胞菌50471377302013526.024.56.83.63.615.610.46.82.6北京地区资料细菌性腹泻病原构成致泻大10全部标本来自重庆医科大学附属儿童医院感染消化科1997.1~2006.12的住院患者，从同期腹泻患儿11895份标本中选出实验室粪便培养出阳性病原菌的住院病例共计1044例。1997~2006年重庆地区儿童细菌性腹泻病原菌分布全部标本来自重庆医科大学附属儿童医院感染消化科1997~2011重庆地区儿童细菌性腹泻近10年的

病原菌检出率重庆地区儿童细菌性腹泻近10年的

病原菌检出率12重庆地区近10年儿童细菌性腹泻病原菌分布检出菌志贺菌沙门菌大肠埃希菌绿脓杆菌变形杆菌福氏宋内氏鼠伤寒都柏林其他致病产毒侵袭68614046301479157216合计826(79.1%)90(8.6%)101(9.7%)2161044重庆地区近10年儿童细菌性腹泻病原菌分布检志贺菌13重庆地区细菌性腹泻患儿10年间志贺氏菌属检出的分布重庆地区细菌性腹泻患儿10年间志贺氏菌属检出的分布14年龄与病原菌检出的关系年龄与病原菌检出的关系15不同菌属的药敏结果不同菌属的药敏结果16一、轮状病毒（RV）

RV仍然是引起我国婴幼儿腹泻的主要病原，在发达国家冬季因腹泻就诊的儿童中有70%由RV感染引起，美国<5岁儿童住院病例中3%与RV感染有关。国外报道，住院病例中50%的急性肠炎由轮状病毒引起；

广州地区报告，1099例拟诊病毒性腹泻的住院患儿RV肠炎占47.1%；年龄6月-1岁占49.77%；

上海地区报告，复旦大学儿科医院1999-2000年腹泻住院840例，RV占41%。一、轮状病毒（RV）17流行病学温带地区：冬季；热带地区：四季；广州地区：55.1%病例发病于11、12月及1月；上海地区：11月、12月、1月及2月份为主；

北京地区：冬季47.6%，春季12.5%，夏季18.8%，秋季17.0%（2005年资料首次报道）流行病学18传染源

患者、隐性感染及带病毒者。尼日利亚报告：成人及儿童RV无症状感染达30.8%；墨西哥50%；美国42%传播途径

RV通过密切接触，尤其粪－口途径；呼吸道传播RV已被证实。排病毒一般7天，病期3-5天为排毒高峰，排出量可达1010-1012病毒颗粒/ml。少数持续至2周，只要10个病毒进入体内易感儿即可受染易感人群

任何年龄的人都可感染RV，最常见于6个月~2岁，发病高峰年龄为9-12月，2岁以上的感染者较少发生严重腹泻

传染源患者、隐性感染及带病毒者。尼日利亚报告：成19RV感染的发病机制成熟肠上皮细胞刷状缘具有乳糖酶是RV受体，肠上皮细胞内质网是RVNSP4受体RV乳糖酶受体＋RV

脱壳

进入上皮细胞

NSP4受体（内质网）

RV复制

绒毛变短

坏死脱落

未分化完善无刷状缘肠上皮细胞

替代覆盖

感染自限控制新生儿、婴儿肠粘膜上皮乳糖酶丰富

年龄增长

酶量减少

发病率下降RV感染的发病机制成熟肠上皮细胞刷状缘具有乳糖酶是RV受体，20RV被动免疫证实：<3m婴儿60％－70％有RV血清抗体，3m－6m下降到10％－20％，1岁时又上升到50％－70％，2岁时达80%－95％，但6m－2岁却是感染率最高组。结论：血清IgG型抗体意味着没有保护作用RV被动免疫21乳汁免疫

母乳特别初乳含抗RVIgA高，母乳喂养可明显降低或减轻乳儿RV腹泻病的发生率。血清中的IgA可能并不具有直接中和病毒作用，但经肝肠循环对肠道局部免疫起放大作用（抗体依赖的细胞毒作用）。乳汁免疫母乳特别初乳含抗RVIgA高，母乳喂养可明显22严重并发症及肠道外损害呼吸道感染：RVD40％有呼吸道症状，22％RV上感无腹泻；中耳炎、急性咽喉炎至肺炎(JMedVirol1991)中枢感染：RV脑炎、脑膜炎(1978Salmi)，类脊髓灰质炎综合征心血管及血液系统：心率失常、暴发性心肌炎－猝死(李宁2001)DIC、溶贫(2002，张传仑)消化系统：10.9％RVD有肝损害；胆道闭锁(Petems.小鼠1998)胰腺炎

(2000,Honeyman)此后诱发І型糖尿病新生儿感染：坏死性小肠炎、小肠梗阻(Riedel,F1996)严重并发症及肠道外损害呼吸道感染：RVD40％有呼吸道症状23尚在研究：牛轮状病毒株G6(WC-3)为基础的与人G1型VP7基因重组疫苗，能有效保护、安全，在作Ⅱ期病毒颗粒的亚单位疫苗微囊化包被的病毒疫苗动物试验能直接到肠相关淋巴释放抗原产生更强局部免疫反应尚在研究：24诺如病毒诺如病毒25诺如病毒已认识到是婴幼儿急性腹泻散发病例的主要病原之一;集体机构急性爆发性胃肠炎首要致病原;NoV感染导致的突发病毒性胃肠炎,又称为冬季呕吐病;是旅游者腹泻的主要病原体;诺如病毒已认识到是婴幼儿急性腹泻散发病例的主要病原之一;26背景1968年，美国俄亥俄州一所小学发生集体急性肠胃炎事件1972年，美国的科学家从患者粪便中检测出了病毒，以爆发地名将它命名为诺瓦克病毒2002年，第八届国际病毒命名委员会批准名称为诺如病毒背景1968年，美国俄亥俄州一所小学发生集体急性肠胃炎事件272006年以来日本NoV感染达25年来最高水平，美国每年约有2300万人感染NoV2006年11月海洋“自由号”豪华油轮AGE，700多人发病NoV2007年9月西班牙巴塞罗那医院工作人员爆发急性胃肠炎餐厅食源性NoV2007年11月美国密歇根州饭店AGE360发病NoV腹泻病诊治进展20087课件28病原学呈无包膜小圆球状颗粒直径26-35nm表面有刻缺，边缘呈粗羽毛状尚不能细胞培养分离该病毒生存力强：室温Ph2.7，作用3h4℃,20%乙醚处理18h60℃30’煮沸及含高氯浓度10mg/L，能被灭活病原学29NOV基因结构和分类单股正链RNA病毒基因组全长7400－7700nt（nucleotide）由3个读码框（ORF）组成ORF1编码NSP：nt三磷酸酶、蛋白酶、RNA多聚酶ORF2编码：衣壳蛋白VP2（能装配病毒样颗粒）ORF3编码：结构蛋白VP1（作基因测序分型）NOV基因结构和分类单股正链RNA病毒30流行情况美国1996年－2004年82％－96％急性暴发非细菌性胃肠炎（AONBG），由NoV引起，每年>2300万人次，50000人住院，300人死亡；欧盟国家1995－2000年，43％－100％急性暴发非细菌性胃肠炎，由NoV所致日本2006年底－2007年初，大规模NOV流行，>300万发病，近25年来最大规模暴发流行情况美国1996年－2004年82％－96％急性31我国NoV爆发事件北京某医院爆发急性非细菌性胃肠炎NoV检出率56.7%河北卢龙县爆发急性非细菌性胃肠炎证实由HuCV引起四川广安爆发HuCV感染香港卫生署2001.7-2002.6AONBG粪便NoV占82.5%台湾2004.11-2005.3AONBG的病原主要是NoV我国NoV爆发事件北京某医院爆发急性非细菌性胃肠炎32传染源感染人类的NoV，是人类AGE唯一传染源病人、隐性感染者和无症状携带者暴露后15h开始，排毒高峰是25-72h可持续7d，最长恢复后3w，无长期携带进入少量（10-100个）病毒即可造成感染传染源感染人类的NoV，是人类AGE唯一传染源33传播途径粪-口传播

排泄物污染食用载体：食品、水源、水产品。贝类、沙拉、冰霜、草莓等.排泄物污染生活载体：门把手、玩具等.排泄物挥发气溶胶，吸入咽喉吞食入消化道呼吸道传播

（尚待证实）排泄物挥发气溶胶：吸入呼吸道传播途径粪-口传播34易感者人群对NoV普遍易感，为再感染血清流行病学显示，学龄前儿童几乎都感染过，但对NoV仍然易感NoV感染后缺乏持久免疫保护感染后对同源病毒株只有几周至数月的短暂免疫保护作用易感者人群对NoV普遍易感，为再感染35发病机理NoV与胃肠道粘膜上皮受体（人类组织血型抗原，HBGAs）结合→进入上皮细胞→病毒复制小肠上皮刷状缘多种酶分泌受抑制：蔗糖酶、碱性磷酸酶、海藻糖酶等肠上皮细胞损伤→糖类、脂类吸收障碍→肠腔渗透压升高体液进入肠腔→腹泻发病机理NoV与胃肠道粘膜上皮受体（人类组织血型抗原，HBG36病理病变部位：十二指肠和空肠上段为主肠上皮细胞空泡变性，微绒毛变短、增宽未见上皮细胞坏死和粘膜下炎症细胞浸润病理病变部位：十二指肠和空肠上段为主37临床表现潜伏期12-48h急性起病首发症状：阵发腹痛、恶心、呕吐和腹泻腹痛呈痉挛性全身症状：畏寒、发热、头痛、乏力和肌痛腹泻:5-10次/日不等，稀水蛋花样、无腥臭吐泻频繁者，可脱水及酸中毒、低钾病程：1-3d后缓解，平均5d，最长28d，持续时间与年龄有关，小年龄儿童持续时间长临床表现潜伏期12-48h38诊断临床资料

爆发或流行性胃肠炎同样进食发病或与腹泻者接触呕吐，腹泻呈稀水样，无脓血、粘胨实验检测

EIA或FIA：粪便NoV抗原RT-PCR：检测NoVRNA三维技术培养小肠上皮细胞（体外培养）有NoV复制，测到病毒RNA有细胞病理效应诊断临床资料39治疗病程自限，不需使用抗菌药物，多数预后良好无特效抗NoV药物可服用具吸附作用胃肠粘膜保护剂对症与支持口服补液盐严重呕吐、腹泻要输液纠正水、电解质和酸碱平衡失调婴幼儿应加强营养支持治疗病程自限，不需使用抗菌药物，多数预后良好40腹泻病治疗进展与共识粘膜保护剂微生态制剂新型抗肠道分泌药物抗生素抗生素微生态制剂蒙脱石制剂腹泻病治疗进展与共识粘膜保护剂抗生素微生态制剂蒙脱石制剂41一抗生素的使用病毒性腹泻、非重症腹泻及某些细菌引起的分泌亢进为主的非炎性腹泻不应使用抗生素。对不需要抗菌治疗者，如果滥用抗生素，可能导致肠道菌群失调，延长排菌时间，促进耐药性的发展或继发真菌性肠炎、伪膜性肠炎，使治疗更加困难。一抗生素的使用病毒性腹泻、非重症腹泻42抗生素的使用原则首选窄谱抗生素，把一些广谱、强效、新型、价格昂贵的抗生素作为备用药。需要联合或交替使用抗生素时,尽量避免耐药株的产生。避免不必要或过多、过长地使用抗生素。抗生素选择应参考当地细菌和药敏监测情况而定。探索非抗生素治疗感染性腹泻，以降低抗生素用药频率，对延缓细菌耐药性的发生和发展具有更积极和重要的意义。抗生素的使用原则首选窄谱抗生素，把一些广谱、强效、新型、价格43下述情况可考虑使用抗生素：

急性腹泻伴脓血便;全身症状严重：发热、头痛、疲软;免疫功能低下患者并发腹泻;短期前往欠发达地区完成政治、军事、重要商务活动可以预防性地使用抗生素；某些细菌感染性腹泻使用抗生素后可以缩短病程。下述情况可考虑使用抗生素：

急性腹泻伴脓血便;44二微生态制剂与分类益生菌(probiotics）：摄入后，能对宿主的健康或生理产生积极影响的非致病性微生物。益生元(prebiotics)：一类非消化性的物质，能选择性刺激结肠内一种或几种常住菌的生长和/或活性。（低聚糖）合生元(synbiotics)：益生菌与益生元的混合制品，或再加入维生素、微量元素等。二微生态制剂与分类益生菌(probiotics）：摄入后45理想的益生菌来自人体本身定植和粘附力强，能在肠道微生态环境中生存必须无毒无害安全能以活菌形式被大量制备在使用和储存期间，能稳定地保持其足够数量的活性能为宿主提供多种有益于健康的功能理想的益生菌来自人体本身46微生态制剂治疗小儿急性腹泻乳酸杆菌明显缩短轮状病毒(RV)肠炎病程、热灭活嗜酸乳杆菌显示剂量依赖的缩短RV肠炎水样腹泻病程的作用Meta分析益生菌能缩短小儿急性腹泻病程1天。

HuangJs,etal.DigDisSci2002;47:2625-34SzajewskaH,etal.JPediatrGastroenterolNutr2001;33(Suppl.2)S17-25.VanNielCW,etal.Pediatrics2002;109:678-84.AiienS,etal.CochraneDatabaseSystRev2004;2:CD003048

微生态制剂治疗小儿急性腹泻乳酸杆菌明显缩短轮状病毒(RV)肠47微生态制剂与抗生素相关腹泻乳酸杆菌GG能有效减少呼吸道感染和急性感染性疾病小儿AAD的发生率。

ArvolaT,etal.Pediatrics1999:104e64.VanderhoofJA,etal.JPediatr1999;135:564-8.微生态制剂与抗生素相关腹泻乳酸杆菌GG能有48一项多中心双盲随机对照研究显示Sac.boulardii合并万古霉素2g/d较合并小剂量万古或甲硝唑有明显降低难辩梭状芽孢杆菌相关腹泻的再发率（17%相对50%）SurawiczCM,etal.ClinInfactDis2000;31:1012-7一项多中心双盲随机对照研究显示Sac.boulardii合并49微生态制剂治疗腹泻的尚存问题对腹泻作用研究多为临床疗效观察，而其病理生理机制资料尚少；有些研究还未显示疗效什么时候用（腹泻的急性期、慢性期）；用哪一种；用多少；与抗生素同用是否有效，如要同用应如何使用，是否存在安全问题微生态制剂制备工艺和市场流通检测是否均符合正规要求微生态制剂治疗腹泻的尚存问题对腹泻作用研究多为临床疗效观察，50储存和有效期活菌数及其存活时间与剂型、储存条件有非常密切的关系。活菌一般怕光、怕热、怕湿，温度越高，湿度越大，活菌生存时间越短，尤其是液体制剂。药物成品均应储存在2℃～8℃环境下。目前国内该类药物事实上常温储存和运输。储存和有效期活菌数及其存活时间与剂型、储存条件有非常密切的关51说明书中关于药品储存条件的描述均较模糊；有效期长短各异。目前国内尚无关于该类药物有效期和贮存条件的规定。活菌数标识为有效期初始活菌数，而不按照国际惯例，标识有效期末尾的活菌数。有效期内活菌数量尚无国家规定，尚无评价标准的检测方法。说明书中关于药品储存条件的描述均较模糊；有效期长短各异。52耐药菌株的问题微生态制剂中含有的耐药菌株可携带耐药性插入序列,这种耐药基因可横向传播从而导致抗生素无效,并存在全身转移的可能性。耐药菌株的问题微生态制剂中含有的耐药菌株可携带耐药性插入序列53带有耐药质粒的菌株不能用作益生菌制剂。对于用于生产微生态制剂的菌种宜用分子生物学方法检测是否有耐药因子的存在。而我国市售微生态制剂卫生学标准的检查不全。带有耐药质粒的菌株不能用作益生菌制剂。54研究证实微生态制剂具有良好的安全性。口服益生菌制剂在不同的人群中具有很好的耐受性，包括AIDS患者和婴儿。然而益生菌作为活的微生物菌理论上可能与以下四种副反应密切相关：系统性感染、有害的代谢活动、对敏感个体的过度刺激、和基因转移。研究证实微生态制剂具有良好的安全性。口服益生菌制剂在不同的人55对于免疫缺陷或抑制的患者，使用益生菌的安全性，尚无确切结论。公众对益生菌安全性的认识来自于经验，而非正式研究。许多商品化的益生菌制剂相关的药物动力学和细菌的活力资料还缺乏对于免疫缺陷或抑制的患者，使用益生菌的安全性，尚无确切结论。56与抗生素合并使用的问题体外药敏试验显示：

--双歧杆菌对青霉素、红霉素、氨苄青霉素和氯林可霉素高敏，对头孢菌素、氯霉素中敏，对氨基糖甙类及甲硝唑耐药。--培菲康、妈咪爱不宜与抗菌药物联合用药，以免降低药效。--整肠生对环丙沙星、氧氟沙星、呋喃妥因、复方磺胺甲噁唑、四环素、泰能、万古霉素等敏感。与抗生素合并使用的问题体外药敏试验显示：57大多数活菌制剂对抗生素敏感，从原则上讲,活菌制剂不宜与抗生素同用。可以与抗生素同服的药物：复合乳酸菌胶囊、酪酸菌；死菌制剂如乳酸菌素片、乐托尔；益生元制剂。大多数活菌制剂对抗生