睡眠的中枢单胺类神经递质研究进展

睡眠的中枢单胺类神经递质研究进展

睡眠时间约为1.3秒，与人类的健康和工作能力密切相关。随着人们对于睡眠问题的日益重视,相关的“睡眠医学”正在蓬勃兴起。其中,对于和睡眠相关的中枢单胺类神经递质的研究更是成为了其中的一个热点。本文将着重介绍近几年有关多巴胺(DA)、5-羟色胺(5-HT)及去甲肾上腺素(NA)这些有关睡眠的中枢单胺类神经递质的研究进展。da与睡眠的临床研究有关睡眠的发生机制目前尚不十分清楚,其中“睡眠是一种隐态机制”的理论比较受到肯定。该理论认为睡眠的稳态机制和觉醒有关,因为在一个长时间的觉醒状态后会跟随一次加强的睡眠。在人和鼠类,这种加强的睡眠主要表现为睡眠潜伏期缩短、每一次睡眠的持续时间延长以及非快速眼动睡眠期(NREM睡眠)期脑电图的δ波增强。一些精神运动兴奋药如苯丙胺(AMP)和哌醋甲酯等,均可引起觉醒延长并随之产生强烈的代偿性睡眠反弹。这些药物可以促进神经末梢单胺类神经递质DA、5-HT及NA的释放,阻断递质的重摄取,抑制单胺氧化酶的降解作用,强化递质突触传递,最终使得突触间隙的递质水平增加。但许多仅能增加NE和5-HT传递但缺乏对DA能神经末梢直接作用的胺类复合物(如可乐亭、三环类抑郁药物等)却显示较明显的镇静作用,而并不具有明显的促进觉醒的作用。Nishino等认为上述这些促进睡眠的精神运动兴奋剂引起的觉醒效应主要还是通过强化突触的DA传递,易化突触后DA受体功能产生。由此可见,DA在觉醒状态中起着极其重要的作用。中枢神经系统的DA神经元主要集中在黑质致密区(SNC)和中脑腹侧被盖区(VTA),其末梢分别投射到纹状体、边缘系统有关神经核和大脑皮层前额叶和扣带回。在对觉醒时DA中枢神经作用部位的研究中,Lin等发现一些拟多巴胺药物是通过对前脑基底部及脑干区域的作用而促进觉醒延长的,这不同于在一些定型活动如穿梭运动中拟多巴胺药物是通过对纹状体的作用而发挥效应的。(+)AJ76和(+)UH232是应用较多的DA自身受体拮抗药,它们主要通过阻断DA能神经元末梢上突触前抑制性自身受体D2和(或)D3受体使得细胞外DA浓度升高,促进DA的传递。目前发展起来的S(-)-3-(1-丙基-3-六基吡啶)-苯腈盐酸[(-)DS121]则更好地阻断了DA自身受体。Olive等进一步利用(-)DS121研究DA与睡眠觉醒的关系,他们发现虽然10mg/kg的(-)DS121与4小时的睡眠剥夺能引起大鼠相同的觉醒时间,但其NREM睡眠恢复却截然不同,睡眠剥夺后NREM睡眠在24小时完全恢复,且恢复的时间和前面强迫觉醒的时间成正比,而应用(-)DS121强迫觉醒的在24小时内NREM睡眠只有部分恢复(65%),并且24小时后恢复的NREM睡眠时间与先前的强迫觉醒时间无任何关系。由此推测,代偿性睡眠反弹存在两个不同的过程,这两个过程可能有着完全不同的神经化学机制。5-ht能神经系统的兴响性人体内有1%~2%的5-HT分布在中枢神经系统,其神经元胞体大部分位于中缝核群,中缝核群的5-HT能神经元占总数的77.5%,其纤维主要投射到前脑,其余的5-HT能神经元大部分散布于脑干其它区域。Portas等在对猫进行的在体微注射研究中发现,中缝背核区域的神经元细胞外5-HT的浓度在觉醒期显示出较高的水平,在NREM睡眠期该水平有所下降,而在快速眼动睡眠期(REM睡眠期)则出现最低值。而同样在对猫的实验中,通过微注射法直接向中缝背核注射5-HT1A自身受体激动剂可降低细胞外5-HT浓度并且促进REM睡眠。Houdouin等在动物实验中利用电刺激中缝背核,发现其觉醒时间明显增加。由于5-HT能神经元兴奋的直接结果便是突触释放5-HT增加。通过对上述实验结果的分析,我们不难得出以下结论:在觉醒时5-HT神经元的兴奋性最高,进入NREM睡眠期后其兴奋性下降,在REM睡眠期其兴奋性最低;相应地降低神经细胞外5-HT浓度可以促进睡眠,兴奋5-HT能神经元则可以使觉醒时间延长。但是,在一定的条件下,细胞外的5-HT并不能反映5-HT能神经元的兴奋性。这是由于释放入突触间隙的5-HT被重摄取进入轴突末梢后,一部分被囊泡摄取以备再释放,另一部分则在胞浆内被单胺氧化酶(MAO)降解为5-羟吲哚乙酸(5-HIAA)后再释放。所以,若胞内MAO的活性增高,则会出现随着5-HT能神经元兴奋性升高,5-HT释放并不增加,而5-HIAA增高现象。因此,目前越来越多地应用5-HIAA/5-HT(即5-HT转换率)作为5-HT能神经元兴奋性的指标。Imeri等在用伏安法在体内测试细胞外5-HIAA浓度发现,与NREM睡眠和REM睡眠相比,觉醒期5-HT的转化率明显升高。Asikainen等在进一步研究睡眠剥夺与大鼠脑内5-HT转换率关系时发现,在睡眠剥夺开始后不久5-HT转换率就迅速升高,然后维持在一个相对稳定的水平;在进入恢复期睡眠后5-HT转换率又迅速回复到初始水平。这些结果说明了延长觉醒可引起5-HT转化率增加,揭示了维持觉醒状态又必须依赖于高水平的5-HT释放。在另一组实验中,应用药物耗尽了中枢5-HT后,动物却出现了严重的失眠症状。Chastrette等认为这是由于5-HT具有缓慢地促进下丘脑一些具有催眠效应的肽类物质累积的作用,而5-HT的耗尽使得机体失去了这些催眠物质的作用。这一理论同样可以说明睡眠剥夺后出现的睡眠反弹现象,在睡眠剥夺期持续高水平的5-HT转换率,进行性增加了下丘脑这些多肽的累积,最终导致睡眠反弹。神经递质在睡眠与觉醒中的作用中枢NA能神经纤维的分布非常广泛,几乎在各个部位都有发现,但神经元的胞体则主要集中在延髓和脑桥。蓝斑(LC)是脑内最重要的NA能神经中枢,蓝斑内NA能神经元占整个脑内NA神经元的一半。中枢去甲肾上腺素—蓝斑(NA-LC)系统除了参与对心血管活动、脑循环等一系列机体生理功能的调节外,还与睡眠—觉醒周期调节之间存在一定联系。在动物实验中,毁损猫、大鼠蓝斑核头侧使脑内NA下降,猫觉醒皮层电活动立即减少,大鼠觉醒状态减少。由此可见蓝斑在维持觉醒上的重要作用。此外,蓝斑还有纤维投向中缝背核可调控5-HT从而间接的影响睡眠和觉醒。NA对于睡眠的影响主要表现在刺激支配脑桥网状结构的蓝斑中部,可引起POG(快速眼动睡眠指标)的活动以及眼球快速活动;刺激蓝斑尾部可通过网状脊髓束和运动神经抑制肌紧张,引起快速眼动睡眠(REM睡眠),并与5-HT有协同作用。在对神经递质的研究中,由于自发睡眠与睡眠剥夺后的睡眠反弹之间存在这一定的同源性,所以目前仍大量运用睡眠剥夺动物模型来研究神经递质在其中的作用。Porkka等在对大鼠脑内NA的研究中发现,运用小站台水环境方法剥夺睡眠的大鼠,其新皮质、下丘脑后部及海马部位的NA的浓度下降,而蓝斑处酪胺酸羟化酶(TH)的基因却表达增高。但是由于小站台水环境这种睡眠剥夺的方法对大鼠会产生两方面的影响,其一是引起大鼠睡眠缺乏,再者是方法本身对大鼠是一种刺激。为了进一步区别这两方面因素对睡眠的影响,Rampin等在大鼠清醒期通过一小时固定不动给其以一持续刺激,这种方法并不使大鼠的睡眠缺乏,结果显示在这一持续刺激以后紧跟一次睡眠反弹,这一现象涉及5-HT及相关的下丘脑鸦片黑素皮质素原(POMC)来源的一些多肽等一系列增加睡眠的物质。但是由于NA本身参与机体对外界刺激的反应,所以很可能NA也在其中发挥一定的作用。为了证实这一假设,Gonzalez等首先应用一种药物N-(2-氯乙基)-N-乙基-2-溴苯胺(DSP-4)毁损大鼠的NA-LC系统,该药物可以针对来源于蓝斑的NA神经元末梢,引起其慢性退化,使蓝斑处NA神经元数量减少、活性降低。之后对这些大鼠用同样的固定法予以一持续的刺激,结果发现紧跟其后的睡眠反弹时间与未经过DSP-4处理的对照组相比有明显下降。而在他们后来所做的实验中,对DSP-4处理过的大鼠用中枢兴奋药苯丙胺(相对避免了刺激对睡眠的影响)进行睡眠剥夺后,发现与用小站台水环境方法进行相同时间睡眠剥夺的大鼠比较,其睡眠反弹明显下降。上述的实验结果进一步向我们揭示了NA-LC系统在单纯刺激所引起的睡眠反弹作用。此外,作为儿茶酚胺类递质的一种,肾上腺素也通过其它单胺类递质间接参与到睡眠与觉醒的调节中去。大量的肾上腺素能