抗抑郁药物的市场现状与发展前景

抗抑郁药物的市场现状与发展前景

随着生活节奏的加快和社会竞争的加剧，人们的精神压力越来越大，抑郁开始影响现代人的正常生活。目前抑郁症在世界十大疾病中排位第四,据WHO预测,到2020年抑郁症将上升为第二大疾病。而我国随着社会竞争的加剧与人口老龄化的提前到来,抑郁症患者不断增加,因此抑郁症治疗药物也将随之面临一个巨大的市场空间。现在临床使用的抗抑郁药主要有五大类构成:单胺氧化酶抑制剂、三环类抗抑郁药、五羟色胺(5-HT)再摄取抑制剂、多巴胺摄取抑制剂及选择性去肾上腺素(NA)再摄取抑制剂。1不良反应及对毒副反应的药物单胺氧化酶抑制剂是20世纪50年代最早发现的抗抑郁药,当时被广泛应用且有一定疗效。主要分为肼类及非肼类两种,具体的品种主要有异卡波肼、苯乙肼及环苯丙胺等,由于这些药物与许多药物及特定食物(尤其是含酪胺丰富的食物)发生相互作用,引起高血压危象、急性黄色肝萎缩等严重不良反应而被淘汰。现在临床应用的主要品种为吗氯贝胺。吗氯贝胺由瑞士罗氏公司开发,1990年在瑞典首次上市推广使用,主要应用于单相和双相内源性抑郁症、深度或慢性非内源性抑郁症。作用机理:这是一种可逆性的、选择性的单胺氧化酶抑制剂,通过可逆性地抑制大脑单胺氧化酶,使单胺降解减少,使突解间隙单胺含量升高,提高脑内去甲肾上腺素(NA)和多巴胺(DA)及5-羟色胺(5-HT)的水平,从而改善病人的情绪,提高对事物的兴趣,减轻焦虑、紧张等不良精神状态,达到抗抑郁的效果。吗氯贝胺克服了老一代单胺氧化酶抑制剂的肝脏毒性和高血压危象的不足,同时具有不增加体重、不影响性功能以及认知功能等优点,故比TCAs安全。2治疗抑郁症的常用药物三环类抗抑郁药从20世纪50年代以来一直是临床上应用的主要品种,垄断抗抑郁药市场长达30年之久,主要品种有阿米替林、氯丙嗪、多塞平及氯米帕明。目前应用最广泛的是氯米帕明。氯米帕明由瑞士诺华公司开发,1989年12月获得FDA批准上市。作用机理:抑制神经元对释放于突触间隙的去甲肾上腺素(NA)和5-羟色胺(5-HT)的再摄取,又以抑制5-HT的再摄取为主,使突触间隙单按氧化酶含量提高而产生抗抑郁作用,从而有效地治疗抑郁症。由于TCAs类药物会阻断多种递质受体,因此会出现很多副反应,主要副作用有口干、便秘、排尿困难、视线模糊、头晕、嗜睡、体位性低血压、记忆影响及心动过速。35抗抑郁药的抗抑郁药TCAs类抗抑郁药抗抑郁效果显著,但是服用剂量大、副作用大等不利因素也迫切需要新的抗抑郁药出现,5-羟色胺再摄取抑制剂的出现弥补了TCAs药品的不足,从而迅速占据了抗抑郁药市场70%的市场份额。5-羟色胺再摄取抑制剂分为3类,选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIS)、5-羟色胺和去肾上腺素再摄取抑制剂(SNaRI)和选择性5-羟色胺及去肾上腺素再摄取抑郁制(NaSSAS)。3.1抗抑郁性的测定SSRIS的作用机理为选择性抑制中枢神经突触前膜对5-HT的再摄取,增加突触间隙处的5-HT浓度,从而达到抗抑郁的目的。常见不良反应为食欲减退、失眠、焦虑、恶心、腹泻、性功能减退及头疼等。此类药物目前已达三十多种,主要应用的有盐酸氟西汀、盐酸舍曲林、氢溴酸西酞普兰、盐酸帕罗西汀及马来酸氟伏沙明,被喻为抗抑郁药的“五朵金花”。3.1.1盐酸氟西汀盐酸氟西汀由美国礼来公司研制成功,于1986年7月底在比利时成功上市,商品名为百优解。3.1.2盐酸厂林盐酸舍曲林由美国辉瑞公司开发成功,商名品为左洛复,于1990年12月在英国上市。3.1.3氢溴酸s-pu兰氢溴酸西酞普兰由丹麦Lundbeck公司研制成功,于1998年7月通过FDA批准在美国上市。3.1.4盐酸帕罗西林盐酸帕罗西汀为英国葛兰素史克公司于1991年上市的药物。3.1.5选择性5-羟色胺再汲取抑制剂马来酸氟伏沙明是比利时Solvay公司研发的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,于1983年首次在瑞士上市,2001年经FDA批准在美国上市。3.25抗抑郁作用机制作用机理:此类药品通过显著抑制5-羟色胺和去肾上腺素的再摄取而发生抗抑郁作用,而对单胺酶无抑制作用。常见不良反应为头痛、头晕、口干、厌食、恶心、便秘、出汗、失眠、乏力、震颤和视物模糊等。此类药物临床主要应用的有文拉法辛(怡诺思)及度洛西汀。3.2.1怡诺思药物的合成文拉法辛是由美国Wyeth-Ayerst公司研制的抗抑郁药物,已于1991年在荷兰、加拿大上市,1993年12月获美国FDA批准,1994年在美国上市,商品名为怡诺思。3.2.2多洛西廷度洛西汀由美国礼来公司和德国勃林殷格翰公司共同研究的新型抗抑郁药,2002年获美国FDA认证,以抗抑郁药在美国上市。3.3抗抑郁药及抗菌药作用机理:此类药品通过间接特异性激活5-HT受体,提高脑细胞神经递质水平,阻滞中枢NA能神经元及末梢突触前膜、自身受体及5-HT能神经末梢突触前膜、异体受体,从而促进NA及5-HT释放,发挥抗抑郁作用,故该药为NA和特异性5-HT抗抑郁药。不良反应:瞌睡、过度镇静、口干、食欲和体重增加。该类药物的代表为米氮平,米氮平是全球抗抑郁药的八大品种之一,1994年10月由荷兰阿克苏诺伯公司在荷兰首次上市,1996年6月通过美国FDA认证。4皮肤不良反应作用机理:本品对5-HT或去肾上腺素的摄取及单胺氧化酶活性均无明显影响,因能阻滞多巴胺(DA)再摄取从而产生抗抑郁作用。不良反应:使用本品皮肤不良反应如荨麻诊、瘙痒)的发生率高,且本品会导致癫痫病发作,但不产生体重增加、苯丙胺类成瘾性、直立性低血压及延长心肌传导等不良反应。此类药物的代表品种为安非他酮,是英国葛兰素史克公司的抗抑郁药,1989年上市,1996年获美国FDA批准。5不良反应比较作用机理:本品能有效阻滞去甲肾上腺的重摄取并能阻断α2受体,其疗效与TCAs和SSRIs相同,但是不良反应较少。本类药物的代表品种为瑞波西汀,由Pharmacia公司开发,于1997年在英国上市,为该类药中惟一一个上市药,并已在世界多个国家作为抗抑郁药使用。6抗抑郁药的发展趋势6.1现有药物的二级开发现有药物的二次开发包括现有药物的手性转化及新剂型的开发。6.1.1普兰抗抑郁药的制备西酞普兰已于2002年获FDA批准用于抑郁症的治疗。S-西酞普兰是西酞普兰的左旋对映体,是高度选择性的5-HT重摄取抑制剂,其抑制5-HT重摄取能力是外消旋西酞普兰的两倍,是其右旋体的100倍,且有较低的抑制肾上腺素和多巴胺受体的活性,是较西酞普兰抗抑郁效果更好的抗抑郁药。6.1.2新一代抗抑郁药礼来公司已经开发了氟西汀的1周服1次的长效控释制剂,已于2001年在美国获准上市,用于长期治疗抑郁症,这是抗抑郁药中第一个上市的周效制剂。2003年初,此公司的新一代百忧解分散片上市,这是在胶囊剂疗效的基础上,使用更方便、更安全的新剂型。Orgaaon公司采用美国CIMA公司的口溶(Org-solv)快释技术制备了米氮平的口内崩解片,2001年获FDA认可在美国上市,适用于各年龄组的抑郁症患者。6.2开发与开发机制药物当前的抗抑郁药只有重复给药才能获得治疗效果,而开发新的作用机制的药物有望改变这一现状。6.2.1t1a受体激动剂这一类药物的代表品种是氟苯巴林,它是前额叶皮质的5-HT1A受体激动剂和5-HT2A受体阻滞剂,具双重机制,由BiegringsIngelhein公司开发,目前处于Ⅱ期临床,有望成为第一个短期治疗抑郁症的药物。6.2.2抑郁症状的治疗P物质为一种神经肽,在情绪障碍方面具有一定作用,P物质阻滞剂可以通过阻滞P物质治疗抑郁症及其他精神疾患。代表药物有aprepitant(MK-869,L-754.30)tL-758298,此药