卵巢癌评分标准

卵巢癌预后因素评价和生存率预测研究1精选课件提纲背景介绍资料特征处理属性数据的两步回归方法分类树回归方法方法比较总结2精选课件背景介绍向大家介绍是一个生存分析实际案例分析卵巢肿瘤是女性常见的三大恶性肿瘤之一，死亡率居妇科恶性肿瘤首位因卵巢癌早期无症状，发病隐匿，且缺乏有效的诊断方法，诊断时多为晚期，生存率较低为提高患者生存率，医生们做了许多努力和尝试，特别是提高和改善患者预后3精选课件背景介绍影响卵巢癌预后的因素很多，在疾病进展过程中，多种因素共同影响患者预后如何根据患者的不同情况，综合判断患者预后状况，预测生存率是迫切需要解决的问题4精选课件背景介绍本文采用的数据集是从全国七家医院5年搜集的879例卵巢癌患者临床随访数据。数据集包括存活期、年龄、原发灶大小、病理类型、临床分期、淋巴是否转移、病理分级、手术残余灶大小、化疗方法、化疗方案、CA125等风险因素。5精选课件背景介绍这些风险因素多为多类别的分类变量，在做回归分析时往往需要引入哑变量。当分类变量个数和水平较多时，需要引入的哑变量数目与样本量相比较会很大。如果直接做回归，它们之间的共线性会导致模型参数估计失真甚至反序等诸多问题，这也是我们在解决实际问题中遇到的最大困难。6精选课件背景介绍针对该问题，我们尝试了两步回归法和CART-COX方法。并将CART-COX方法与基于Cox模型的直接回归法和两步回归法做比较。结果表明，从拟合及预测的总体效果看，CART-COX方法比两步回归法和直接回归都更占优势。最后，为方便医生使用，我们给出了生存率表。7精选课件提纲背景介绍资料特征处理属性数据的两步回归方法分类树回归方法方法比较总结8精选课件资料特征数据9精选课件资料特征在建立多变量Cox模型前，我们需要确定每个协变量分层是否合理。多类别分类变量需要按照不同水平引入哑变量。以某一水平为基准层，其它各水平的Cox模型回归系数实际上是相对于该基准层危险率的变动。原始数据各变量水平的划分是按临床危险程度由低到高排列的，所以若协变量水平划分合理，它们的回归系数应该单调递增。10精选课件资料特征-分期原始数据中临床分期按国际惯用的FIGO分期，共有10个水平。最初我们按照这种分层做Cox回归，发现系数不单调，并且反复出现波动。由于该变量水平划分非常细致，且划分标准对医生的临床经验程度依赖很高，不是非常客观。所以在保证每层系数显著且保序的前提下，根据医生建议，我们重新划分了临床分期。结果见下表：11精选课件资料特征-分期最终分期FIGO分期删失样本寿终样本删失比例样本比例平均寿命第一层Ia51782.73%21.33%62.67IbIcIIaIIbIIc第二层IIIa15840.17%68.35%30.70IIIbIIIc第三层IV1871.15%10.32%27.2112精选课件资料特征-淋巴结是否转移原始数据中淋巴结是否转移分为三个水平，未转移，转移，未清。Cox回归时发现未清这一水平的系数是负值，也就是说，手术未清情况下的危险率比淋巴未转移的低，这与我们的初衷是违背的。13精选课件资料特征-淋巴结是否转移重新翻查病例资料并与医生讨论得知，部分病人淋巴结未清不是因为病变范围广，无法进行淋巴结清除术，而是病情并不严重才没有清除，这部分患者生存期相对较长。他们对生存期的预测是一种干扰。理论上讲应当将这部分病人按照淋巴结是否转移重新分，但种操作无法实现。未清病例占总样本比例较大(30%)，我们不能删除所有未清样本，所以后面的分析我们不再考虑该变量。14精选课件资料特征-化疗方法原始数据中化疗分为三层，规范化疗，不规范化疗，未化疗。按照这三个水平Cox回归时发现，未化疗组的危险率与规范化疗组接近，并且数据显示未化疗组的平均寿命几乎是不规范化疗组的2倍！这是一个非常可疑的结果。15精选课件资料特征-化疗方法经过分析发现，化疗的分层同淋巴结是否转移有相似的问题。未化疗组实际上包括两类病人，一是病情严重，病人认为没有必要从而放弃化疗；二是手术成功，病情轻微，病人觉得可以不用做化疗。这一水平的存在严重干扰了分析化疗对生存率的影响作用。所幸未化疗组仅占总样本2.38%，征得医生同意，我们删除了未化疗组样本。最后化疗变量只包括两个水平，规范化疗与不规范化疗。16精选课件资料特征-其它因子年龄，病理分级，术后残余灶直径这三个变量在原始数据中的分层比较合理，我们不再重新划分。17精选课件Cox比例风险回归模型Cox比例风险回归模型（Cox’sproportionalhazardsregressionmodel）,简称Cox回归模型该模型由英国统计学家D.R.Cox于1972年提出，主要用于肿瘤和其它慢性病的预后分析，也可用于队列研究的病因探索。其优点：多因素分析方法利用截尾数据精选课件Cox模型的基本形式h(t,X)—t时刻风险函数、风险率或瞬时死亡率（hazardfunction）。h0(t)—基准风险函数，即所有变量都取0时t时刻风险函数。X1、X2、…、Xp—协变量、影响因素、预后因素。β1、β2、…、βp—回归系数。β>0，RR>1，说明变量X增加时，危险率增加，即X是危险因素。β<0，RR<1，说明变量X增加时，危险率下降，即X是保护因素。β=0，RR=1，说明变量X增加时，危险率不变，即X是危险无关因素。精选课件资料特征-单因素分析按照协变量重新分层结果，用Kaplan-Meier法做单因素分析，检验各层对生存率影响差异显著性重新分层后的5个协变量对生存率影响都显著变量Chi-Square统计量P值对数秩Wilcoxon似然比对数秩Wilcoxon似然比临床分期145.9928145.992888.9645<.0001<.0001<.0001化疗41.815264.206424.6183<.0001<.0001<.0001年龄31.991921.324017.7509<.0001<.00010.0001病理分级34.048415.779821.3831<.00010.0004<.0001术后残余灶直径104.965897.886264.4063<.0001<.0001<.000121精选课件单因素分析-Cox回归结果对每个重新分层的协变量单独做Cox回归以上各变量模型都是显著成立的，并且系数单调递增，是合理的。因素水平系数危险比率系数P值模型P值临床分期31.013422.755<.0001<.00011.157983.184<.0001化疗20.499091.647<.0001<.0001年龄30.369061.4460.0009<.00010.693522.001<.0001分级30.407331.503<.0001<.00010.578991.784<.0001残余灶直径30.774132.169<.0001<0.00010.951382.589<.000122精选课件比例危险率假设检验

Kolmogorov-TypeSupremum检验变量P值分期10.9230分期20.9550化疗0.8730年龄10.9920年龄20.9910分级10.9900分级20.9530术后残余灶直径10.9410术后残余灶直径20.9570可以看到，所有的变量不能拒绝PH假定的原假设23精选课件病情分期各层对数累积危险率曲线病情分期各层累积危险率曲线而对数累积危险率函数曲线应该相互平行。可以看到，这些变量基本上没有偏离危险率成比例假定如果PH假定成立，各累积危险率函数曲线应该是通过原点的直线；24精选课件化疗各层累积危险率曲线化疗各层对数累积危险率曲线25精选课件年龄各层累积危险率曲线年龄各层对数累积危险率曲线26精选课件病理分级各层累积危险率曲线病理分级各层对数累积危险率曲线27精选课件术后残余灶直径各层累积危险率曲线术后残余灶直径各层对数累积危险率曲线28精选课件哑变量多因素直接Cox回归与医生讨论后，我们选取785例样本进行多变量回归。由于随访时间较长，这785例样本中仅有7例右删失，寿终样本778例，删失率为0.89%。由于生存时间存在结点，我们采用Efron偏似然函数。候选协变量共5个，分别是临床分期、术后是否进行规范化疗、年龄、病理分级、术后残余灶直径大小。我们引入9个哑变量直接作Cox回归，结果如下：29精选课件哑变量多因素Cox模型直接回归结果因素分层系数危险比率P值年龄I01.II0.069011.0710.5600III0.219911.2460.1076临床分期I01.II0.786932.197<0.0001III0.808602.245<0.0001化疗I01.II0.417811.519<0.0001病理分级I01.II-0.024280.9760.8422III0.196521.2170.0783残余灶直径I01.II0.271261.3120.0144III0.276491.3180.039730精选课件哑变量多因素Cox模型直接回归可以看到，若取检验水平为0.1，这9个变量中有2个不显著，即年龄的第二层、分级的第二层，并且分级第二层的系数为负。单变量回归时，各个变量回归系数都是显著而且保序的，而多变量回归却出现这种不合理现象这很可能是由变量间的共线性导致。一般地，逐步回归可以解决共线性，但此时的协变量是几组特殊的哑变量，即需要一组哑变量来表示一个风险因素，我们不能简单地删除某个不显著的哑变量。31精选课件哑变量多因素Cox模型逐步回归结果下表是取置信水平为0.1，逐步回归得到的结果，变量的陈列顺序是它们被选入模型的先后顺序。因素分层系数危险比率P值临床分期I01.II0.962582.618<0.0001III0.988772.688<0.0001化疗I01.II0.429511.536<0.0001病理分级I01.III0.225511.2530.0021年龄I01.III0.158831.1720.073632精选课件哑变量多因素Cox模型逐步回归结果分级和年龄都只入选了一层，我们无法解释这个结果的实际临床意义。这使得我们需要考虑其它方法来解决这个问题解决这个问题一个很自然的想法是用有实际意义的数值来标记风险因素的不同水平。两步回归法就是基于这种想法发展而来。33精选课件提纲背景介绍资料特征处理属性数据的两步回归方法分类树回归方法方法比较总结34精选课件两步回归法两步回归法总共分两步。首先，对单个协变量各分层作Cox回归，用得到的系数标记各层，把这些系数作为该变量不同水平下的取值，这些系数的大小是对风险的一种衡量。例如，年龄各层的回归系数是(00.369060.69352)，若某样本属于第二层，就令该样本年龄变量取值为0.36906。在所有协变量标记完成后，就可以把它们当做作连续型变量做多变量Cox回归。35精选课件两步回归法变量回归系数P值临床分期0.73410<0.0001化疗0.84148<0.0001年龄0.321230.0992病理分级0.377590.0533残余灶直径0.315090.0162首先，用前面表中单变量Cox回归系数标记5个协变量然后，把它们当做连续变量进行多变量Cox回归结果如下：36精选课件两步回归法若取水平为0.1，各个变量都是显著的。结合量表的结果可以得到两步回归法的最终模型。从下表的结果可以看到，两步回归法得到的结果是合理的。我们能够直观地看出各协变量对生存率影响大小。影响最大的风险因素是临床分期，其次是术后化疗是否规范，这与前面逐步回归最先选入模型的两个协变量一致。后面我们将这种方法与其他方法做进一步比较。37精选课件最终Cox模型回归系数协变量变量回归系数各层回归系数总回归系数临床分期0.73410001.013420.7439521.157980.850073化疗0.84148000.499090.419974年龄0.32123000.369060.1185530.693520.222779病理分级0.37759000.407330.1538040.578990.218621残余灶直径0.31509000.774130.2439210.951380.2997738精选课件两步回归法

Pii

=X’ib在临床中称为样本

的预后指数为了考察拟合效果，我们将全体样本按预后指数的大小分为低危、中危、高危三组根据每组平均预后指数由两步回归法计算得到每组生存函数作为模型预测生存函数再用Kaplan-Meier法估计每组生存函数作为实际生存函数，通过比较实际生存曲线和模型预测生存曲线来判断模型的拟合效果下图是比较结果。图中星号是真实生存率，曲线为由两步回归法得到的预测生存率。可见，除了低危组在40至80月这个区间有些偏离外，中危组，高危组都较好地拟合了数据集。39精选课件低危组两步回归生存率拟合情况中危组两步回归生存率拟合情况高危组两步回归生存率拟合情况40精选课件两步回归最理想和最恶劣情况下预测生存率对比通过上面的模型我们可以得到S0(t)。下图是病人在最理想和最恶劣情况下的预测生存概率。所有患者的生存率在这两条曲线之间。两步回归最理想和最恶劣情况下预测生存率对比41精选课件两步回归法预测生存概率临床分期化疗是否规范年龄病例分级术后残余灶直径3年预测生存概率5年预测生存概率1111177.17%53.71%1112173.92%48.43%1113172.44%46.14%1111271.84%45.23%1112268.00%39.64%1113266.27%37.26%1111370.49%43.22%1112366.51%37.59%1113364.72%35.21%1121174.70%49.67%1122171.16%44.21%…………………42精选课件提纲背景介绍资料特征处理属性数据的两步回归方法分类树回归方法方法比较总结43精选课件分类回归树(CART)1970年，美国4位统计学家Breiman,Friedman,Olshen,andStone(BFOS)分析了当时某些统计分析方法存在的缺陷，提出了一种新的方法—分类与回归树(ClassificationandRegressionTrees,CART)。44精选课件分类与回归树(CART)CART包括分类树(classificationtree)和回归树(regressiontree)两部分。分类树的目标变量(target)是分类变量，回归树的目标变量是连续变量。CART是一种具有纵向分析特征的树型结构，由树节点(node)和连线组成，在末端的树节点又称为叶节点(leaf)。它采用一种二分递归分割技术，总是将当前样本集分割为两个子样本集，使得树中的每个非叶节点都有两个分枝，因此它实际上是一种结构简洁的二叉树。45精选课件CART-COX方法将CART与Cox模型结合起来的想法由来已久，很多学者从不同角度进行了多方面尝试。HongshikAhnandWei-YinLoh(1994)以Cox残差作为分割节点的准则。XiaoGuangXuandChih-LingTsai(2005)将叶节点作为协变量线性组合的补充部份引入危险率函数，通过极大化偏似然函数来进行分枝操作。46精选课件CART-COX方法本文采用的CART-COX方法实际上是一种两阶段模型，它将CART与Cox模型结合使用。第一阶段，用CART将样本分到各个叶节点中，用哑变量标记，这些哑变量定义为新的协变量。第二阶段，对新的协变量做多变量Cox回归。47精选课件CART-COX方法48精选课件CART-COX方法实例分析处理这批数据时，选取最优子树时采用了验证集生存率平均预测偏差最小准则回归树的输入变量是按照前面划分的协变量从原始样本集中分层抽取90%的样本作为训练集，剩下的10%作为验证集，总共进行1000次抽取在计算验证集Cox模型生存率平均预测偏差时，我们按照预后指数

值将验证数据集分为高危，中危，低危三组分别计算分组时保证每组样本量大致相等，计算平均预测偏差进行比较从而得到全局最优子树49精选课件CART-COX方法确定的叶节点50精选课件CART-COX方法定义新的风险因素叶节点样本量平均寿命分期化疗年龄分级术后残余灶直径大小116662.741210933.9523规范IIIIII<=314834.0723规范IIIIII<=48234.6223规范III>58931.4523规范III619123.6623不规范51精选课件CART-COX方法回归结果风险因素系数危险比率P值101.20.859392.362<.000130.878522.407<.000140.876552.403<.000151.081092.948<.000161.414174.113<.000152精选课件CART-COX方法原始风险因素相对重要性协变量分期化疗年龄术后残余灶直径大小分级相对重要性10.31010.06190.012800.0025853精选课件CART-COX方法原始风险因素相对重要性综合上面三个表中结果来看，新定义的风险因素比较符合临床实际情况。FIGO分期是国际上唯一被公认的最重要的卵巢癌预后因素表中1类是原始分类的I，II两期，属于卵巢癌早期发展阶段，这个阶段确诊的患者生存期一般会比较长，危险率最低，CART-COX方法将其作为基准危险率。而2，3类是原始分类的III，IV两期，是卵巢癌晚期，该阶段的生存期预测复杂很多，需要综合考虑多种风险因素。54精选课件CART-COX方法原始风险因素相对重要性化疗是否规范是第二最重要的预后因素，模型中危险率最高的患者群是处于癌症晚期阶段但没有进行规范化疗的病人。这些与直接回归，两步回归法得到的结论一致。危险率第二大的是进行了规范化疗但年龄较大的患者术后残余灶直径的大小以及分级的重要性远远低于前三个风险因素。55精选课件CART-COX方法原始风险因素相对重要性下面三个图是把数据集分为低危，中危，高危三组后用CART-COX方法拟合得到的结果。图中星号是真实生存率，曲线为CART-COX方法预测的结果。可见，新定义的风险因素能够很好地拟合数据集。56精选课件57精选课件CART-COX方法预测生存率对比58精选课件提纲背景介绍资料特征处理属性数据的两步回归方法分类树回归方法方法比较总结59精选课件基于卵巢癌数据三种方法的对比对于预后风险因素影响分析，三种方法都认为临床分期和是否进行规范化疗是最重要的预后风险因素。但是对于病理分级、年龄、术后残余灶大小这三个变量的排序结果不尽相同。用CART-COX方法重新定义风险因素过程中发现，它们三个的绝对影响同分期和化疗相比差距很大，我们要更多地考查它们共同作用的结果。通过我们的研究不仅方便临床医生综合判断患者预后情况，也便于临床工作中医生与患者进行交流，鼓励患者配合治疗，提高生存率。60精选课件生存率拟合效果的比较

低中高危组生存率差异统计量方法均值最大值标准差Mad直接回归0.021100.061940.019100.01056CART-COX方法0.021040.064150.022320.00618两步回归0.017350.059460.017990.00697方法均值最大值标准差Mad直接回归0.019270.049390.014240.00950CART-COX方法0.015890.043950.010470.00815两步回归0.017950.065450.016840.01175方法均值最大值标准差Mad直接回归0.013400.046610.013150.00774CART-COX方法0.012980.047900.012110.00623两步回归0.019500.069340.019240.0081861精选课件生存率拟合效果的比较从上面结果可以看出，CART-COX方法的表现比较稳定，三组里的拟合效果都比直接回归好。两步回归法在低危组中表现最为