2020年第九章-生物医用高分子材料参照模板课件

第九章医用高分子材料第九章医用高分子材料1一、生物医用材料的定义

（Biomedicalmaterials）对生物体进行诊断、治疗和置换损坏组织、器官或增进其功能的材料。9.1概述一、生物医用材料的定义

（Biomedicalmateri2按材料来源分（1）医用金属和合金。主要用于承力的骨、关节和牙等硬组织的修复和替换。不锈钢、钴基合金、钛及钛合金是目前医用合金的三大支柱。医用合金还有钽、铌和贵金属等。（2）医用高分子生物材料。高分子化合物是构成人体绝大部分组织和器官的物质，医用高分子生物材料包括合成（如：聚酯、硅橡胶）和天然高分子（如：胶原、甲壳素）。近来，生物降解高分子材料得到重视。（3）医用生物陶瓷。有惰性生物陶瓷和活性生物陶瓷（羟基磷灰石陶瓷、可吸收磷酸三钙陶瓷等）（4）医用生物复合材料。如羟基磷灰石涂复钛合金，炭纤维或生物活性玻璃纤维增强聚乳酸等高分子材料。（5）生物衍生材料。这类材料是将活性的生物体组织，包括自体和异体组织，经处理改性而获得的无活性的生物材料。

二、生物医用材料的分类按材料来源分二、生物医用材料的分类3生物衍生材料①取自患者自体的组织

例如：采用自身隐静脉作为冠状动脉搭桥术的血管替代物②取自其他人的同种组织例如：利用他人角膜治疗患者的角膜疾病③来自其它动物的异种组织例如：采用猪的心脏瓣膜代替人的心脏瓣膜，治疗心脏病等。生物衍生材料①取自患者自体的组织4聚四氟乙烯聚四氟乙烯5人工关节例如：德国产品UHMWPE材料ISO5834-2ASTMF648可用为人工关节、人工骨骼植入人体极低的能耗……人工关节例如：ISO5834-26人工心脏瓣膜人工心脏瓣膜7组织工程人工骨缺损修复示意图组织工程人工骨缺损修复示意图89三、生物医用高分子材料分类用途制备三、生物医用高分子材料分类10按用途分类手术治疗用高分子材料缝合线，黏胶剂，止血剂，各种导管，引流管，一次性输血输液器材药用及药物传递用高分子材料靶向性高分子载体（肝靶向性，肿瘤靶向性），高分子药物（干扰素，降胆敏），高分子控制释放载体（胶囊，水凝胶，脂质体）人造器官或组织人造皮肤，血管，骨，关节，肠道，心脏，肾等1.分类按用途分类手术治疗用高分子材料1.分类1112制备生物医用高分子材料？化学家合成原始材料并检测各项理化指标生物学家检测材料生物毒性及生物相容性医学家做临床动物试验-人体试验化学工程师制造生物医用高分子材料临床应用化学家来做第一步制备生物医用高分子材料？化学家合成原始材料并检测各项理化指标132.生物医用材料市场发展概况2.生物医用材料市场发展概况14全球生物医用材料市场全球生物医用材料市场15我国生物医学材料的生物医学工程产业的市场增长率高达28％(全球市场增长率20%),居全球之首。我国人工关节替换年增长率高达30％，远高于美国的4％。----------------国家科技部资料中国生物医用材料市场我国生物医学材料的生物医学工程产业的市场增长率高达28％(16775万肢残患者和每年新增的300万骨损伤患者 --------需要大量骨修复材料2000万心血管病患者 --------每年需要24万套人工心瓣膜肾衰患者 --------每年需要12万个肾透析器……775万肢残患者和每年新增的300万骨损伤患者 ----173.Historyofpolymericbiomaterials1943年赛璐珞薄膜开始用于血液透析1949年

美国首先发表了医用高分子的展望性论文。在文章中，第一次介绍了利用PMMA作为人的头盖骨、关节和股骨，利用聚酰胺纤维作为手术缝合线的临床应用情况。50年代，有机硅聚合物被用于医学领域，使人工器官的应用范围大大扩大，包括器官替代和整容等许多方面。

DrugcontrolledreleaseTissueengineeringGenetherapy3.Historyofpolymericbioma18此后，一大批人工器官在50年代试用于临床。如人工尿道（1950年）、人工血管（1951年）、人工食道（1951年）、人工心脏瓣膜（1952）、人工心肺（1953年）、人工关节（1954年）、人工肝（1958年）等。进入60年代，医用高分子材料开始进入一个崭新的发展时期。此后，一大批人工器官在50年代试用于临床。191960s可生物降解聚合物，如：Polylactide(PLA)1970-80s隐形眼镜（Contactlens），药物控制释放(drugcontrolledrelease)1990s-聚合物在生物医用材料中的占有率超过一半1960s可生物降解聚合物，如：Polylactide(2021

高分子材料虽然不是万能的，不可能指望它解决一切医学问题，但通过分子设计的途径，合成出具有生物医学功能的理想医用高分子材料的前景是十分广阔的。有人预计，在21世纪，医用高分子将进入一个全新的时代。除了大脑之外，人体的所有部位和脏器都可用高分子材料来取代。仿生人也将比想象中更快地来到世上。高分子材料虽然不是万能的，不可能指望它解22（Requirementsforbiomedicalpolymers）Basicrequirements安全性Biocompatibility/Biostability/Biodegradability灭菌性Sterilizability4.医用高分子材料的要求（Requirementsforbiomedicalp23RequirementsforbiomedicalpolymersOtherrequirementsaccordingtospecificapplications加工成型性machine-shapingproperties机械性能与稳定性Mechanicalproperties环境敏感性Environmentalsensitivity表面性能与结构多空性Surfaceproperties/Porosity亲疏水性Hydrophilicity/hydrophobicity……Requirementsforbiomedicalpo24①不会致癌

根据现代医学理论认为，人体致癌的原因是由于正常细胞发生了变异。当这些变异细胞以极其迅速的速度增长并扩散时，就形成了癌。而引起细胞变异的因素是多方面的，有化学因素、物理因素，也有病毒引起的原因。安全性①不会致癌安全性25②具有良好的血液相容性

当高分子材料用于人工脏器植入人体后，必然要长时间与体内的血液接触。因此，应用高分子对血液的相容性是所有性能中最重要的。②具有良好的血液相容性26通常，当人体的表皮受到损伤时，流出的血液会自动凝固，称为血栓。血液相容性指材料在体内与血液接触后不发生凝血、溶血现象，不形成血栓。实际上，血液在受到下列因素影响时，都可能发生血栓：①血管壁特性与状态发生变化；②血液的性质发生变化；③血液的流动状态发生变化。通常，当人体的表皮受到损伤时，流出的血液会自动凝固，称为血栓27③具有良好的组织相容性有些高分子材料本身对人体有害，不能用作医用材料。而有些高分子材料本身对人体组织并无不良的影响，但在合成、加工过程中不可避免地会残留一些单体，或使用一些添加剂。当材料植入人体以后，这些单体和添加剂会慢慢从内部迁移到表面，从而对周围组织发生作用，引起炎症或组织畸变，严重的可引起全身性反应。③具有良好的组织相容性28灭菌性高分子材料在植入体内之前，都要经过严格的灭菌消毒。目前灭菌处理一般有三种方法：蒸汽灭菌、化学灭菌、γ射线灭菌。国内大多采用前两种方法。因此在选择材料时，要考虑能否耐受得了。能经受必要的清洁消毒措施而不产生变性灭菌性高分子材料在植入体内之前，都要经过严格的能29机械强度机械强度30表9-1高分子材料在狗体内的机械稳定性材料名称植入天数机械强度损失/％尼龙-676174.6107380.7涤纶树脂78011.4聚四氟乙烯6775.3表9-1高分子材料在狗体内的机械稳定性材料名称植入天数315.材料界面性质对血液相容性的关系材料界面性质与血液界面性能的不同可能造成吸附改变蛋白质的形状以及排列，产生溶血、凝血或者血栓改善措施强亲水或强疏水表面亲水或疏水微相分离的聚合物表面引入生物相容性物质（肝素、白蛋白等）引入负离子（血液中多组分呈负电性）生成伪内膜5.材料界面性质对血液相容性的关系材料界面性质与血液界面性32①高分子材料表面亲/疏水性的改善强疏水：对血液成分吸附能力小，因此血液相容性好，如：聚四氟乙烯强亲水：吸水后与血液表面性能接近，减小对蛋白质的吸附，如：聚氧化乙烯（非常重要的抗凝血材料）

添加聚氧化乙烯（分子量6000）于凝血酶溶液中，可防止凝血酶对玻璃的吸附。①高分子材料表面亲/疏水性的改善强疏水：对血液成分吸附能力小33通过接枝改性调节高分子材料表面分子结构中的亲水基团与疏水基团的比例，使其达到一个最佳值，也是改善材料血液相容性的有效方法。通过接枝改性调节高分子材料表面分子结构中的亲34②制备具有微相分离结构的材料

研究发现，具有微相分离结构的高分子材料对血液相容性有十分重要的作用。它们基本上是嵌段共聚物和接枝共聚物。其中研究得较多的是聚氨酯嵌段共聚物，即由软段和硬段组成的多嵌段共聚物，其中软段一般为聚醚、聚丁二烯、聚二甲基硅氧烷等，形成连续相；硬段包含脲基和氨基甲酸酯基，形成分散相。②制备具有微相分离结构的材料它们基本上是嵌段共35

美国Ethicon公司推荐的四种医用聚醚氨酯：Biomer，Pellethane，Tecoflex和Cardiothane基本上都属于这一类聚合物。

美国Ethicon公司推荐的四种医用聚醚氨酯：Bio36原因被认为是亲水和疏水的蛋白质被吸附于不同的微相区间，不会激活血小板表面的糖蛋白，血小板的特异识别功能表现不出来。原因被认为是亲水和疏水的蛋白质被吸附于不同的微相区间，不会激37③高分子材料的肝素化

肝素是一种硫酸多糖类物质（见下式），含有—SO3-，—COO-及—NHSO3-等功能基团。是最早被认识的天然抗凝血产物之一。③高分子材料的肝素化38将肝素通过接枝方法固定在高分子材料表面上以提高其抗凝血性，是使材料的抗凝血性改变的重要途径。在高分子材料结构中引入肝素后，在使用过程中，肝素慢慢地释放，能明显提高抗血栓性。将肝素通过接枝方法固定在高分子材料表面上以39人工合成的仿肝素共聚物，同样具有较好的抗凝血功能人工合成的仿肝素共聚物，同样具有较好的抗凝血功能40④使材料表面带上负电荷的基团例如：将芝加哥酸（1-氨基-8-萘酚-2,4-二磺酸萘）（见下式）引入聚合物表面后，可减少血小板在聚合物表面上的粘附量，抗疑血性提高。④使材料表面带上负电荷的基团例如：将芝加哥酸（1-氨基-8-41⑤材料表面伪内膜化

人们发现，大部分高分子材料的表面容易沉渍血纤蛋白而凝血。如果有意将某些高分子的表面制成纤维林立状态，当血液流过这种粗糙的表面时，迅速形成稳定的凝固血栓膜，但不扩展成血栓，然后诱导出血管内皮细胞。这样就相当于在材料表面上覆盖了一层光滑的生物层—伪内膜。这种伪内膜与人体心脏和血管一样，具有光滑的表面，从而达到永久性的抗血栓。⑤材料表面伪内膜化429.2生物惰性医用高分子材料聚氯乙烯有机硅类涤纶聚四氟乙烯聚丙烯高密度聚乙烯聚丙烯酸酯类聚氨酯室温固化环氧树酯精制天然橡胶无机高分子聚磷腈9.2生物惰性医用高分子材料聚氯乙烯43表9-2用于人工脏器的部分高分子材料人工脏器高分子材料心脏嵌段聚醚氨酯弹性体、硅橡胶肾脏铜氨法再生纤维素，醋酸纤维素，聚甲基丙烯酸甲酯，聚丙烯腈，聚砜，乙烯-乙烯醇共聚物（EVA），聚丙烯，聚碳酸酯，聚甲基丙烯酸-β-羟乙酯肝脏赛璐玢（cellophane），聚甲基丙烯酸-β-羟乙酯胰脏共聚丙烯酸酯中空纤维肺硅橡胶，聚丙烯中空纤维，聚烷砜关节、骨超高分子量聚乙烯，高密度聚乙烯，聚甲基丙烯酸甲酯，尼龙，聚酯表9-2用于人工脏器的部分高分子材料人工脏器高分子材料44皮肤硝基纤维素，聚硅酮-尼龙复合物，聚酯，甲壳素角膜聚甲基丙烯酸甲酯，聚甲基丙烯酸-β-羟乙酯，硅橡胶玻璃体硅油，聚甲基丙烯酸-β-羟乙酯鼻、耳硅橡胶，聚乙烯血管聚酯纤维，聚四氟乙烯，嵌段聚醚氨酯人工红血球全氟烃人工血浆羟乙基淀粉，聚乙烯基吡咯烷酮胆管硅橡胶表9-2用于人工脏器的部分高分子材料皮肤硝基纤维素，聚硅酮-尼龙复合物，聚酯，甲壳素角膜45BiodegradablepolymersPoly(anhydride)sPoly(lactide-co-glycolide)PLGAPolylactidePLAPolyglycolidePGAPoly(ε-caprolactone)PCLPoly(1,3-trimethylenecarbonate)PTMCAliphaticpolyestersAliphaticpolycarbonatesPolyphosphates聚乳酸聚2-羟基乙酸BiodegradablepolymersPoly(anh469.3可降解生物高分子材料

（biodegradablepolymers）结构与性能合成应用9.3可降解生物高分子材料

（biodegradable47484950合成可降解高分子材料（syntheticbiodegradablepolymers）聚酯聚碳酸酯聚磷酸酯聚酸酐合成可降解高分子材料（syntheticbiodegrad51聚乳酸聚2-羟基乙酸聚乳酸聚2-羟基乙酸52

-羟基丙酸-羟基丙酸53（乳酸二聚体）（乳酸二聚体）5455用途手术缝合线骨固定材料组织修补材料药物控制释放材料用途手术缝合线56聚2-羟基乙酸（聚乙交酯）商品名：Dexon，体内降解速度快，用于手术缝合线，适合2-4周愈合的伤口聚2-羟基乙酸（聚乙交酯）商品名：Dexon，体内降解速度快57聚（丙交酯-乙交酯）聚（丙交酯-乙交酯）5859天然可降解高分子材料胶原蛋白，纤维蛋白甲壳素、壳聚糖、淀粉、纤维素海藻酸钠衍生物可吸收缝线药物控释载体人工皮肤天然可降解高分子材料胶原蛋白，纤维蛋白60甲壳质甲壳质61甲壳素与壳聚糖甲壳素是一种的线性多糖。昆虫壳皮、虾蟹壳中均含有丰富的甲壳素。壳聚糖为甲壳素的脱乙酰衍生物，由甲壳素在40％～50％浓度的氢氧化钠水溶液中110～120℃下水解2～4h得到。甲壳素与壳聚糖62甲壳素能为肌体组织中的溶菌酶所分解，已用于制造吸收型手术缝合线。其抗拉强度优于其他类型的手术缝合线。在兔体内试验观察，甲壳素手术缝合线4个月可以完全吸收。甲壳素还具有促进伤口愈合的功能，可用作伤口包扎材料。甲壳素膜用于覆盖外伤或新鲜烧伤的皮肤创伤面时，具有减轻疼痛和促进表皮形成的作用，因此是一种良好的人造皮肤材料。甲壳素能为肌体组织中的溶菌酶所分解，已用63646566胶原

胶原是人体组织中最基本的蛋白质类物质，至今已经鉴别出13种胶原，其中I～III、V和XI型胶原为成纤维胶原。I型胶原在动物体内含量最多，已被广泛应用于生物医用材料和生化试剂。牛和猪的肌腱、生皮、骨骼是生产胶原的主要原料。

胶原胶原是人体组织中最基本的蛋白质类物质，至6768

由各种物种和肌体组织制备的胶原差异很小。最基本的胶原结构为由三条分子量大约为1×105的肽链组成的三股螺旋绳状结构，直径为1～1.5nm，长约300nm，每条肽链都具有左手螺旋二级结构。胶原分子的两端存在两个小的短链肽，称为端肽，不参与三股螺旋绳状结构。研究证明，端肽是免疫原性识别点，可通过酶解将其除去。除去端肽的胶原称为不全胶原，可用作生物医学材料。由各种物种和肌体组织制备的胶原差异很小。69

胶原可以用于制造止血海绵、创伤辅料、人工皮肤、手术缝合线、组织工程基质等。胶原在应用时必须交联，以控制其物理性质和生物可吸收性。胶原可以用于制造止血海绵、创伤辅料、人70纤维蛋白

纤维蛋白是纤维蛋白原的聚合产物。纤维蛋白原是一种血浆蛋白质，存在于动物体的血液中。纤维蛋白原在人体内的主要功能是参与凝血过程。纤维蛋白7172

纤维蛋白具有良好的生物相容性，具有止血、促进组织愈合等功能，在医学领域有着重要用途。纤维蛋白的降解包括酶降解和细胞吞噬两种过程，降解产物可以被肌体完全吸收。降解速度随产品不同从几天到几个月不等。通过交联和改变其聚集状态是控制其降解速度的重要手段。纤维蛋白具有良好的生物相容性，具有止血、73天然可降解高分子材料的优点原料来源丰富，便宜易得可用常规方法加工成型

具有良好的生物相容性

不引起异体反应天然可降解高分子材料的优点原料来源丰富，便宜易得74药用高分子高分子药物高分子药物载体靶向药物高分子导向材料药用高分子高分子药物75高分子药物1.高分子骨架本身具有药理活性p331聚乙烯N-氧吡啶是一种具有药理活性的高分子，能溶于水中。注射其水溶液或吸入其烟雾剂，对于治疗因大量吸入含游离二氧化硅粉尘所引起的急性和慢性矽肺病有较好效果．并有较好的预防效果高分子药物1.高分子骨架本身具有药理活性p331聚乙烯N76聚乙烯磺酸钠是一种具有抗凝血作用的聚合物．聚乙烯磺酸钠的聚合单体是乙烯基磺酸钠。由于磺酸钠基团的强烈电斥作用，单体不易靠拢，因此，通过自由基聚合很难得到聚合物。有效的方法是采用等离子引发聚合。聚乙烯磺酸钠是一种具有抗凝血作用的聚合物．聚乙烯磺酸钠的聚77血浆增量剂，用于治疗外伤性急性出血及其他原因引起的血容量减少血浆增量剂，用于治疗外伤性急性出血及其他原因引78将青霉素与乙烯醇-乙烯胺共聚物以酰胺键相结合，得到水溶性的药物高分子。这种高分子青霉素在人体内停留时间比低分子青霉素长30-40倍。高分子载体药物将青霉素与乙烯醇-乙烯胺共聚物以酰胺键相7980高分子药物缓释材料药物控制释放目的：使药物以最小的剂量在特定部位产生疗效；优化药物释放速率以提高疗效，降低毒副作用；高分子药物缓释材料药物控制释放目的：81控释药物的剂型与技术口服注射制剂植入制剂喷雾剂经皮给药粘膜贴剂……缓释技术时间控制体系靶向技术部位控制体系智能控制释放反馈控制体系……控释药物的剂型与技术口服缓释技术时间控制体系82缓释机理扩散控制化学反应控制溶剂活化控制体系磁控制体系缓释机理扩散控制83口服缓释制剂：新康泰克口服缓释制剂：新康泰克8485纳米树形高分子（纳米在药物输运中的应用）作为药物载体的树状高分子把树形高分子设计得只在适当的触发分子存在的情况下自动地膨胀并释放出药物使定制的树形高分子恰好在需要治疗的组织或器官内释放出其运载的药物。纳米树形高分子作为药物载体的树状高分子把树形高分子设计得只在86代表性药物控释系统及公司产品领域公司POLYOXWSR控制药物释放载体DowChem.Co,USA抗癌药物增效系统Johnson&Johnson，USA(原Alza)吸收增效剂EastmanChem.Co,USA蛋白质药物释放AltusBiologiesInc.USA靶向释放端粒治疗TargesomeInc.USA注射制剂PharmaceuticalProfiles,UK治疗细胞,生长因子释放RegenTecLtd.UK吸入药物释放AcruxLtd.Australia基因转染的新脂质体释放系统NovosomAG,German代表性药物控释系统及公司产品领域公司PO87壁虎胶带——仿生干型高分子粘合材料聚酰亚胺薄膜利用全范德华力作用原理微制造而成具有紧密排列的规整微突起结构1cm2:～3N(300g)蜘蛛人玩具:高15cm重40g覆盖0.5cm2壁虎胶带AutumnK.,etal,Nature,2000,405:681-685AutumnK.,etal,Proc.Natl.Acad.Sci.,USA,2002,99:12252-12256壁虎胶带——仿生干型高分子粘合材料蜘蛛人玩具:Autum88壁虎的脚上覆盖了一层非常细小的绒毛壁虎及其脚趾的“英姿”

壁虎飞檐走壁的奥秘－完全的范德华力壁虎的脚上壁虎及其脚趾的“英姿”壁虎飞檐走壁的奥秘－完全的89聚酰亚胺(PI)微突起的电镜照片（单个微突起：直径0.5μm，高2μm，间隔1.6μm）单个微突起:～200nNPI胶带:1cm2～3N(300g)，200cm2～600N(60Kg)干型粘合，反复使用聚酰亚胺(PI)微突起的电镜照片单个微突起:～200nN90干型高分子粘合剂的

仿生探索设计：

可能获得类似于刚毛的粘合力壁虎的刚毛结构大量的规整微突起结构a

b

a.壁虎脚单根刚毛b.每根刚毛末端的细分叉干型高分子粘合剂的

仿生探索设计：可能获得类似于刚毛的粘合91蜘蛛丝人造蜘蛛丝——生物钢丝蜘蛛丝人造蜘蛛丝——生物钢丝92蜘蛛丝的弹性与韧性为什么都好？蜘蛛丝虽细，但承受的张力可达3克重即使拉伸10倍以上也不会断掉它的强度是同样粗细的钢丝的5倍是强度最大的天然高分子化合物主要成份是氨基酸组成的蛋白质类高分子化合物由于它呈酸性而且含有杀菌物质，故不易发霉蜘蛛丝含有吸湿的吡咯烷酮，尽管在自然界免不了遭受风吹、雨打和日晒，却仍然保持一定的粘着力蜘蛛网还具有优美的对称性，怎么看都是生物建筑学上的重要成果蜘蛛丝的弹性与韧性为什么都好？蜘蛛丝虽细，但承受的张力可达393在纳米尺度上蜘蛛丝结构形同一根极细的螺旋线看上去像长长的浸泡过某种液体的“弹簧”当它被拉伸时，像“弹簧”一样会竭力返回原来的长度而当它缩短时，本身又会吸收振动能量并转变为热能奥妙被揭开：在纳米尺度上蜘蛛丝结构形同一根极细的螺旋线奥妙被揭开：94蜘蛛和蚕不同，很难进行大规模的人工饲养要在化工厂中造出有蛛丝特性的人造纤维，人类目前的技术与工艺均无可能采用基因工程的办法，将蜘蛛的基因植进入山羊细胞的DNA中，培育出了能在乳汁中分泌蜘蛛丝蛋白的新品种山羊使“生物钢材”的大规模生产成为可能用其组合成牢固的复合材料用于宇航和汽车工业制造外科手术缝合线和防弹背心的理想材料基因工程让我们“种豆得瓜”了种豆得瓜——能在乳汁中分泌丝蛋白的新品种山羊蜘蛛和蚕不同，很难进行大规模的人工饲养种豆得瓜——能在乳汁中95思考、查资料自然界中有哪些物体具有超疏水的表面？思考、查资料自然界中有哪些物体具有超疏水的表面？969、有时候读书是一种巧妙地避开思考的方法。9月-239月-23Monday,September11,202310、阅读一切好书如同和过去最杰出的人谈话。10:24:5510:24:5510:249/11/202310:24:55AM11、越是没有本领的就越加自命不凡。9月-2310:24:5510:24Sep-2311-Sep-2312、越是无能的人，越喜欢挑剔别人的错儿。10:24:5510:24:5510:24Monday,September11,202313、知人者智，自知者明。胜人者有力，自胜者强。9月-239月-2310:24:5510:24:55September11,202314、意志坚强的人能把世界放在手中像泥块一样任意揉捏。11九月202310:24:55上午10:24:559月-2315、最具挑战性的挑战莫过于提升自我。。九月2310:24上午9月-2310:24September11,202316、业余生活要有意义，不要越轨。2023/9/1110:24:5510:24:5511September202317、一个人即使已登上顶峰，也仍要自强不息。10:24:55上午10: