–-重酒石酸去甲肾上腺素的合成

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脱甲基药物是去除n-甲基后形成的药物。在化学结构上，它也属于儿茶酚胺。临床上，它是一种由肾脏受体激活的药物，具有收缩血管和改善高血压的作用。目前药用的是人工合成的左旋异构体,常用其重酒石酸盐。文献报道的外消旋体的化学合成工艺路线以邻苯二酚与氯乙酸和三氯氧磷共热生成3,4-二羟基氯乙酰苯,用氨的醇溶液氨解生成相应的胺,最后钯碳催化下羰基加氢,即得外消旋去甲肾上腺素。但相关工艺参数较为模糊,而且拆分条件鲜见报道。本文根据文献报道的相关工艺路线,直接采用易得的氯乙酰儿茶酚为起始原料,经过氨化、催化氢化及L-酒石酸拆分成功合成(-)-重酒石酸去甲肾上腺素(图1)。对物料的投料顺序、反应时间、反应温度及手性拆分条件进行了研究,确定了相关工艺条件。最终产物结构经核磁与质谱确证。1实验部分1.1核磁共振检测仪器Thomas-Hoover型熔点仪,温度计未加校正;BrukerARX-400型核磁共振仪,TMS为内标;Agilent-6120QuadrupleLC/MS质谱仪,ESI源;部分原料购于国药化学试剂有限公司,分析纯;常规溶剂为分析纯,未经过进一步处理,直接使用。1.2合成方法1.2.1反应物液样品向100mL反应瓶中依次加入氯乙酰儿茶酚(10.0g),乙醇(100mL),氨气-乙醇溶液(10%,36.0g),氨水(28.0g),亚硫酸氢钠(1.6g),搅拌溶解并在40℃反应约24h,待反应结束后将其冷却至5~10℃,抽滤,滤饼依次用适量水、乙醇进行洗涤。然后加入到50mL的盐酸-乙醇溶液中(30%)进行搅拌,保持冰浴条件下搅拌8h,抽滤,乙醇洗涤,真空干燥得粗品5.3g,无需纯化,直接用于下一步。1.2.2-氨基-4-甲基苯磺酸酯pd/c的合成向高压釜中依次加入4-(氨基乙酰基)-1,2-邻苯二酚盐酸盐(5.0g),水(50mL),氨水调pH=3~4,然后加入Pd/C(10%)(0.2g),乙醇(20mL),通入氢气,维持压力在3MPa于25℃下搅拌反应48h,液相监测反应过程,待反应完毕后,抽滤除去催化剂Pd/C,在冰浴条件下,向滤液中缓慢滴加氨水,待有固体析出,调pH=8~9,继续搅拌30min,抽滤,滤饼用适量的水和乙醇进行洗涤,真空干燥得5.7g粗品,无需纯化,直接用于下一步。1.2.3去甲肾上腺素lmr向反应瓶中依次加入10mL的水,5.0g的L-酒石酸,搅拌升温至60℃,待固体全部溶解后,加入5.0g的(±)-去甲肾上腺素,维持60℃搅拌反应30min,然后冷却至30℃,向其中加10mg的(-)-重酒石酸去甲肾上腺素晶种,搅拌至有少量固体出现,停止搅拌,缓慢降温至5℃,让体系自然结晶10h。然后抽滤,滤饼用适量乙醇洗涤,真空干燥得粗品,将其再次按照上述方法精制一次即可得到最终产品(-)-重酒石酸去甲肾上腺素0.4g。m.p.=100~104℃。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ=7.60(d,1H,J=8.2Hz,Ph-H),6.77(d,1H,J=8.2Hz,Ph-H),6.53(s,1H,PhH),4.33(t,1H×2,J=2.6Hz,HOOCCH(OH)CH(OH)COOH),4.26(t,1H,J=2.5Hz,-CH2CH(Ph)OH);2.76~2.98(dd,1H,J=3.3,12.7Hz,-CH2NH2);ESI-MS(m/z):170.1(M+1)+。2结果与讨论为寻求较高产率及理想纯度的适宜合成工艺,本文选择对氨化及催化加氢的条件进行了考察。2.1氨甲基-乙醇浓度对反应时间的影响表1为不同氨水-乙醇的浓度对反应完成时间及纯度的影响。从表1数据可以看出,随着氨水-乙醇浓度的增加,反应时间在不断缩短,但产物纯度呈现出先增加后降低的趋势,以10%的氨水-乙醇浓度进行投料时,产物含量最高,且反应时间相对适宜。2.2气压力对反应的影响表2为在相同Pd/C投料量的基础上,不同氢气压力对反应完成时间及反应温度的影响。结果显示,随着氢气的压力增加,反应时间逐渐减少,在3.0MPa时,产物纯度最高为88.9%。3--重酒石酸去甲肾上腺素的合成本文以易得的氯乙酰儿茶酚为起始原料,依次经过氨化、催化氢化及L-酒石