生物化学第六章脂质代谢

第六章

脂质代谢温州医学院生化教研室李春洋脂质脂肪（三酰甘油或甘油三酯）类脂磷脂糖脂胆固醇胆固醇酯储存能量、氧化供能生物膜结构的重要组分细胞识别及信息传递生理活性物质的合成前体脂质是机体内广泛存在的一类不溶于水而溶于有机溶剂的生物大分子。H2COCR2H2CCHOCR3R1COOOOH2COHH2CCHOHHO三酰甘油为甘油的三个羟基分别被相同或不同的脂肪酸酯化形成的酯。人体脂肪酸的来源：外源性脂肪酸和内源性脂肪酸。脂肪酸根据其碳链是否存在双键分为饱和脂肪酸和不饱和脂肪酸（包括单不饱和脂肪酸和多不饱和脂肪酸）。多不饱和脂肪酸（如：亚油酸、亚麻酸、花生四烯酸等）在动物体内不能合成，只能从食物中摄取，这些多不饱和脂肪酸称为营养必需脂肪酸。第一节

脂类的消化、吸收和转运一、脂质的消化①三酰甘油辅脂酶+胰脂酶2-单酰甘油+2分子脂肪酸②磷脂磷脂酶A2脂肪酸+溶血磷脂③胆固醇酯胆固醇酯酶胆固醇+脂肪酸食物中的脂类物质微团乳化消化酶产物小肠上段胆汁酸盐二、脂类的吸收和转运吸收部位——主要在十二指肠下端及空肠上段；吸收方式——2-单酰甘油脂肪酸胆固醇溶血磷脂混合微团胆汁酸盐短链及中链脂肪酸构成的三酰甘油长链脂肪酸2-单酰甘油小肠粘膜脂肪酶中链脂肪酸门静脉血液循环脂酰CoA转移酶ATPADP三酰甘油载脂蛋白短链脂肪酸甘油磷脂胆固醇淋巴血液循环乳糜微粒第二节

三酰甘油的代谢一、三酰甘油的分解代谢（一）脂肪动员脂肪组织中的三酰甘油在脂肪酶催化下逐步水解生成甘油和游离的脂肪酸，释放入血后被运送到其他组织氧化利用的过程，称为脂肪动员。在脂肪动员过程中，催化三酰甘油水解成二酰甘油和脂肪酸的三酰甘油脂肪酶是脂肪动员的关键酶，其活性受多种激素的调控，所以又称为激素敏感性三酰甘油脂肪酶。禁食、饥饿肌肉锻炼耗能过多交感神经兴奋脂解激素+受体脂解激素-受体腺苷酸环化酶（AC）ATPcAMPPKAHSL（无活性）HSL（有活性）三酰甘油FFA二酰甘油二酰甘油脂肪酶FFA单酰甘油单酰甘油脂肪酶FFA甘油G蛋白抗脂解激素+受体抗脂解激素-受体G蛋白由于脂肪组织及骨骼肌甘油激酶活性很低而不能有效地利用游离甘油。H2COHH2CCHOHHOH2COHH2CCHOPHOH2COHH2CCOPOATPADP甘油激酶（肝、肾、肠）NAD+NADH+H+磷酸甘油脱氢酶（二）甘油的代谢（三）脂肪酸β-氧化除脑组织外，大多数组织都能氧化脂肪酸，以肝、心肌和骨骼肌能力最强。在O2供给充足的条件下，脂肪酸可彻底分解生成CO2及H2O并释放出大量能量，以ATP形式供机体利用。广义β-氧化是指脂肪酸的活化、脂酰CoA转运进入线粒体、β-氧化等三个阶段；狭义β-氧化则仅指氧化阶段。1.脂肪酸活化CH3(CH2)nCOOH+CoASHCH3(CH2)n～SCoA+PPiATPAMP脂酰CoA合成酶Mg2+2.脂酰CoA进入线粒体中、短链脂酰CoA（＜10个碳原子）可以直接渗透穿过线粒体内膜进入基质；长链脂酰CoA不能自由穿过线粒体内膜，活化的长链脂酰CoA需要载体转运进入线粒体。关键酶3.β-氧化的过程RCH2

CH2

C～SCoAORCHCH

C～SCoAORCH

CH2

C～SCoAOOHFAD脂酰CoA脱氢酶FADH2H2OΔ2-烯酰CoA水化酶脱氢加水NAD+L(+)-β-羟脂酰CoA脱氢酶NADH+H+RC

CH2

C～SCoAOOCH3C～SCoAOR

C～SCoAO+CoASHβ-酮脂酰CoA硫解酶脱氢硫解CH3

C～SCoAOn×脱氢加水脱氢硫解4.脂肪酸β-氧化的能量生成7×FADH2：7×1.5=10.57×NADPH+H+：7×2.5=17.58×乙酰CoA：8×10.0=80108molATP脂肪酸活化消耗2molATP，故净生成ATP：108

–

2=106molATP例：软脂肪酸（16C）的β-氧化

（四）酮体的生成与利用酮体是乙酰乙酸、β-羟丁酸和丙酮的统称，是脂肪酸在肝细胞分解代谢转化生成的特殊产物。1.酮体的生成2.酮体的利用脂肪酸2CH3CO～SCoACH3COCH2CO～SCoAHOOCH2COHCH2CH2CO～SCoACH3COCH2COOHCH3CHOHCH2COOHCH3COCH3β-氧化CoASH乙酰乙酰CoA硫解酶HMGCoA裂解酶HMGCoA合酶CH3CO～SCoACoASHCH3CO～SCoAβ-羟丁酸脱氢酶NADH+H+NAD+CO2CH3COCH2CO～SCoACH3COCH2COOHHOOCCH2CH2CO～SCoACOOHCH2CH2COOHCoASH+ATPAMP+PPi2CH3CO～SCoA琥珀酰CoA转硫酶（心、肾、脑、骨骼肌）乙酰乙酸硫激酶（心、肾、脑）乙酰乙酰CoA硫解酶（心、肾、脑、骨骼肌）CoASHCH3CHOHCH2COOHNAD+NADH+H+β-羟丁酸脱氢酶3.酮体代谢的调节饮食状态影响酮体的生成糖代谢影响酮体的生成丙二酰CoA抑制酮体生成4.酮体的生理意义酮体是脂肪酸在肝内经β-氧化后产生的正常中间代谢产物，是肝向肝外组织输出能源的重要形式。在饥饿、高脂饮食及患糖尿病的状况下，酮体生成增加，可引起血中酮体升高，严重时还会造成酮症酸中毒。二、三酰甘油的合成代谢（一）脂肪酸的合成合成部位：主要是肝及哺乳期乳腺，另外脂肪组织、肾、小肠、脑、肺等细胞（胞质）；合成原料：乙酰CoA（主要来自葡萄糖）；此外还需要ATP、NADPH、HCO3（CO2）及Mn2+等。-柠檬酸-丙酮酸循环葡萄糖丙酮酸线粒体内膜胞液基质丙酮酸CoASH+NAD+NADH+H++CO2乙酰CoAADP

+PiATP

CO2草酰乙酸柠檬酸苹果酸酶NADPH+H++CO2NADP+苹果酸苹果酸脱氢酶NADH+H+NAD+柠檬酸ATP+CoASH

乙酰CoA

ADP

+Pi草酰乙酸3.脂肪酸合成过程（1）丙二酰CoA的生成变构调节：柠檬酸和异柠檬酸/长链脂肪酸（多聚体/单体）化学修饰调节：胰岛素/胰高血糖素和肾上腺素（去磷酸化/磷酸化）酶合成的调节：高糖低脂/高脂低糖（诱导/阻遏）CH3CO～SCoAHOOCCH2CO～SCoA乙酰CoA羧化酶-生物素-CO2乙酰CoA羧化酶-生物素ADP

+PiATP

+HCO3-Mn2+乙酰CoA羧化酶（2）软脂酸的生成胞液中软脂酸的合成并不是按脂肪酸β-氧化的逆反应进行，而是以乙酰CoA为起始分子，丙二酸单酰CoA为二碳单位供体，通过重复的酰基转移、缩合、还原、脱水和再还原不断反应，每一次“加成”可使碳链延长2个碳。在整个合成代谢过程中，每生成1分子软脂肪酸，共需要8分子乙酰CoA，消耗14分子NADPH和7分子ATP。4＇-磷酸泛酰氨基乙硫醇4＇-磷酸泛酰氨基乙硫醇β-酮脂酰合成酶乙酰转移酶丙二酸单酰转移酶水化酶烯酰还原酶β-酮脂酰还原酶酰基载体蛋白硫酯酶硫酯酶酰基载体蛋白β-酮脂酰还原酶烯酰还原酶烯酰还原酶丙二酸单酰转移酶乙酰转移酶β-酮脂酰合成酶SerCysSHSHSerSHSHCys水化酶丙二酸单酰CoA乙酰CoACoACO2NADP+H2ONADP+NADPH+H+NADPH+H+丙二酸单酰CoA软脂酰-ECoAACPSHS～COCH3ACPSHSHACPSHS～COCH3ACPS～COCH3S～COH2CHOOCACPS～COH2CCOCH3SHACPS～COH2CHCOHCH3SHACPS～COCHCHCH3SHACPS～COCH2CH2CH3SH软脂酸CoA（二）脂肪酸碳链的延长内质网延长体系（与软脂肪酸合成相似，但脂酰基连接在CoASH上）线粒体延长体系（与β-氧化的逆反应基本相似，由乙酰CoA为二碳供体，且烯脂酰CoA还原酶的辅酶为NADPH+H+）（三）三酰甘油的合成合成部位——肝、脂肪及小肠粘膜细胞的胞质合成原料——甘油和脂肪酸合成途径——单酰甘油途径：小肠粘膜细胞二酰甘油途径：肝细胞及脂肪细胞+CoASHRCO～SCoA+PPiATPAMPMg2+脂酰CoA合成酶CH2OHOCH2OHR2COCHCH2OCR1OCH2OHR2COCHOOCH2OCR1OCH2OCR3R2COCHOR1CO～SCoACoASH脂酰CoA转移酶R3CO～SCoACoASH脂酰CoA转移酶RCOOHR1CO～SCoA脂酰CoA转移酶CoASHCH2OHCH2OPHOCHOCH2OCR1CH2OPHOCH葡萄糖R2CO～SCoA脂酰CoA转移酶CoASHH2COHH2CCOPOOCH2OCR1CH2OPR2COCHOOCH2OCR1R2COCHOOCH2OCR3CH2OHOCH2OCR1R2COCHO磷脂肪酸磷酸酶PiR3CO～SCoA脂酰CoA转移酶CoASHH2COHH2CCHOHHOH2COHH2CCHOPHOATPADP甘油激酶（肝、肾、肠）三、三酰甘油代谢的调节高糖饮食NADPH↑乙酰CoA↑ATP脂肪酸合成异柠檬酸脱氢酶柠檬酸↑乙酰CoA羧化酶1.代谢物的调节作用高脂饮食饥饿脂肪动员增加脂酰CoA↑异柠檬酸↑2.激素的调节作用禁食、饥饿或肌肉锻炼耗能过多乙酰CoA羧化酶脂解激素cAMP-蛋白激酶系统脂肪动员肝摄取FFA脂肪酸β-氧化酮体激素敏感脂肪酶脂肪酸抗脂解激素磷酸化脂肪酸去磷酸化激素敏感脂肪酶脂肪动员肝摄取FFA脂肪酸β-氧化酮体（四）不饱和脂肪酸的合成动物体内可以合成单不饱和脂肪酸，最常见的是软油酸（棕榈酸，16：1Δ9）和油酸（18：1Δ9），他们的合成前体分别是饱和脂肪酸——软脂肪酸和硬脂肪酸。人和动物缺乏Δ9以上的去饱和酶，不能合成含有双键的亚油酸（18：2Δ9、12）

、亚麻酸（18：3Δ9、12、15）和花生四烯酸（20：4Δ5、8、11、14），只能从食物中获得。第三节

磷脂代谢（三）磷脂可分为甘油磷脂和鞘磷脂磷脂由甘油或鞘氨醇、脂肪酸、磷酸和含氮化合物组成。含甘油的磷脂称为甘油磷脂。含鞘氨醇或二氢鞘氨醇的磷脂称为鞘磷脂。H2COCR1H2CCHOPOXR2COOOOOHCH2CH2N+(CH3)3CH2CH2NH3+CH2CHNH2COOHCH2CHOHCH2OHOOHHCOCOR2CH2OCOR1CH2CHOHCH2OPOCH2HOHOHOHHOHHHHHCH3(CH2)12-CH=CH-CHOHCHNH2CH3OHCH3(CH2)m-CH=CHCHOHCHNH-CO(CH2)nCH3CH2-O-X鞘氨醇鞘脂m多为12;n多在16～24之间CH3(CH2)m-CH=CHCHOHCHNH-CO(CH2)nCH3CH2-OH神经酰胺一、甘油磷酯的合成代谢甘油磷酯合成的原料来自于糖、脂质和氨基酸代谢。甘油磷酯合成的途径包括：二酰甘油途径、CDP-二酰甘油途径。葡萄糖3-磷酸甘油磷脂酸丝氨酸乙醇胺胆碱磷酸乙醇胺磷酸胆碱CDP-乙醇胺CDP-胆碱1，2-二酰甘油CDP-二酰甘油磷脂酰丝氨酸磷脂酰肌醇心磷脂卵磷脂脑磷脂二、甘油磷脂的降解H2COCR1H2CCHOPOXR2COOOOOH磷脂酶A1磷脂酶A2磷脂酶C磷脂酶DH2COCR1H2CCHOPOXHOOOOH磷脂酶B1H2COHH2CCHOPOXR2COOOOH磷脂酶B2甘油磷脂溶血磷脂1溶血磷脂2三、神经鞘磷脂的合成部位：各组织细胞内质网（脑最活跃）原料：软脂酰CoA和丝氨酸为基本原料；另外还需要磷酸吡哆醛、FAD、ATP、CTP、NADPH+H+、CoASH等。四、鞘磷脂的降解软脂酰CoA3-酮基二氢鞘氨醇二氢鞘氨醇鞘氨醇N-脂酰鞘氨醇神经鞘磷脂3-酮基二氢鞘氨醇合成酶还原酶脱氢酶脂酰转移酶丝氨酸CoASH，CO2NADPH+H+NADP+FADFADH2脂酰CoACoASHCDP-胆碱CMP第四节

胆固醇的代谢胆固醇属固醇类化合物，由环戊烷多氢菲母体结构衍生形成。胆固醇仅存在于动物体内，是动物体内含量最丰富的固醇类化合物，广泛分布于脑、肝、肾、皮肤等各个组织。胆固醇在体内以游离和酯形式存在，可食物摄取也可自身合成。HO3171245616157891014131211一、胆固醇的合成（一）合成部位——除成年动物的脑及成熟红细胞外，全身各组织细胞的胞质及光面内质网（肝、小肠为主）。（二）合成原料——18分子乙酰CoA、36分子ATP、16分子NADPH+H+

（三）合成过程——甲羟戊酸的合成、鲨烯的合成、胆固醇的生成2CH3CO～SCoACH3COCH2CO～SCoAHOOCCH2CCH2CO～SCoACH3OHHOOCCH2CCH2CH2OHCH3OH乙酰乙酰CoA硫解酶CoASHCH3CO～SCoACoASHHMG-CoA合酶（胞液）2NADPH+2H+CoASH+2NADP+HMG-CoA还原酶（内质网）HO5碳烯烃焦磷酸化合物

胆固醇酯的生成胆固醇酯是胆固醇在细胞内贮存或通过血浆转运的主要形式。HORCOOR2COCHCH2OCR1CH2OPO(CH2)2N+(CH3)3OOOOHHOCHCH2OCR1CH2OPO(CH2)2N+(CH3)3OOOHRCO～SCoAOCoASH卵磷脂-胆固醇脂酰转移酶(LCAT、血浆中)脂酰-胆固醇脂酰转移酶(ACAT、细胞内)（四）胆固醇合成的调节HMG-CoA还原酶是胆固醇合成反应的限速酶各种因素如激素、饱食或饥饿、胆固醇水平均可通过对MG-CoA还原酶活性活性或含量的影响来调节胆固醇的合成代谢胰岛素甲状腺素胆固醇机体组织细胞合成食物来源LDL受体摄取HMGCoA还原酶合成合成胆汁酸胆固醇合成禁食或饥饿高糖、高饱和脂肪膳食胰高血糖素皮质醇乙酰CoA、ATP、NADPH二、胆固醇的转化转变为胆汁酸（肝脏）转化为类固醇激素（肾上腺和性腺）转化为维生素D3的前体（皮肤）第五节

血浆脂蛋白代谢一、血脂血浆所含的脂类统称为血脂，它包括三酰甘油、磷脂、胆固醇、胆固醇酯以及少量游离脂肪酸。食物中的脂质消化吸收后进入血液称为外源性血脂，肝、脂肪组织合成后释放入血的脂质称为内源性血脂。血脂含量变化很大，年龄、性别、职业、营养状况以及遗传因素等均会影响血脂的含量。血浆中的含量（mg/dL）空腹时的主要来源正常成人空腹血脂的主要成分和含量血脂组成胆固醇酯70～250（200）游离胆固醇40～70（55）三酰甘油10～150（100）肝总胆固醇100～250（200）肝卵磷脂50～200（100）肝脑磷脂15～35（20）肝神经磷脂50～130（70）肝总脂400～700（500）总磷脂150～250（200）肝游离脂肪酸5～20（15）脂肪组织二、血浆脂蛋白的分类和组成（一）血浆脂蛋白的分类

1.电泳法

2.超速离心法乳糜微粒β-脂蛋白前β-脂蛋白α-脂蛋白CMLDLHDLVLDL原点电泳方向（二）血浆脂蛋白的组成各种血浆脂蛋白中均含有三酰甘油、磷脂、胆固醇及其酯、蛋白质等组分，但脂质和蛋白质组成有很大差异。血浆脂蛋白中与脂类结合的蛋白质称为载脂蛋白，主要在肝与小肠黏膜细胞中合成。载脂蛋白的主要功能：作为载体结合并转运血浆脂蛋白；稳定血浆脂蛋白结构；调节某些脂蛋白代谢关键酶的活性；参与脂蛋白膜受体识别。三、血浆脂蛋白的代谢（一）乳糜微粒（CM）（二）极低密度脂蛋白（VLDL）（三）低密度脂蛋白（LDL）（四）高密度脂蛋白（HDL）（一）乳糜微粒（CM）CM代谢途径又称为外源性脂质转运途径或外源性脂质代谢途径。CM由小肠粘膜细胞合成，是外源性三酰甘油及胆固醇的主要运输形式；VLDL的半衰期约为5～15min，空腹12～14h后血浆中不含CM。胆固醇脂肪酸apoC、EapoAapoC甘油B-48TGCEECM残粒LPL淋巴管脂肪酸脂肪组织心肌肉组织TGPLCB-48TGCACMB-48TGCEAPL糖异生氨基酸B-48TGCEAEC成熟CMPLPLAEC新生HDLC（二）极低密度脂蛋白（VLDL）VLDL的生成部位主要在肝、小肠粘膜细胞。肝细胞合成的三酰甘油，与载脂蛋白apoB100、apoE等结合，再加上磷脂及胆固醇和胆固醇酯即形