COPD 诊治进展课件

COPD诊治进展郑州大学第一附属医院孙培宗COPD诊治进展郑州大学第一附属医院11963年William首次提出COPD的概念，并一直沿用至今，但内涵却发生了变化。1965年ATS将慢性支气管炎、肺气肿和支气管哮喘统称为COPD，但对哮喘是否属于COPD存在争议。1995年欧美及其后我国制定的COPD诊治规范认为COPD是指具有气流阻塞特征的慢性支气管炎和（或）肺气肿，气流阻塞呈进行性发展，但部分有可逆性，可伴有气道高反应性。没有气流阻塞的慢性支气管炎和（或）肺气肿则不能诊断为COPD。2001年发表的GOLD和2002年我国发表的“慢性阻塞性肺疾病”为COPD制定了新的定义。1963年William首次提出COPD的概念，并一直沿用至2

COPD的定义

COPD是一种可以预防、可以治疗的疾病，具有气流受限的特征。气流受限不完全可逆，呈进行性发展，与肺部对香烟烟雾等有害气体或有害颗粒的异常炎症反应有关。COPD主要累及肺部，但也可以有明显的全身（或称肺外）不良效应。COPD的定义COPD是一种可以300.51.01.52.02.53.01965年相对比例

1965-19981965-19981965-19981965-19981965-1998–59%–64%–35%+163%–7%冠心病中风其他脑血管病COPD所有其他死因00.51.01.52.02.53.01965年相对比例4未来疾病的负担1.下呼吸感染2.腹泻3.围产期的条件4.单极重症忧郁症5.缺血性心脏病6.脑血管疾病7.肺结核8.麻疹9.交通意外10.先天性异常11.疟疾12.COPD19902020Murray&Lopez:WHO/WorldBankGlobalPredictionsNatMed1998DALY:伤残调整生命年未来疾病的负担1.下呼吸感染19902020Murray5未来全球死亡率缺血性心脏病脑血管疾病下呼吸感染腹泻围产期紊乱COPD肺结核麻疹交通意外肺癌胃癌HIV自杀Murray&Lopez:WHO/WorldBankGlobalPredictionsNatMed1998199020206th3rd未来全球死亡率缺血性心脏病胃癌HIV自杀Murray&L6COPD诊治进展课件7COPD诊治进展课件8COPD的临床病程气体陷闭呼气流速受限呼吸困难活动减退与健康相关的生活质量变差过度充气

生理机能失调COPD

残疾疾病进展死亡运动能力下降COPD急性加重CourtesyofDrCCooperCOPD的临床病程气体陷闭呼气流速受限呼吸困难活动减退与健康9危险因素个体因素：遗传因素环境因素：吸烟职业粉尘和化学物质空气污染感染社会经济地位COPD病因危险因素个体因素：遗传因素环境因素：吸烟COPD病因10BarnesPJ(1999;2000)COPD发病机制：

包括气道炎症和迷走神经通路迷走神经通路肺泡巨噬细胞中性粒细胞肺泡壁受损（肺气肿）气道粘液过度分泌（慢性支气管炎）细胞因子(IL-8)CD8+

淋巴细胞蛋白酶有害物质刺激迷走神经乙酰胆碱释放平滑肌收缩气道痉挛气道炎症通路BarnesPJ(1999;2000)COPD发病机制111.肺泡接触破坏

(肺气肿)COPD的气道阻塞2.黏膜炎症,小气道纤维化

(慢性阻塞性毛细支气管炎)

3.黏液高分泌(腔室阻塞)1.肺泡接触破坏COPD的气道阻塞2.黏膜炎症,小气道纤12炎症

气流受限小气道疾病气道炎症气道重建肺实质破坏肺泡牵拉作用消失弹性回缩力下降炎症气流受限小气道疾病肺实质破坏13哮喘和COPD肺部炎症的不同

细胞中性粒细胞＋＋巨噬细胞＋＋＋CD8＋T细胞(Tc1)嗜酸粒细胞＋＋巨噬细胞＋CD4＋T细胞(Th2)中性粒细胞＋巨噬细胞CD4＋T细胞(Th2)，CD8＋T细胞(Tc1)关键介质IL-8TNF-α,IL-1ß,IL-6NO+嗜酸粒细胞趋化因子IL-4,IL-5,IL-13NO+++IL-8IL-5,IL-13NO+++氧自由基+++++++疾病部位周围气道肺实质肺血管中心气道中心气道周围气道结果上皮鳞状化生黏液腺肥大小气道纤维化肺泡壁破坏肺血管改建上皮破坏黏液腺肥大基底膜增厚支气管收缩治疗反应支气管舒张剂反应小，激素效差支气管舒张剂反应强，激素效好支气管舒张剂反应较小，激素效降低哮喘和COPD肺部炎症的不同细胞中性粒细胞＋＋嗜酸14可逆支气管平滑肌细胞肥大、增生、纤维化及气道狭窄肺泡结构破坏导致弹性回缩力丧失维持小气道开放的肺泡附着作用破坏气道内炎症细胞聚集、粘液及血浆渗出物增加外周及中央支气管平滑肌收缩运动后动态肺充气过度COPD“不完全可逆”的病理生理基础不可逆2005GOLD可逆支气管平滑肌细胞肥大、增生、纤维化气道内炎症细胞聚集、粘15正常吸气呼气COPD的气体潴留肺泡接触轻度

COPD

弹性丧失中度

COPD

肺泡接触丧失闭合过度充气:

气体陷闭↑TLC↑RV↑FRC↓IC↑劳力性呼吸困难↓运动耐量小气道正常吸气呼气COPD的气体潴留肺泡接触轻度

COPD弹性丧16OperatingLungVolumesDuringExercise

AdaptedfromO’DonnellDEetal.

AmJRespirCritCareMed(2001)Ventilation(L/min)020406080100120Totallungcapacity(%pred)EELVIRVVTHealth01020304050607080ICCOPD01020304050ICVentilation(L/min)OperatingLungVolumesDuring17气体陷闭(AirTrapping)

发生于各种程度的COPD患者导致呼吸功增加，呼吸肌疲劳加重呼吸困难正常肺过度充气ImagescourtesyofDenisO’Donnell,Queen’sUniversity,Kingston,Canada气体陷闭(AirTrapping)发生于各种程度的COP18èCOPD的诊断症状咳嗽咳痰呼吸困难暴露于危险因子烟草职业室内/室外污染呼吸功能测定

吸入支气管舒张剂后FEV1/FVC<0.70，就可确定存在不完全可逆的气流受限。èCOPD的诊断症状暴露于危险因子呼吸功能测定吸19COPD严重度的肺功能分级（基于用支气管舒张剂后的FEV1）I：轻度FEV1/FVC<0.70FEV1≥80%预计值II：中度FEV1/FVC<0.7050%≤FEV1<80%预计值III：重度FEV1/FVC<0.7030%≤FEV1<50%预计值IV：极重度FEV1/FVC<0.70FEV1<30%或FEV1<50%预计值伴有慢性呼衰COPD严重度的肺功能分级I：轻度FEV1/FVC<0.7020COPD分期稳定期咳嗽、咳痰、呼吸困难症状稳定或症状轻微急性加重期呼吸困难、咳嗽和或咳痰加重超过日常变异范围，并需改变常规治疗。COPD分期稳定期咳嗽、咳痰、呼吸困难症状稳定或症状21稳定期COPD的治疗I：轻度FEV1/FVC<0.70FEV1≥80%预计值II：中度FEV1/FVC<0.7050%<FEV1<80%预计值III：重度FEV1/FVC<0.7030%<FEV1<50%预计值IV：极重度FEV1/FVC<0.70FEV1<30%预计值或FEV1<50%预计值并有慢性呼衰有效减少危险因素；接种流感疫苗；按需应用短效支气管舒张剂如果反复急性加重加用ICS按需加用一种或多种长效支气管舒张剂规律治疗；加康复治疗如有慢性呼衰加用LTOT。考虑外科手术稳定期COPD的治疗I：轻度II：中度III：重度IV：极重22稳定期COPD治疗的核心呼出气流受限气体陷闭气促活动减退健康相关生活质量变差健康状况下降COPD致残疾病进展死亡运动能力降低急性加重HRQoL气促好转活动增加保持健康状况COPD运动能力改善减少急性加重HRQoL扩张气道缓解气体陷闭

HRQoL↑稳定期COPD治疗的核心稳定期COPD治疗的核心呼出气流受限气促活动减退健康相关生活23支气管舒张剂

支气管舒张剂改善肺排空，降低休息和运动时

的动态过度充气，提高运动耐力，这些改变的程度，特别是在更严重的病人不能用FEV1的改善预测。应用主要作用于气道平滑肌的药物规律扩张支气管并不能改变I期：轻度COPD的肺功能下降或疾病的预后（证据B）。支气管舒张剂支气管舒张剂改善肺排空，降低休息和运动24支气管舒张剂各种支气管舒张剂都显示出增加COPD的运动能力而不需要FEV1明显改变（证据A）。规律应用长效支气管舒张剂比短效支气管舒张剂更有效、更适宜(证据A)。规律应用LABA或短效或长效抗胆碱能药可改善健康状况。吸入长效的抗胆碱能药可降低COPD加重频率并提高肺康复能力。茶碱对COPD有效，但由于其可能的毒性，故应用时优先推荐吸入的支气管舒张剂。所有显示茶碱对COPD有效的研究都使用缓释制剂。支气管舒张剂各种支气管舒张剂都显示出增加COPD的运动能力而25抗胆碱能药物

吸入短效的抗胆碱能药物支气管扩张作用持续时间较SABA长，前者可达8h(证据A)。噻托溴铵作用维持时间超过24h（证据A）。长期吸入噻托溴铵可增加深吸气量(IC),减小呼气末肺容积（EECV）。抗胆碱能药物26208152134124ScanlonPDetal:LungHealthStudyAJRCCM2000

疾病早期的可逆性更大轻度COPD:可逆性较大↓炎症807672B/L1234526822335205916521818研究时间（年）更严重的COPD:可逆性降低难于↓炎症FEV1(%预计值)持续吸烟者208152134124ScanlonPDetal:27

FEV1下降的改善与COPD严重程度之间的

函数关系

3080050100506075IIIIIIIVFEV1(%预计值)年龄（岁）在疾病早期阶段进行干预在疾病较为严重时进行干预在疾病晚期阶段进行干预GOLD级别

FEV1下降的改善与COPD严重程度之间的

函数关系

328闭合容积III期20100TLC呼气容积(L)246CV/VC=20%氮浓度(%)CV/VC=30%轻度COPDRV单次呼吸N2

洗脱

COPD的气道闭合提前气道闭合会损伤周围气道吗?释放炎症介质?释放TGF-β→纤维化?支气管扩张剂的作用如何?闭合容积III期TLC呼气容积(L)229噻托溴铵对人体小气道的作用人体肺精密切片显微录像+图像分析细支气管<2mm内径GrahamSturtonetal对照75100876543-log[卡巴胆碱(M)]%收缩02550对照卡巴胆碱+噻托溴铵

(0.3nM)+噻托溴铵(0.3nM)噻托溴铵对人体小气道的作用人体肺精密切片GrahamStu30中性粒细胞

巨噬细胞细胞因子

炎性介质

蛋白酶非吸烟者

正常的吸烟者

炎症0+++++COPD中炎症的放大急性加重

轻度COPD重度COPD+++++中性粒细胞非吸烟者正常的炎症0+31吸烟氧化应激炎症放大与激素抵抗NF-κB组蛋白乙酰化炎症炎症基因如IL-8,MMP-9糖皮质激素受体HDAC2组蛋白去乙酰化酶2糖皮质激素↑炎症激素抵抗吸烟氧化应激炎症放大与激素抵抗NF-κB组蛋白炎症炎症基因32HDAC2表达(相对于组蛋白-1的比值)0123非吸烟者HDAC2表达Westernblot外周肺组织(外科切除)

COPD肺部HDAC2(组蛋白去乙酰化酶2)ItoKetal:NEnglJMed2005吸烟健康者*******124COPD:GOLD级别↓93%↓65%HDAC2表达0123非吸烟者HDAC2表达Wester33异丙托溴铵异丙托溴铵噻托溴铵异丙托溴铵异丙托溴铵异丙托溴铵噻托溴铵异丙托溴铵34COPD诊治进展课件35COPD诊治进展课件36乙酰胆碱的炎症效应？神经元/神经元外乙酰胆碱溶菌酶乙酰胆碱的炎症效应？神经元/神经元外溶菌酶37COPD气流受限的可逆性

COPD作为一种具有气流受限特征的疾病，胆碱能神经高张力和黏膜下腺体的高分泌在疾病的发生发展中起重要作用，副交感神经的活性是气流受限的主要可逆成分。柴晶晶.国际呼吸杂志，2010，30（1）：290COPD气流受限的可逆性COPD作为一种具38噻托溴铵改善肺过度充气的机制COPD时气流受限而导致过度充气。气流受限是由于气道狭窄、炎症（包括气道黏膜水肿）、黏液栓子三种因素所形成。这主要是由M受体激活所致。应用噻托溴铵对过度充气有明显改善作用，这是长效ß受体激动剂不能比拟的。噻托溴铵对患者小气道有修复作用。卞如濂.国际呼吸杂志2010，30（1）：1噻托溴铵改善肺过度充气的机制COPD时气流受限而导致过度充气39噻托溴铵的抗炎作用

COPD的气道炎症反应不同于哮喘，乙酰胆碱在COPD炎症反应中起着主要作用，此作用特称为“非神经元性胆碱能系统”调节机制。因为这时存在的乙酰胆碱不是由胆碱能神经元合成与分泌，而是由多种细胞如气道上皮细胞.肺泡巨噬细胞.中性粒细胞.肥大细胞等所合成与分泌的。噻托溴铵可以阻断乙酰胆碱激动M胆碱受体诱导的炎症反应。卞如濂.国际呼吸杂志2010，30（1）：1噻托溴铵的抗炎作用COPD的气道炎症反应40噻托溴铵对轻度COPD患者

的疗效(瑞典指南)研究设计双盲,随机,平行,多中心,安慰剂对照患者符合瑞典指南的轻度患者

(使用支气管扩张剂后FEV1≥60%)持续时间12周主要终点FEV1Johanssonetal.PCRJ2008;17:169噻托溴铵对轻度COPD患者

的疗效(瑞典指南)研究设计Joh41噻托溴铵

(n=107)安慰剂

(n=117)男性(%)5343年龄(岁)60.9±8.362.2±8.3COPD持续时间(年)4.64±3.594.88±4.78吸烟史(包-年)31.4±11.931.6±12.2尚未戒烟者(%)5763基线肺活量: FEV1(L)2.15±0.592.01±0.55 FEV1(%预计值)73.6±12.273.2±12.9 FVC(L)3.47±0.903.29±0.86 FEV1/FVC(%)62.14±6.3961.31±6.81噻托溴铵治疗轻度COPD患者Johanssonetal.PCRJ2008;17:169噻托溴铵

(n=107)安慰剂

(n=117)男性(%)542噻托溴铵安慰剂*P<0.01,†P<0.001,‡P<0.0001，与安慰剂相比自基线起的变化(mL)FEV1谷值AUC0-2hFEV1第85天第1天第85天‡‡†-150-100-50050100150200250†第85天第1天第85天†*FVC谷值AUC0-2hFVCJohanssonetal.PCRJ2008;17:169噻托溴铵治疗轻度COPD患者噻托溴铵安慰剂*P<0.01,†P<0.001,‡P<043噻托溴铵作为COPD患者

的初始治疗对两项为期12个月的噻托溴铵研究的回顾性分析：‘未得到充分治疗’亚组特征噻托溴铵安慰剂年龄(岁)62.864.7男性(%)62.355.7COPD持续时间(岁)7.66.1吸烟(包-年)65.158.5筛选时的FEV1(L)1.181.05†FEV1%预计值41.6±13.839.2±14.5FEV1/FVC(%)50±11.147.3±12.3Adamsetal.RespirMed2006;100:1495†

P<0.05

噻托溴铵作为COPD患者

的初始治疗对两项为期12个月的噻托44用药前(谷值)FEV1和FVC在1年内

与基线相比的平均差异噻托溴铵(n=119)安慰剂(n=78)

与基线相比的差异(mL)第344天第8天第92天***-1000100200300FEV1谷值第344天第8天第92天***-200-1000100200300400500FVC谷值*P<0.001

与安慰剂相比Adamsetal.RespirMed2006;100:1495用药前(谷值)FEV1和FVC在1年内

与基线相比的平均差45未得到充分治疗的COPD患者的

TDI总分在1年内的变化Adamsetal.RespirMed2006;100:1495天TDI总分***5092176260344*P<0.05，与安慰剂相比0.00.51.01.52.0噻托溴铵

(n=113)安慰剂(n=76)未得到充分治疗的COPD患者的

TDI总分在1年内的变化A46

未得到充分治疗的COPD患者的

SGRQ总分的变化SGRQ总分自基线起的改变噻托溴铵(n=120)安慰剂(n=77)3449250176*260改善天*P<0.01，与安慰剂相比Adamsetal.RespirMed2006;100:1495-7-6-5-4-3-2-1012

未得到充分治疗的COPD患者的

SGRQ总分的变化SGR47噻托溴铵

长期影响COPD疾病进程—来自

UPLIFT®

研究的证据

认识噻托溴铵对肺功能的潜在长期影响UnderstandingthePotentialLong-termImpactsonFunctionwithTiotropium噻托溴铵长期影响COPD疾病进程48UPLIFT®研究当选《新英格兰杂志》2008年最具影响力的12篇报道UPLIFT®研究当选《新英格兰杂志》2008年最具影响力49内容研究背景 研究设计 研究结果:疗效和安全性 亚组分析:中度COPD患者 研究总结 内容研究背景 50UPLIFT®研究背景UPLIFT®研究背景51SutherlandE.NEnglJMed2004;350:2689-97.COPD:

沉默的慢性杀手FEV1(%预计值)2050100轻度极重度症状加剧疾病进展肺功能正常肺功能减退无症状SutherlandE.NEnglJMed2052呼气气流受限气体陷闭肺过度充气呼吸困难活动减少健康相关生活质量变差生理机能失调COPD致残疾病进展死亡运动能力下降急性加重HRQoLCOPD疾病进程呼气气流受限呼吸困难活动减少健康相关生活质量变差生理机能失调53UPLIFT®

研究历程UPLIFT®研究历程54UPLIFT®

研究中的里程碑事件

2001-20042001研究方案最终确定2月研究者会议首次”数据安全监控委员会”会议9月/10月11月第1个随机化患者入组1月最末1个随机化患者入组3月第1次顾问委员会召开10月其他事件:GOLD指南第1版200220032004UPLIFT®研究中的里程碑事件2001-2004255UPLIFT®研究设计UPLIFT®研究设计56通过UPLIFT研究我们想达到什么目的?证实噻托溴铵18ug/每天可以延缓COPD患者的FEV1下降率证实噻托溴铵18ug/每天可以带给COPD患者以下临床获益:长期稳定的肺功能改善减少急性加重,降低住院率长期稳定改善健康相关生活质量降低全因死亡率安全性良好长期有效的药物治疗是否可以延缓COPD患者的FEV1下降率?通过UPLIFT研究我们想达到什么目的?证实噻托溴铵1857UPLIFT®研究中心遍布全球37个国家和地区阿根廷法国立陶宛葡萄牙中国台湾澳大利亚德国马来西亚俄罗斯泰国奥地利希腊墨西哥新加坡土耳其比利时香港荷兰斯洛伐克英国巴西匈牙利新西兰斯洛文尼亚美国捷克爱尔兰挪威南非丹麦意大利菲律宾西班牙芬兰日本波兰瑞士490个研究中心!UPLIFT®研究中心遍布全球37个国家和地区阿根廷法国立58导入期2-4周允许使用之前处方的所有呼吸系统治疗药物停止:噻托溴铵

qd开始:异丙托溴铵qid允许使用之前处方的所有呼吸系统治疗药物(除吸入型抗胆碱能药物)安慰剂

qd噻托溴铵

18µgqdUPLIFT®-研究设计和方法肺量计测定筛选肺量计测定+SGRQ肺量计测定肺量计测定+SGRQ第1天随机化

第30天每6个月肺量计测定+SGRQ4年试验期期末随访期末肺量计测定生存状态除吸入型抗胆碱药物之外允许所有以前所用呼吸科药物治疗周期4年(48个月)30天随访(研究完成者和未完成者)1440天1470天SAAC=短效抗胆碱能药物;SGRQ=圣乔治呼吸科问卷导入期允许使用之前允许使用之前处方的所有呼吸系统治疗药物安慰59UPLIFT®-采用支气管扩张效应最大化

的研究设计在4年研究周期的第30天和随后每6个月18g(1次)噻托溴铵或安慰剂在第1天进行肺量计测定(随机化),80g(4次)异丙托溴铵400g(4次)沙丁胺醇1小时30分时间在支气管扩张程度最大化后进行用药后肺量计测定DecramerMetal.COPD2004;1:303-12用药后肺量计测定用药前肺量计测定噻托溴铵组：噻托溴铵＋异丙托溴铵＋沙丁胺醇对照组：安慰剂＋异丙托溴铵＋沙丁胺醇UPLIFT®-采用支气管扩张效应最大化

的研究设计在460研究设计关键事实患者随机分组接受治疗噻托溴铵(18ug)

安慰剂每日1次,通过吸乐®吸入装置

允许:

除了吸入型抗胆碱能药物以外的所有呼吸系统治疗药物

在研究结束后30天跟踪随访期患者使用异丙托溴铵进行治疗“安慰剂组”此后称“对照组”研究设计关键事实患者随机分组接受治疗61UPLIFT®研究的与众不同之处UPLIFT®Decramer2004TORCHCalverley2007INSPIREWedzicha2008研究周期4年3年2年导入期继续原先治疗(除SAAC)撤药2周(所有ICS和LABA)优化治疗2周，然后撤药

(OCS,LABA)人数（n）599361121323FEV1%预计值(支气管扩张剂应用后)47%(中度-极重度）~44%(中度-极重度）36-37%(重度-极重度）主要终点肺功能下降全因死亡医疗资源使用情况急性加重随访期30天2周2周可逆性80µg异丙托溴铵+400µg沙丁胺醇400µg沙丁胺醇400µg沙丁胺醇没有限制10%预计值FEV110%预计

FEV1SAAC=短效抗胆碱药ICS=吸入型糖皮质激素;LABA=长效

2受体激动剂;

OCS=口服糖皮质激素UPLIFT®研究的与众不同之处UPLIFT®TORCHI62UPLIFT®

研究主要终点主要终点FEV1谷值(使用支气管扩张剂前)的年下降率－从达到药效学稳态(D30)至治疗期结束时FEV1峰值(使用支气管扩张剂后)的年下降率－从达到药效稳态(D30)至治疗期结束时

UPLIFT®研究主要终点主要终点63UPLIFT®

研究次要终点关键次要终点:首次急性加重时间首次因急性加重导致住院时间其他次要终点:FEV1

、FVC的改善值和年下降率COPD急性加重次数及相关住院率HRQoL_SGRQ死亡率(呼吸疾病和全因)

UPLIFT®研究次要终点关键次要终点:64严格苛刻的研究设计和监控数据安全监控委员会(DSMB)保证入组患者在研究期间的用药安全分析采集的患者临床数据以建议研究是否继续进行、是否需要进行任何调整或终止死亡裁定委员会统一标准集中管理的肺功测定系统,研究执行人员均接受统一培训和考试以保证研究质量严格苛刻的研究设计和监控数据安全监控委员会(DSMB)65UPLIFT®患者入组分布及基线情况UPLIFT®患者入组分布及基线情况66患者入组分布情况Datasource:Table15.1.1:22027未通过研究入组筛选3006安慰剂组1未接受治疗药物0未接受治疗药物2986

噻托溴铵

+其他呼吸系统治疗用药1099

退出627不良事件300撤回知情同意书48违反试验流程64失访60其他3006

安慰剂

+其他呼吸系统治疗用药1887

完成研究1358

退出746不良事件403撤回知情同意书75违反试验流程76失访58其他1648

完成研究患者招募随机分组退出情况2987噻托溴铵组5993

参加随机分组(490中心,37国家)8020参加研究初筛测评患者入组分布情况Datasource:Table15.67患者入组基线特征29.9特征类别性别(%)噻托溴铵组

(n=2986)对照组

(n=3006)年龄(yrs)体质指数75.473.964.5±8.564.5±8.426.0±5.125.9±5.1吸烟状态吸烟者(%)吸烟史(包-年)48.4±27.946.0±17.229.349.0±28.0

45.7±17.0圣乔治呼吸问卷总分(单位)患者入组基线特征29.9特征类别性别(%)噻托溴铵组

(68UPLIFT是迄今为止包含样本量最大的中度COPD(GOLDII)患者的大型临床研究百分比46%44%8%45%44%9%UPLIFT是迄今为止包含样本量最大的中度COPD(GOL69患者入组前均广泛使用各种呼吸系统

治疗药物药物治疗(%ofpatients)任何呼吸疾病用药噻托溴铵组

(n=2986)对照组

(n=3006)短效抗胆碱能药物短效β受体激动剂939344456968长效β受体激动剂*6060吸入型糖皮质激素*62 62茶碱6060全身性糖皮质激素6060祛痰药28 298 87 73 32 2白三烯受体拮抗剂辅助氧疗*单用或者联用患者入组前均广泛使用各种呼吸系统

治疗药物药物治疗(%o70研究期间患者广泛使用了多种呼吸疾病药物短效抗胆碱能药物可以由主治医生决定是否用于患者急性加重**单用或者联用药物治疗(%)长效β受体激动剂**噻托溴铵组

(n=2986)对照组

(n=3006)吸入型糖皮质激素**茶碱727273743535研究期间患者广泛使用了多种呼吸疾病药物短效抗胆碱能药物可以由71月数未完成研究组:噻托溴铵36.2%

安慰剂44.6%

HR0.89

P<0.00163.8%55.4%0204060801000612182430364248概率(%)噻托溴铵安慰剂UPLIFT®Studydataonfile,BoehringerIngelheim/Pfizer噻托溴铵组患者退出率显著

低于对照组月数未完成研究组:噻托溴铵36.2%

72研究设计和患者基线小结严格设计和监控的大规模临床研究全面的研究治疗控制和评估措施数据监控委员会集中采购和管理肺功仪死亡率裁定委员会纳入患者基线具有广泛代表性,入组分布均衡治疗模式反映了现实的呼吸疾病临床用药情况(除了吸入抗胆碱能药物)研究组和对照组均广泛使用了其他呼吸疾病用药研究设计和患者基线小结严格设计和监控的大规模临床研究73UPLIFT®

研究结果UPLIFT®研究结果7447-65mL

支气管扩张剂应用后FEV1(L)

第30天(稳态)61218243036424801*********0月数*********1.001.101.201.301.401.50对照组噻托溴铵基线基线87-103mL

支气管扩张剂应用前n=2516n=2374n=2494n=2363*P<0.001，和对照组相比TashkinDPetal.UPLIFTStudyInvestigators.NEnglJMed2008;359:1543-54

噻托溴铵持续4年显著稳定改善患者FEV1谷值和峰值(P<0.001)

47-65mL支气管扩张剂应用后FEV1(L)第3075*P<0.0001;†P<0.05，和对照组相比

支气管扩张剂应用后

32-65mLa*********支气管扩张剂应用前170-204mLa第30天(稳态)061218243036424801月数*****†††*n=2516n=2374n=2494n=23632.502.702.903.103.30FVC(L)噻托溴铵组n=2498对照组n=2371基线基线TashkinDPetal.UPLIFTStudyInvestigators.NEnglJMed2008;359:1543-54

aUPLIFT®Studydataonfile,BoehringerIngelheim/Pfizer

噻托溴铵持续4年显著稳定改善患者FVC谷值和峰值(P<0.001)

*P<0.0001;†P<0.05，和对照组相比支气管扩76噻托溴铵组和对照组患者FEV1

年下降速率比较噻托溴铵组

(mL/yr)对照组(mL/yr)∆Tio-ConP值*nFEV1均值nFEV1均值两组差值支气管扩张前25573024133000.95支气管扩张后255440241042-20.20噻托溴铵组和对照组患者FEV1年下降速率比较噻托溴铵组(77P-valueforsubgroupbytreatmentinteraction=0.18(pre),0.07(post)GOLD分级噻托溴铵组(mL/yr)对照组

(mL/yr)噻托溴铵组-对照组P-值nMeannMeanMean(SE)II121843115649-60.02III11043910313800.88IV194321852390.24支气管扩张剂应用后FEV1噻托溴铵显著延缓中度COPD患者

的FEV1下降率P-valueforsubgroupbytreatm78噻托溴铵可持续4年稳定显著改善

中度COPD患者肺功能*第30天(稳态)********061218243036424801月*********支气管扩张后FEV1噻托溴铵相对于安慰剂的改变=

52–82mL支气管扩张前FEV1噻托溴铵相对于安慰剂的改变=100–119mL支气管扩张后

FEV1下降率

=6mL,p=0.021.201.401.601.80FEV1

(L)噻托溴铵组对照组MarcDecramer,etal.Effectoftiotropiumonoutcomesinpatientswithmoderatechronicobstructivepulmonarydisease(UPLIFT):aprespecifiedsubgroupanalysisofarandomisedcontrolledtrial.Lancet,10.1016/S0140-6736(09)61298-8噻托溴铵可持续4年稳定显著改善

中度COPD患者肺功能*第79改善SGRQ评分总分(单位)06121824303642480月数********平均值2.7个单位35404550噻托溴铵n=2478对照组n=2337*P<0.001和对照组相比TashkinDPetal.UPLIFTStudyInvestigators.NEnglJMed2008;359:1543-54

噻托溴铵持续4年显著稳定改善患者健康相关生活质量(P<0.001)改善SGRQ评分总分(单位)06121824303642480*和基线相比7.98.49.68.749.147.546.144.930323436384042444648501年2年3年4年患者(%)噻托溴铵对照组P值

全都<0.001UPLIFT®Studydataonfile,BoehringerIngelheim/Pfizer噻托溴铵组SGRQ评分改善4-Unit(达到最小临床差异)患者比例持续显著高于对照组**和基线相比7.98.49.68.749.147.546.181*P<0.0001versusplacebo

†P<0.001versusipratropium

‡P<0.05versusplaceboCasaburiRetal.EurRespirJ(2002)

VinckenWetal.EurRespirJ(2002)

BrusascoVetal.Thorax(2003)SGRQ评分改善与既往噻托溴铵

在其他研究中的表现一致

异丙托溴铵噻托溴铵安慰剂沙美特罗患者比例(%)1-yearversus

placebo1-yearversus

ipratropium6-monthversus

salmeterolandplacebo‡*†303539495243490102030405060SGRQ评分改善>4Unit的患者比例*P<0.0001versusplacebo

†P<0.82噻托溴铵组(N=2986)对照组(N=3006)两组差异(月)中位值

(95%CI)中位值

(95%CI)首次急性加重时间中位值(月)16.7

(14.9,17.9)12.5

(11.5,13.8)-4.1

与对照组相比噻托溴铵能使患者

首次急性加重发生时间显著后延延后首次急性加重时间达4.1个月

噻托溴铵组对照组两组差异(月)中位值(95%CI)83噻托溴铵组均值

(SE)对照组均值(SE)率比95%CIP值#急性加重次数/患者-年0.73(0.02)0.84(0.02)0.860.81,0.91<0.001与对照组相比,噻托溴铵组减少14%的年急性加重次数与对照组相比噻托溴铵

显著减少患者急性加重次数噻托溴铵组对照组率比95%CIP值#急性加重次数/患者-84

噻托溴铵显著减少中度COPD

患者的急性加重风险噻托溴铵组n=1384对照组n=1355风险比

(95%CI)P-值首次急性加重发作时间(月)23.1(21.0,26.3)17.5(15.9,19.7)0.82(0.75,0.90)*

<0.0001*#急性加重发作次数/患者年(95%CI)0.56(0.52,0.60)0.70(0.65,0.75)0.80(0.72,0.88)†

<0.0001†延缓首次急性加重时间5.6个月

减少20%急性加重次数MarcDecramer,etal.Effectoftiotropiumonoutcomesinpatientswithmoderatechronicobstructivepulmonarydisease(UPLIFT):aprespecifiedsubgroupanalysisofarandomisedcontrolledtrial.Lancet,10.1016/S0140-6736(09)61298-8

噻托溴铵显著减少中度COPD

患者的急性加重风险噻托溴铵组850月数HR=0.86(0.78,0.95)P=0.002(log-rank检验)102030400612182430364248急性加重导致住院概率(%)噻托溴铵安慰剂HR＝危险比,95%可信区间TashkinDPetal.UPLIFTStudyInvestigators.NEnglJMed2008;359:1543-54降低急性加重住院风险14%

与对照组相比噻托溴铵著减少患者因急性加重导致的住院风险0月数HR=0.86(0.78,0.95)1020304860月数HR=0.86(0.78,0.95)P=0.002(log-rank检验)102030400612182430364248急性加重导致住院概率(%)噻托溴铵安慰剂HR＝危险比,95%可信区间TashkinDPetal.UPLIFTStudyInvestigators.NEnglJMed2008;359:1543-54降低急性加重住院风险14%

与对照组相比噻托溴铵显著减少患者因急性加重导致的住院风险0月数HR=0.86(0.78,0.95)102030487安全性总览研究中的不良事件与噻托溴铵既往已知的不良事件情况相符最常见的不良事件为口干，后者属于抗胆碱能类药物的已知不良事件安全性总览研究中的不良事件与噻托溴铵既往已知的不良事件情况相88噻托溴铵组n=2986对照组N=3006率比(Tio/Con)95%CI心血管系统3.564.210.840.73,0.98*心绞痛0.510.361.440.91,2.26房颤0.740.770.950.68,1.33心力衰竭0.610.481.250.84,1.87充血性心力衰竭0.290.480.590.37,0.96*冠状动脉疾病0.210.370.580.33,1.01心肌梗死0.690.970.710.52,0.99*下呼吸道系统11.3213.470.840.77,0.92*支气管炎0.370.311.200.73,1.98

COPD急性加重8.199.700.840.76,