药理学32.胰岛素及降血糖药

10/8/2021第1页/共34页药理学药理学32.胰岛素及降血糖药第一节 胰岛素及口服降血糖药胰岛素(Insulin)Sir

Frederick

Grant

Banting10/8/2021第2页/共34页1965年9月17日，首次在中国人工合成胰岛素。这也是世界上第一个蛋白质的全合成。这一成果促进了生命科学的发展，开辟了人工合成蛋白质的时代10/8/2021第3页/共34页来源10/8/2021第4页/共34页猪、牛胰腺提取人基因在大肠杆菌表达，其纯化产品与人Insulin无区别，也称为人Insulin用苏氨酸取代猪Insulin第30位的丙氨酸获得人Insulin猪、牛Insu1in化学结构相似，仅个别氨基酸不同，猪Insulin与人的Insulin较接近，过敏性较少10/8/2021体内过程特点：1.po无效，须注射给药主要在肝肾被水解灭活有中、长效制剂(均为混悬液)，不能iv(作用时间见表)第5页/共34页药理作用10/8/2021第6页/共34页1.对代谢的影响降低血糖:

加速葡萄糖的氧化和酵解；促进糖原的合成和贮存；抑制糖原分解和异生。能促进脂肪合成并抑制其分解：

减少游离脂肪酸和酮体的生成，增加脂肪酸和葡萄糖的转运，使其利用增加。增加蛋白质的合成，抑制蛋白质的分解。2.其他可加快心率，加强心肌收缩力和减少肾血流。在伴发相应疾病时应予充分注意。10/8/2021第7页/共34页临床应用10/8/2021第8页/共34页治疗I型糖尿病的最重要药物，对胰岛素缺乏的各型糖尿病均有效。主要用于:10/8/2021第9页/共34页I型糖尿病。II型糖尿病经饮食控制或用口服降血糖药未能 控制者。糖尿病发生各种急性或严重并发症者,如酮症酸 中毒及非酮症性高渗性昏迷。合并重度感染、消耗性疾病、高热、妊娠、创 伤以及手术的各型糖尿病。细胞内缺钾者，Ins与葡萄糖同用可促使钾内流。不良反应10/8/2021第10页/共34页1.过敏反应可用其它种属动物的胰岛素代替，高纯度制剂或人Ins更好。为胰岛素过量所致，严重者引起昏迷、惊厥及休克，甚至脑2.低血糖症损伤及死亡。胰岛素抵抗

可分两型:急性型:并发感染、创伤、手术、情绪激动等所致应激状态时血中拮抗Ins作用之物质增多慢性型:临床指每日需用Ins

2OOu以上，且无并发症的糖尿病人。4.脂肪萎缩见于注射部位，女性多于男性。第二节 口服降糖药10/8/2021第11页/共34页

包括胰岛素增敏剂、磺酰脲类、双胍类、

α-葡萄糖甙酶抑制剂及餐时血糖调节剂

瑞格列奈等。发展历史：

1918年，胍，1926，肝毒性而被终止，但双胍类却是在其基础上诞生的。

1930年，磺胺，1940年（伤寒），1950s（泌尿）重视；1954第一个磺酰脲类。一、磺酰脲类10/8/2021第12页/共34页作用1、对胰岛直接作用促进胰岛β细胞释放Insulin：β细胞颗粒↓、胰岛Insulin↓、胰岛β细胞增生血浆Insulin↑↑胰岛β细胞对Glucose的敏感度血浆Glucose越高→释放Insulin↑越多磺酰脲类促进胰岛素释放机制10/8/2021第13页/共34页2.外周组织中Insulin受体的作用10/8/2021第14页/共34页↑外周组织Insulin受体数目，并使其敏感性↑抑制Insulin所引起的受体数目↓3.↑Glucose转运蛋白+Glucose进入胞内被代谢应用10/8/2021第15页/共34页–有一定胰岛功能的非Insulin依赖型糖尿病且单用饮食未能控制者–对Insulin耐受者–近年来已试用与Insulin联合治疗而加强疗效不良反应10/8/2021第16页/共34页发生率：第一代药(3～6%)>第二代药(2～4%)1、低血糖：较Insulin少见，氯磺丙脲与格列本脲可引起持久低血糖，老人肝、肾功能不全者易发生2、胃肠反应：恶心、呕吐、腹痛、腹泻等，发生率达30%3、大剂量氯磺丙脲可引起精神错乱、嗜睡、眩晕、共济失调、郁积性黄疸及肝脏损害4、皮疹、对光过敏5、粒细胞↓、血小板↓、溶血性贫血等药物相互作用10/8/2021第17页/共34页↓SU与血浆蛋白结合量保泰松、水杨酸钠、吲哚美辛、青霉素、双香豆素等↓SU在肝脏的代谢磺胺类、保泰松、双香豆素、氯霉素药物相互作用：10/8/2021第18页/共34页3．↓SU从肾脏排泄：水杨酸盐、丙磺舒、别嘌呤醇、保泰松、磺胺类4、拮抗SU降糖作用：糖皮质激素、高血糖素、普萘洛尔、甲状腺素、氢氯噻嗪、口服避孕药二、双胍类10/8/2021第19页/共34页甲福明（Metformine）与苯乙福明（Phenformine，苯乙双胍）机制10/8/2021第20页/共34页对正常人无降血糖作用，对糖尿病人有降血糖作用：↑Insulin的作用，（↑Insulin与其受体结合能力等）↓Glucose从肠胃道的吸收

3．↑周围组织对Glucose的摄取

4．↓糖原异生5．↓血浆高血糖素应用：10/8/2021第21页/共34页轻症患者，尤适用于肥胖且控制饮食无效者不良反应：胃肠反应：食欲↓、恶心、呕吐、腹泻等苯乙福明易引起乳酸性酸中毒，尤其在肝功能不良者。很多国家已停用，国内用量较少，发生乳酸性酸中毒报导不多三、α-葡萄糖苷酶抑制剂10/8/2021第22页/共34页阿卡波糖

是从放线菌（Actinoplanes

utahensis）培养液中分离得到对人体小肠中α糖苷酶强烈的抑制作用

α糖苷酶是位于小肠黏膜细胞刷状缘内的一组水解酶（如麦芽糖酶、蔗糖酶、淀粉酶）

所以能抑制餐后的高血糖，并抑制伴随的胰岛素分泌，改善过度的胰岛素反应，使血糖控制在良好状态。应用：

在以单独饮食治疗控制不佳的患者中，阿卡波糖可作为第一线治疗药物。不良反应以胃肠症状为主10/8/2021第23页/共34页四、胰岛素增敏剂10/8/2021第24页/共34页噻唑烷酮类化合物（thiazolidinediones）一类新型的胰岛素增敏剂，能改善B细胞功

能，显著改善胰岛素抵抗及相关代谢紊乱，对2型糖尿病及其心血管并发症均有明显疗效。临床上常用的包括罗格列酮、吡格列酮等。噻唑烷二酮类：罗格列酮（文迪雅）10/8/2021第25页/共34页【药理作用】改善胰岛素抵抗、降低高血糖。改善脂肪代谢紊乱。对2型糖尿病血管并发症的防治作用。改善胰岛B细胞功能。选择性激活过氧化物酶体增殖活动受体γ（PPARγ）,增加多种蛋白质如葡萄糖转动子4（GLUT-4）、脂蛋白脂酶等的合成,它们在细胞对胰岛素产生生物反应时参与葡萄糖转运和利用以及脂代谢过程。主要用于NIDDM。

直接对胰岛素抵抗进行治疗，可能有助于延缓疾病的进展和β细胞功能衰竭10/8/2021第26页/共34页【不良反应】有良好的安全性和耐受性，低血糖发生率低。副作用主要有嗜睡、肌肉和骨骼痛、头痛、消化道症状等。值得注意的是该类药物中的曲格列酮对极少数高敏人群具有明显的肝毒性，可引起肝功能衰竭甚至死亡。10/8/2021第27页/共34页五、其它10/8/2021第28页/共34页瑞格列奈（repaglinide，诺和龙）

瑞格列奈是第一个用于治疗糖尿病的苯甲酸衍生物，它通过与胰岛β细胞膜上一种种蛋白质

结合，关闭ATP敏感性钾通道抑制钾离子外流，造成细胞膜去极化，导致细胞外钙离子通过电压依赖性钙通道内流入细胞，细胞内钙离子浓度升高，刺激胰岛素分泌。

瑞格列奈口服吸收迅速，起效快而持续时间短，主要刺激餐时胰岛素分泌，因此可以餐时服用。能有效地刺激胰岛素的分泌，降低空腹和餐后血糖水平。

主要用于通过饮食、运动及其它药物控制不佳的2型糖尿病患者，它可以单独使用，也可与二甲双胍联合应用。其用药原则为“进餐服药，不进餐不服药”。10/8/2021第29页/共34页第二节 口服降糖药10/8/2021第30页/共34页

包括胰岛素增敏剂、磺酰脲类、双胍类、

α-葡萄糖甙酶抑制剂及餐时血糖调节剂

瑞格列奈等。发展历史：

1918年，胍，1926，肝毒性而被终止，但双胍类却是在其基础上诞生的。

1930年，磺胺，1940年（伤寒），1950s（泌尿）重视；1954第一个磺酰脲类。应用10/8/2021第31页/共34页–有一定胰岛功能的非Insulin依赖型糖尿病且单用饮食未能控制者–对Insulin耐受者–近年来已试用与Insulin联合治疗而加强疗效药物相互作用：10/8/2021第32页/共34页3．↓SU从肾脏排泄：水杨酸盐、丙磺舒、别嘌呤醇、保泰松、磺胺类4、拮抗SU降糖作用：糖皮质激素、高血糖素、普萘洛尔、甲状腺素、氢氯噻嗪、口服避孕药应用：10/8/2021第33页/共34页轻症患者，尤适用于肥胖且控制饮食无效者不良反应：