药物制剂课件-乳化技术

乳化技术

乳化技术1乳剂普通乳复乳亚微乳微乳乳剂普通乳复乳亚微乳微乳2第一节乳化技术在新剂型中的应用特点和进展应用乳化技术制成乳剂作为药物载体的优点：水与油可以广泛比例混合，分剂量准确可控制乳剂的粒径及粒径分布，适应临床的不同要求难溶性药物可溶于油相中，油滴中的药物可减少水解，增加稳定性可改善药物对粘膜、皮肤的渗透性并减少对组织的刺激性可增加药物吸收，提高生物利用度，减少剂量，降低毒副作用可使药物缓释、控释、延长药效可使药物具有靶向性，提高靶部位浓度，并具有淋巴亲和性第一节乳化技术在新剂型中的应用特点和进展应用乳化技术制成乳3普通乳复乳亚微乳微乳微粒毫微粒制备过程的乳化技术普通乳复乳亚微乳微乳微粒毫微粒制4第二节乳化作用一、乳化理论乳化作用：乳化剂促进两种互不相溶的液相形成乳剂的效应。（一）普通乳单层膜理论高分子膜理论复合凝聚膜理论固体微粒膜理论液晶相膜理论第二节乳化作用一、乳化理论乳化作用：乳化剂促进两种互不相溶5单层膜理论表面活性剂作乳化剂时往往在油、水界面形成单层膜（monolayerfilm），并明显地降低界面张力或界面能，有时可将界面能降低至无乳化剂的1/60，从而使系统的稳定性大为提高；形成的单层膜在乳滴周围起机械性的保护作用，膜上有电荷时又有电的斥力，阻止乳滴的聚集合并使乳剂稳定。单层膜理论表面活性剂作乳化剂时往往在油、水界面形成单层膜（m6HLB值乳化剂分子中亲水基团和亲油基团所起作用的相对强弱可用HLB值来表示HLB值是一种相对值，高的亲水性强，低的亲油性强将完全无亲水基的石蜡的HLB值定为零，将亲水性很强的聚乙二醇的HLB值定为20表面活性剂的HLB值大小不同，可形成O/W或W/O型乳剂HLB值乳化剂分子中亲水基团和亲油基团所起作用的相对强弱可用7高分子膜理论天然的亲水高分子化合物在普通乳的油、水界面形成高分子膜（high-molecularfilm）其降低界面张力的能力不如小分子的表面活性剂显著一般形成O/W型普通乳这类乳化剂对乳剂的稳定作用主要不是来自界面能的降低，而是来自在界面上形成的结实的高分子膜可阻止乳滴的聚集合并。高分子膜理论天然的亲水高分子化合物在普通乳的油、水界面形成高8复合凝聚膜理论使用混合型乳化剂不仅可以调节HLB值，也可形成更结实的复合凝聚膜（complexcondensedfilm）由两种或两种以上的乳化剂组成的密集的界面膜，这两种乳化剂可以分别处于界面的两边(a)，也可混合组成界面膜(b)复合凝聚膜理论使用混合型乳化剂不仅可以调节HLB值，也可形成9固体微粒膜理论固体粉末可作为乳化剂，形成固体微粒膜条件：固体微粒为细粉（设想为球形），重力很小，不会破坏它在界面的平衡，且液/液界面与固/液界面可形成稳定的接触角γ表示界面张力，脚标ABS分别表示两液相及固体微粒三相，θ表示从A相（较易润湿固体微粒的液相，微粒大部分处在该相中）中测量的两液相界面与固/液界面间的夹角（<90º）即稳定的接触角。固体微粒膜理论固体粉末可作为乳化剂，形成固体微粒膜条件：固体10药物制剂课件-乳化技术11（二）复乳初乳（一级乳）进一步乳化，可形成W/O/W型（或O/W/O型）的复乳（multipleemulsion），形成的油滴中有一个或多个微水珠，水珠和油滴外都各有一层乳化剂膜。两次普通乳形成的过程（二）复乳初乳（一级乳）进一步乳化，可形成W/O/W型（或O12W/O/W依次叫内水相、油相和外水相内外水相的组成可以相同，称为二组分二级乳，组成不同则成为三组分二级乳，可用W1/O/W2表示普通乳在乳化的过程中，一般都可能同时产生少量的、不稳定的复乳在相体积分数很大（>0.74）的乳剂中，常可观察到复乳的存在普通乳发生相转变（如O/W型转变为W/O型）的过渡阶段，也可能产生复乳W/O/W依次叫内水相、油相和外水相13一般的复乳除分为W/O/W型和O/W/O型外，W/O/W型复乳又可分为3种类型：A型：油滴中基本上只含有一个较大的水珠，这种油滴较小；B型：油滴基本上都含数目不太多的微水珠（<50个），这种油滴较大，而其中的水珠比A型的小，水珠之间有明显的距离；C型：油滴基本上都含较多的、大小不等的水珠，他们拥挤在一起无法分辩，通常仅能对油滴进行研究。一般的复乳除分为W/O/W型和O/W/O型外，W/O/W型14（三）微乳微乳（microemulsion）是粒径为10～100nm的乳滴分散在另一种液体中形成的胶体分散系统，外观上是透明液体；微乳乳滴多为球形，间或有圆柱型，大小比较均匀，始终保持均匀透明；经加热或离心不能使之分层，多属于热力学稳定系统。（三）微乳微乳（microemulsion）是粒径为10～115关于微乳的本质和形成机制，目前尚无统一的认识：界面张力起重要作用，在乳化剂即助乳剂的作用下，微乳中不仅出现超低界面张力，而且出现负的界面张力，因而微乳极其稳定；微乳是介于普通乳和胶团溶液之间的一种稳定的胶体分散系统，又称为胶团乳。关于微乳的本质和形成机制，目前尚无统一的认识：界面张力起重要16根据微乳是胶团乳的看法，可解释微乳组成上的如下特点：（1）微乳中的乳化剂的用量大，一般为油量的20％～30％，而普通乳中乳化剂多低于油量的10％，这与微乳乳滴比普通乳界面大，需要更多的乳化剂才能包被乳滴有关。（2）制备微乳通常都需要加入链长约为乳化剂链长一半的极性有机物（中等链长的醇类或HLB值适宜非离子型表面活性剂，如正丁醇、正己醇、乙二醇、丙二醇、甘油等）作为助乳化剂，它既可增大膜的柔顺性，有利微乳乳滴界面膜的形成，又可增大乳化剂的溶解度，进一步降低界面张力，有利于微乳的稳定。根据微乳是胶团乳的看法，可解释微乳组成上的如下特点：（1）微17二、常用的乳化剂（一）天然乳化剂天然的亲水高分子常在药剂中用作乳化剂，来源于植物或动物，如多糖类的阿拉伯胶、纤维素衍生物、海藻酸盐和蛋白质类的动物胶、白蛋白和酪蛋白等这些高分子降低界面张力的能力不强，但它们易形成高分子膜而使乳剂稳定。二、常用的乳化剂（一）天然乳化剂天然的亲水高分子常在药剂中用18阿拉伯胶阿拉伯胶由糖苷酸及阿拉伯酸的钾、钙、镁盐组成阿拉伯酸是支链型的多糖，分子中含有一个羧基其溶液一直到500g/L都是牛顿型流体，表明其分子基本上是各向等径的（球型）在油/水界面上阿拉伯胶形成具有粘弹性的高分子膜，由于羧基电离，其界面带负电，因而有机械的及电的阻力，可防止聚集合并阿拉伯胶乳剂从pH2～pH10都是稳定的，电介质也不易破坏阿拉伯胶乳剂，除非电介质的浓度大到足以引起盐析阿拉伯胶阿拉伯胶由糖苷酸及阿拉伯酸的钾、钙、镁盐组成19大豆磷脂及卵磷脂由大豆油中分离出的全豆磷脂，简称豆磷脂，其组成以卵磷脂为主，能溶于乙醚、氯仿、环己烷、脂肪油、矿物油分子中含有磷酸根和胆碱基等极性基而具有亲水性，也含有烃链而具有亲脂性，故有良好的乳化性能，比其他磷脂稳定毒性小，常用量为10～30g/L，其制品可供内服或外用精制的豆磷脂或卵磷脂可与PluronicF68合用，效果更好，常用于制备静脉脂肪乳卵磷脂在贮放过程中由于光、空气及湿度的影响而变质，产生能溶血的有害物质大豆磷脂及卵磷脂由大豆油中分离出的全豆磷脂，简称豆磷脂，其组20其他动物胶在乳滴界面上也产生粘弹性的高分子膜，由于它是蛋白质，其带电状况受溶液pH的影响，在其等电点时稳定性最小水溶性的海藻酸盐也在界面形成粘性的高分子膜，但膜的稳定性较差，可能这是它的乳化性能不佳的原因，而且海藻酸的钙盐不溶于水，故膜可因遇硬水而受到破坏。其他动物胶在乳滴界面上也产生粘弹性的高分子膜，由于它是蛋白质21（二）合成乳化剂合成的乳化剂可分为离子型和非离子型两大类，药剂中常用非离子型的作乳化剂。脱水三梨醇酯类与聚氧乙烯脱水三梨醇酯类脱水三梨醇酯类（商品名称为Span，为亲油性）聚氧乙烯脱水三梨醇酯类（商品名称为Tween，为亲水性），溶血作用的顺序为：Tween20>Tween60>Tween40>Tween80（二）合成乳化剂合成的乳化剂可分为离子型和非离子型两大类，药22聚氧乙烯脂肪醇醚类聚氧乙烯蓖麻油缩合物，商品名CremophorEL，为亮黄色的油状液体，其毒性低，HLB值12～14，水中的溶解度随温度的升高而减小聚氧乙烯氢化蓖麻油缩合物，商品名CremophorRH平平加（ParegalO），通式为RO(CH2OCH2)nH，非离子型O/W型乳化剂，为白色膏状物，易溶于水，有良好的乳化、分散性能。性质稳定，耐酸、碱、热、硬水、金属盐。其用量一般为油相重量的5％～10％（一般搅拌）或2％～5％（高速搅拌），不宜与某些羟基酸或羧酸类药物配伍聚氧乙烯脂肪醇醚类聚氧乙烯蓖麻油缩合物，商品名Cremoph23烷基酚聚氧乙烯醚类通式为R-Ph-O(CH2OCH2)nH，常用的是壬烷基酚聚氧乙烯醚（OP），为黄色膏状物，易溶于水，乳化力强，用量一般为油相重量的2％～10％，耐酸、碱、盐类、还原剂和氧化剂等，但水溶液中有大量金属离子时其表面活性降低。聚氧乙烯聚氧丙稀共聚物此类共聚物的疏水基位于两个可以变换的亲水基之间，如果分子中聚氧乙烯部分增加，则其水溶性增加，聚氧丙稀部分增加，则其水溶性下降。随聚氧乙烯基和聚氧丙稀基的聚合度的不同，可以为液态、半固态或固态，分别用字母L、P、F表示这三种状态。烷基酚聚氧乙烯醚类通式为R-Ph-O(CH2OCH2)nH，24蔗糖脂肪酸酯类简称蔗糖酯（sugarester，商品名suges）因脂肪酸的含量不同分为两类：蔗糖单脂肪酸酯，亲水性较强，可溶于热水，HLB值5-15蔗糖双脂肪酸酯或多脂肪酸酯，亲油性较强，难溶于水HLB值2-5因脂肪酸的种类不同，有不同的单脂肪酸酯、双脂肪酸酯和多脂肪酸酯，均为白色固体，毒性低，可供静脉注射用，在体内可降解为脂肪酸与糖，可作为O/W或W/O型普通乳或复乳的乳化剂。通常与Span、Tween或单硬脂酸甘油酯等合用。蔗糖脂肪酸酯类简称蔗糖酯（sugarester，商品名su25硬脂酸甘油酯硬脂酸单甘油酯为乳白色的片状或粉末状腊状固体，HLB值3.8，不溶于水，可作为O/W型或W/O型的乳化剂或稳定剂；硬脂酸双甘油酯，可制备亚微乳阴离子型乳化剂常用的有十二烷基硫酸钠（SDS），为白色片状或粉状固体，可降低水的表面张力，用于制备内服或外用的O/W型乳剂，常用量为10g/L纤维素衍生物属半合成的乳化剂，在界面上的行为与阿拉伯胶或动物胶相似，但粘弹性不太显著，乳化能力不强，常用量为10～15g/L硬脂酸甘油酯硬脂酸单甘油酯为乳白色的片状或粉末状腊状固体，H26（三）固体乳化剂分类：O/W型固体乳化剂：高岭土、氢氧化铝、膨润土W/O型固体乳化剂：滑石、硬脂酸镁、甘油三硬脂酸酯和碳黑固体乳化剂可与表面活性剂或与增加粘度的高分子物质配合用（三）固体乳化剂分类：O/W型固体乳化剂：高岭土、氢氧化铝、27（四）混合型乳化剂1.HLB值的计算（1）Davies的基团常数法：常见基团的基团常数如下：再由下式计算乳化剂的HLB值：

HLB＝所有基团的基团常数和＋7（四）混合型乳化剂1.HLB值的计算（1）Davies的基团28上式适用于阴离子型和非离子型表面活性剂，但对聚氧乙烯醚类的计算结果往往偏低。【例】

试计算非离子型表面活性剂鲸腊醇（C16H33OH）的HLB值。解：HLB＝1.9＋16×（－0.475）＋7＝1.3上式适用于阴离子型和非离子型表面活性剂，但对聚氧乙烯醚类的计29（2）含有聚氧乙烯基的非离子型表面活性剂的HLB值计算HLB＝20×亲水基重量/（亲水基重量＋亲油基重量）【例】试计算Tx－10，分子式C6H17C6H4-O(C2H4O)10的HLB值。短线左方的基团为亲油基团（重量为189），短线右边的基团为亲水基团（重量为457），则：HLB＝20×457/(457+189)=14.1解：（2）含有聚氧乙烯基的非离子型表面活性剂的HLB值计算HLB30HLB值

根据需要，可根据HLB值选择合适的表面活性剂。例如：HLB值在2～6之间，可作油包水型的乳化剂；8～10之间作润湿剂；12～18之间作为水包油型乳化剂。HLB值02468101214161820 ||———||——||——||——||

石蜡W/O乳化剂润湿剂洗涤剂增溶剂| |————|聚乙二醇

O/W乳化剂HLB值根据需要，可根据HLB值选择合适的表面活性剂312.HLB值的实验测定通常利用表面活性剂溶液的特性和结构特征来测定HLB值（1）溶解度法（浊度法）在室温下将待测的表面活性剂加入水中，根据其分散或溶解的程度，可确定HLB近似值。2.HLB值的实验测定通常利用表面活性剂溶液的特性和结构特32（2）核磁共振法以核磁共振法测非离子型表面活性剂的HLB值，建立求HLB值的方程式：HLB＝18.24R＋1.80式中R＝∑H(w)/[∑H(w)+∑H(o)]，称为亲水性质子的积分曲线高度的相对比值，而∑H(w)和∑H(o)分别是亲水性基团中亲水质子和亲油性基团中亲油质子的相对积分曲线高度。该法无破坏性，需样品量少。（2）核磁共振法以核磁共振法测非离子型表面活333.混合型乳化剂HLB值的计算混合型乳化剂的HLB值具有加和性。将质量为Wa的乳化剂a与质量为Wb的乳化剂b组成混合型乳化剂，则此混合型乳化剂的HLB值可由下式计算：HLBab＝（HLBaWa＋HLBbWb）/(Wa+Wb)如果混合型乳化剂是由两种以上的乳化剂组成，其HLB值亦可由类似上式的方法计算得到，即将各乳化剂的质量分别与其HLB值的乘积之和作分子，将各乳化剂的质量之和作分母，即得混合型乳化剂的HLB值。该法还可配制一定HLB值混合型乳化剂，以适应特定乳剂的需要。3.混合型乳化剂HLB值的计算混合型乳化剂的HLB值具有加和34【例】制备注射用盐酸川芎嗪W/O/W型复乳时，实验测得乳化剂Ⅰ的HLB值为4.5时，油相为液体石蜡的W/O初乳最为稳定，先将盐酸川芎嗪溶于5g/L明胶水溶液中，以Span80（HLB值为4.3）和Tween80（HLB值为15.0）为混合型乳化剂（用量为100g/L），试计算：（1）用于制备100ml的W/O型初乳，需取Span80和Tween80各多少克？（2）取初乳50ml制备W/O/W型复乳100ml时，需用HLB值为11.0混合型乳化剂Ⅱ（用量为50g/L）时，需取Span80和Tween80各多少克？【例】制备注射用盐酸川芎嗪W/O/W型复乳时，实验测得乳化剂35解：（1）制备W/O型初乳所需乳化剂的量为0.1L×100g/L＝10g设所需Span80的量为x克，则Tween的量为10－xx＝9.81g即所需Span80的量为9.81克，则Tween的量为0.19克（2）制备W/O/W型复乳所需乳化剂的量为0.1L×50g/L＝5g设所需Span80的量为y克，则Tween的量为5－yy＝1.87g即所需Span80的量为1.87克，则Tween的量为3.13克解：（1）制备W/O型初乳所需乳化剂的量为0.1L×10036HLB值指导乳剂制备的局限性：在界面上的分子缔合反应，与溶液中其他成分的络合作用等，会影响乳剂的形成O/W型乳剂的稳定性随界面膜的粘度和弹性的增加而增大动物胶与表面活性剂共用，其降低界面张力的能力虽不如单独使用表面活性剂，但可在油/水界面形成界面膜，有利于乳剂的稳定卵磷脂和胆固醇这两种乳化剂的比值大于或等于10.0时，形成O/W型乳剂，等于或小于6.0时，形成W/O型乳剂，而且乳剂类型还与分散相所占的相体积分数有关。HLB值指导乳剂制备的局限性：在界面上的分子缔合反应，与溶液37三、乳化设备三、乳化设备38电动搅拌器：1000r/min以下，剪切力不大，普通乳粒径范围较宽；胶体磨：依靠转子和定子之间产生的高速剪切力使液滴分散，可用于制备比较粘的乳剂；超声波乳化器：乳化时间短，液滴细而匀；高速搅拌器：包括旋桨搅拌器和组织捣碎器，转速可达1000～5000r/min；高压乳匀机：可以一步完成，也可二步完成。电动搅拌器：1000r/min以下，剪切力不大，普通乳粒径范39第三节乳剂制备技术及影响成乳的因素一、普通乳（一）制备：一般可用机械搅拌的方法进行。（二）影响成乳的因素1.乳化剂的性质2.乳化剂的用量乳化剂用量与分散相的量及乳滴粒径有关，一般普通乳剂中的用量为5-100g/L第三节乳剂制备技术及影响成乳的因素一、普通乳（一）制备：一403.相体积分数乳剂的相体积分数（phasevolumefraction）：分散相占乳剂总体积的分数，常用φ表示。φ一般不超过74％，在40％～60％之间较适宜。由于小的乳滴可能嵌入大乳滴之间，还由于乳滴可以变形，故相体积分数大于74％也是可能的，但通常还是把相体积分数74％作为乳剂能稳定存在的临界值。在不超过74％的条件下，相体积分数越大，乳滴间的平均自由途径越小，对乳滴的聚集产生的阻力越大，越有利于乳剂的稳定。3.相体积分数乳剂的相体积分数（phasevolumef41通常相体积分数低于20％的乳剂不稳定，而达50％（体积比1:1）的就比较稳定，因为接近疏堆积的相体积分数52％在相体积分数一定的条件下，可通过减小乳滴来降低乳滴间的平均自由途径，故较小的乳滴有利于乳剂的稳定。4.乳化的温度和时间升高温度可降低连续相的粘度，有利于剪切力的传递和乳剂的形成，但升高温度界面膜会膨胀，同时也增大了乳滴的动能，因而乳滴易聚集合并，乳剂的稳定性降低。通常乳化温度控制在70ºC左右。避免乳化时间过长通常相体积分数低于20％的乳剂不稳定，而达50％（体积比1:42二、亚微乳静脉注射亚微乳的设计（一）二、亚微乳静脉注射亚微乳的设计（一）43静注的亚微乳要求：无菌、等张、无热源、无毒、可生物降解、生物相容、理化性质稳定等。原辅料中应主要考虑油相和乳化剂油相：植物来源的长链甘油三酯，如大豆油、藏红花油（safflower）、玉米油等中链甘油三酯（由椰子油水解而得的游离脂肪酸分离得所需的脂肪酸，再与甘油酯化而得）乳化剂：常用的乳化剂是卵磷脂、大豆磷脂和poloxamer，有时也用乙酸单甘油酯附加剂：常用盐酸或氢氧化钠调节pH值至7～8，甘油作等张剂静注的亚微乳要求：无菌、等张、无热源、无毒、可生物降解、生物44（二）亚微乳的制备技术制备步骤：将药物和/或乳化剂溶入水相或油相将油相及水相于70～80ºC用组织捣碎机制得粗乳将粗乳迅速冷却至20ºC以下，再用两步高压乳匀机乳化，即得细分散的亚微乳调节pH，过滤除粗乳滴和碎片，可进一步保证亚微乳的质量（二）亚微乳的制备技术制备步骤：将药物和/或乳化剂溶入水相或45三、复乳（一）复乳的制备技术1.一步乳化法如处方中含有两种药物，一为脂溶性、一为水溶性，可先分别配成油溶液和水溶液，一次加入适当的水溶性和油溶性乳化剂，一步乳化制得复乳。2.二步乳化法用油溶性的非离子型乳化剂Ⅰ先制得W/O初乳，再用水溶性的非离子型乳化剂Ⅱ的水溶液与初乳制得W/O/W型复乳。三、复乳（一）复乳的制备技术1.一步乳化法如处方中含有两种46（二）影响成乳的因素1.油相的选择在药剂中常用的油均可用于制备复乳油相的粘度对复乳的稳定性及释药特性关系很大，油的粘度在0.05～0.12Pa·s范围内可制得粒径适宜、具塑性流体性质、稳定性高的复乳采用在体温下才熔化的固态油相制备W/O/W型复乳，可能使复乳乳滴在室温呈固态很稳定，在体温可融化释放药物（二）影响成乳的因素1.油相的选择在药剂中常用的油均可用于472.乳化剂的影响（1）HLB值的影响（2）复乳乳滴的结构W/O/W型复乳乳滴结构取决于乳化剂Ⅱ的性质通常B型复乳的稳定性大于A型及C型（3）乳化剂的用量所用乳化剂在该相中一般是1％～10％乳化剂的用量除可由三元相图确定外，也可从复乳产率与乳化剂用量的关系考虑。2.乳化剂的影响（1）HLB值的影响（2）复乳乳滴的结构W48在固定油相种类和相体积分数的条件下，可绘制水－乳化剂Ⅰ－乳化剂Ⅱ三元相图，初步确定乳化剂用量。在固定油相种类和相体积分数的条件下，可绘制水－乳化剂Ⅰ－乳493.相体积分数内水相在初乳中可占5％～75％，最好的范围是25％～50％4.搅拌速率和搅拌时间采用二步乳化法制备W/O/W型复乳，成乳时应注意搅拌速率及搅拌时间。第一步加入溶液宜慢，搅拌速率应稍大于第二步，但也不应激烈，否则会引起乳滴的破裂。5.超声的影响超声处理容易破坏复乳，通常仅可用于制备初乳。6.被包封药物的性质表面活性的或能与表面活性剂反应的药物可降低复乳的稳定性；药物还可能引起内外水相间的渗透压差，从而影响乳剂的稳定性。3.相体积分数内水相在初乳中可占5％～75％，最好的范围是250（三）复乳产率的测定1.电导法2.透析法内水相中用葡萄糖（也可用NaCl）作指示物，制得W/O/W型复乳后，立即将一定量复乳对一定量纯水进行透析直到达到平衡。对透析液中的指示物定量得C（g/L），如原内水相中有指示物W（g），复乳中已外溢的内水相体积、外水相体积和透析用的纯水体积分别为V1、V2、V3(L)，则复乳的产率为：Y（％）＝100-100C/[W/(V1+V2+V3)]因已知配制时内水相得体积Vi，则已外溢得内水相体积V1为V1＝C(V2+V3)/(W/Vi－C)Y（％）＝100[S1-20(S2-S3)/4.75]/S1（三）复乳产率的测定1.电导法2.透析法内水相中用葡萄糖（也51（四）提高复乳稳定性的措施1.稳定剂的应用在外水相中加入PVP溶液，或加入增稠剂聚乙二醇，或表面活性剂Poloxamer，可使复乳的粘度增大，降低复乳乳滴的流动性，有利于减少W/O/W型复乳的分层在W/O/W型复乳的内水相中加入亲水的高分子，如明胶溶液或蛋白质溶液，可增强油水界面膜的机械强度，提高复乳的稳定性（四）提高复乳稳定性的措施1.稳定剂的应用在外水相中加入PV522.形成聚合凝胶与聚合膜（1）聚合凝胶：在内水相或外水相中形成聚合凝胶（S）以提高复乳的稳定性；（丙烯酰胺）（2）聚合膜：通过内水相中的蛋白质或聚丙烯酰胺与油相中的疏水性Poloxamer在界面作用，再用射线辐射，在界面形成聚合膜提高复乳的稳定性。3.形成液晶相膜2.形成聚合凝胶与聚合膜（1）聚合凝胶：在内水相或外水相中53四、微乳（一）微乳的制备油、乳化剂和助乳剂确定之后，可通过三元相图找出微乳区域，从而确定它们的用量。一般可把乳化剂及其用量固定，水、油、助乳剂三个组分作三角形相图。四、微乳（一）微乳的制备油、乳化剂和助乳剂确定之后，可通过三54药物制剂课件-乳化技术55从相图确定合适的处方后，将各成分按比例混合即可制得微乳，且与各成分加入的次序无关。通常制备W/O型微乳比O/W型微乳容易。制备W/O型微乳：先将亲水性乳化剂同助乳剂按要求的比例混合，在一定温度下搅拌，再加一定量的油相，混合搅拌后，用水滴定此混浊液至澄清，即得。制备O/W型微乳：可将选定的溶于油相的乳化剂以10％～20％的量溶于油相中，再将此油相在搅拌下加入到适量的水相中去，最后根据相图计算得知的助乳化剂量加入到以上混合物中，可得透明的O/W型微乳。从相图确定合适的处方后，将各成分按比例混合即可制得微乳，且与56制备O/W型微乳的基本步骤：选择油相及亲油性乳化剂，将该乳化剂溶于油相中在搅拌下将有乳化剂的油相加入水相中，如已知助乳化剂的用量，则可将其加入水相中如不知助乳化剂的用量，可用助乳化剂滴定油水混合物，至形成透明的O/W型微乳为止。制备O/W型微乳的基本步骤：选择油相及亲油性乳化剂，将该乳化57（二）影响成乳的因素微乳的处方在组成上的一个特点是通常必须有助乳化剂。但少数离子型表面活性剂和非离子型表面活性剂能使界面张力降到临界值，不加助乳化剂也可形成O/W型微乳助乳化剂可插入到乳化剂界面膜中，形成复合凝聚膜，提高膜的牢固性和柔顺性，微小的乳滴才易形成。（二）影响成乳的因素微乳的处方在组成上的一个特点是通常必须有581.助乳化剂的影响助乳化剂可调节乳化剂的HLB值，使与油相的要求符合，以利于微乳的形成。制备W/O型微乳时，大体要求乳化剂的HLB值为3～6，制备O/W型微乳需用HLB值为8～18的乳化剂。助乳化剂对界面能和乳滴粒径也有影响。2.乳化剂的修饰修饰后的乳化剂使微乳稳定性提高。1.助乳化剂的影响助乳化剂可调节乳化剂的HLB值，使与油相59第四节乳剂的性质一、流变性乳剂的流变性对乳剂的制备和使用的意义：大规模生产中使用各种机械操作时所用的液体须有一定的流动性；口服乳剂须易于从容器中倾出；皮肤用药要有适宜的铺展性；注射剂要求乳剂能顺利通过针头。第四节乳剂的性质一、流变性乳剂的流变性对乳剂的制备和使用60影响乳剂粘度的因素分散相的相体积分数分散介质的粘度乳化剂的性质和用量乳滴的大小和粒径分布影响乳剂粘度的因素分散相的相体积分数分散介质的粘度乳化剂的性61二、液晶相与膜的结构与性质液晶相：随着乳剂中乳化剂浓度的增加，乳剂的稳定性会突然上升，并有油、水以外的第三相出现。液晶相多为乳化剂和水组成，它在乳化剂、油和水分子的相互作用下，形成粘度很大的、远程有序的缔合结构液晶相结构可用X射线衍射测定液晶相的出现，乳剂的稳定性突然增大改变油相的成分，液晶相的形成会受影响，普通乳的稳定性也会改变液晶相使乳剂稳定的机制：液晶围绕乳滴形成的多层结构是很稳定的薄膜，可阻止乳滴的合并。二、液晶相与膜的结构与性质液晶相：随着乳剂中乳化剂浓度的增加62三、乳滴表面的电学性质用离子型乳化剂制备乳剂，由于乳化剂带电荷的基团在乳滴表面的定向排列，乳滴周围可形成双电层。ζ电势是影响乳剂稳定性的重要因素，乳滴间的斥力势能为V＝B2ζ。斥力势能从斥力角度反映出离子型表面活性剂对O/W型乳剂的稳定作用。对较浓的乳剂，乳滴带电对稳定性的影响不如乳化剂膜的粘弹性重要。对W/O型乳剂，由于连续相是油相，不会提供足够的反离子，电势梯度必然很弱，双电层的斥力对稳定性影响通常很小。三、乳滴表面的电学性质用离子型乳化剂制备乳剂，由于乳化剂带电63四、稳定性乳剂的稳定性化学稳定性物理稳定性分层破裂絮凝相转变合并四、稳定性乳剂的稳定性化学稳定性物理稳定性分层破裂絮凝相转变64（一）物理稳定性破坏的表现分层：分散相乳滴集中或靠近絮凝：分散相集中在一起呈疏松团块的现象合并、破裂：不同于分层和絮凝，是不可逆的变换，此时乳滴的膜已被破坏或改组，乳滴已合并变大，直至分出透明的油滴或油层。相转变：由O/W型转变为W/O型或相反的变化。乳滴小而均匀，可以得到很稳定的乳剂，但并不是粒径愈小的乳滴愈稳定。（一）物理稳定性破坏的表现分层：分散相乳滴集中或靠近65（二）复乳的稳定性A型复乳容易转变为普通乳（油滴中的微水珠逐渐消失），而B型的变化缓慢如内水相含电解质，用水稀释复乳时，A型及B型的比较稳定，而C型的发生内水相的合并及外溢内水相为水，而用电解质溶液稀释复乳，A型及C型油膜破裂，内水相外溢，而B型仅内微水珠变小内外渗透压差（二）复乳的稳定性A型复乳容易转变为普通乳（油滴中的微水珠逐66W/O/W型复乳破坏的可能途径W/O/W型复乳破坏的可能途径67五、释药特性、吸收与靶向性（一）释药机制1.透过油相的扩散对药物溶于水相的W/O型乳剂，其释药符合一级反应速率：C0为水相中药物的初浓度，k为乳剂中药物的消除速率常数，且：其中，A为水滴的总表面积，D是药物在油相中的扩散系数，P是药物的油水分配系数，V是水相的体积，h是油相的厚度。五、释药特性、吸收与靶向性（一）释药机制1.透过油相的扩散对68如药物在W/O/W型复乳内水相、油相（膜）及外水相中的浓度分别为Ci、Co、Ce，药物透过膜的扩散符合一级动力学和Fick定律：因为Ce＝Co/P，则式中D为药物在油相中的扩散系数，A为油膜与外水相间的界面积，h为油膜厚度，P为药物在油相与外相间的分配系数，t为时间。如药物在W/O/W型复乳内水相、油相（膜）及外水相中的浓度分692.载体传递转运载体使亲水物质变为疏水性，从而可透过油膜，如用仅溶在油中的硬脂酸（HSt）作载体，可通过以下反应使外水相中的Cu2+透过油膜进入含酸性缓冲系统的内水相：Cu2++2HSt＝2H++CuSt2外水相开始转走了Cu2+而交换得2H+，当CuSt2透过油膜而到达内水相时，发生逆反应，将Cu2+交予内水相而将水相的2H+带入油相（形成2HSt），而内水相的酸性缓冲溶液可提供相当量的H+，这样便可在较大的程度上实现Cu2+对抗其浓度梯度的连续转运。2.载体传递转运载体使亲水物质变为疏水性，从而可透过油膜，如70（二）释药模型Higuchi（1964）将溶液中固态微粒溶解或增长的理论应用于乳剂的释药，推导并证实了微米大小的乳滴受外相扩散控制的溶质转移速率理论。如乳滴（粒径1μm左右或更小）为一室型，可因释药而缩小（或因吸收溶质而增大），则乳滴质量m（＝4πr3ρ/3）的变化速率为t时的乳滴半径r符合下式：式中ρ为乳滴的密度，D为溶质在外相中的扩散速率，△C为连续相中远离乳滴处同乳滴表面处（连续相一侧）的溶质质量浓度差，r0为时间t＝0时的乳滴半径。（二）释药模型Higuchi（1964）将溶液中固态微粒溶解71（三）影响乳剂释药特性与靶向性的因素1.界面的大小O/W型普通乳油滴愈小，比界面愈大，在其它条件相同的情况下，释药愈快2.油相对释药的影响O/W：油的含量愈高释药愈慢，油含量愈高小鼠LD50愈高，即急性毒性愈低W/O/W型复乳：油相的粘度愈低，物质从外相进入内相的速率愈高，油膜也愈易破裂或形成漏隙（三）影响乳剂释药特性与靶向性的因素1.界面的大小O/W型723.乳化剂4.乳剂的类型[例]橄榄油，氟尿嘧啶5.药物性质释药性质的差异并非来自乳滴破损（由显微镜观察），而是药物本身透过油相外溢。基本上取决于药物的Mr如内、外水相都有药物，则还与外水相的药物浓度有密切关系。[例]聚氧乙烯60氢化蓖麻油（乳化剂），碘化罂粟油（油相），阿霉素（药物）3.乳化剂4.乳剂的类型[例]橄榄油，氟尿嘧啶5.736.电解质的影响（1）渗透效应内水相渗透压较高，油滴可因膨胀而破裂，也使内水相外溢复乳油膜愈薄，愈可能发生因渗透压差而引起破裂A型及C型复乳比B型复乳更易发生这种破裂药物及其他附加剂（在内水相或外水相）也同样产生渗透压，可由于调节渗透压。（2）界面效应提高界面层的刚性，增加了药物释放的阻力。6.电解质的影响（1）渗透效应内水相渗透压较高，油滴可因膨747.乳剂中药物靶向性的影响因素微小乳滴（<1.3μm）易被肝脏的细网状内皮系统摄取，静注的乳剂乳滴在0.1～0.5μ