新型抗真菌药简介

新型抗真菌药简介当前真菌感染治疗面临很多挑战，侵袭性真菌感染死亡率居高不下、抗真菌药物的耐药性逐渐上升、多重耐药和高致死率的“超级真菌”的出现、抗真菌治疗疗程长、可选用的联合治疗方案有限以及抗真菌药物的安全性及药物相互作用问题等等。再加上抗真菌药物的可及性相对较差，新型抗真菌药物具有巨大市场需求。抗真菌药物近些年来有较好的发展，全球范围内新作用机制及新型抗真菌药物不断出现。王明贵教授谈到，在中国，近年上市或即将上市的抗真菌药物也相对较多。近年中国上市的抗真菌新药原研泊沙康唑在2022年之前的适应证为预防真菌感染，其混悬液、片剂和注射剂分别于2013、2018和2021年上市。2022年3月原研泊沙康唑的片剂及注射剂被批准用于治疗侵袭性曲霉菌病。国产泊沙康唑于2021年4月上市了片剂和注射剂，用于预防曲霉及念珠菌感染。原研艾沙康唑胶囊于2021年12月被批准上市，用于治疗侵袭性曲霉病、毛霉病。注射用艾沙康唑也于2022年6月获批上市。除了艾沙康唑，毛霉病也可选择两性霉素B类进行药物治疗。两性霉素B去氧胆酸盐不良反应较大，两性霉素B含脂制剂可使与输注相关的不良反应和肾毒性明显减少。国产两性霉素B胆固醇硫酸酯复合物（ABCD）于2021年3月正式上市，用于治疗各类真菌病，同年该药进入医保国谈品种。除此之外，原研脂质体两性霉素B（L-AMB）目前也处于审批当中。正在进行或即将开展m期临床试验的抗真菌新药目前也有一些其他药物在中国正在进行或者即将进入田期临床试验中。Rezafungin属于棘白菌素类药物，在国内的临床试验已经开展一段时间。Ibrexafungerp（艾瑞芬净，IBX）作为首个全新三萜类结构的糖原合成酶抑制剂，其虽然为棘白菌素的衍生物，但IBX也可视为新作用机制的第四代抗真菌类药物。IBX治疗念珠菌阴道炎疗效好，复发率低。Fosmanogepix是一种新作用机制的抗真菌药物，对于曲霉病和毛霉病都可起到治疗效果，未来也将在中国开展临床试验。这三类药物的III期临床试验都是国际多中心的，适应证均为包括念珠菌血症的侵袭性念珠菌病，这对于临床试验的开展具有一定挑战性。新型抗真菌药物的抗菌谱汇总针对研发中的作用于新型靶点的抗真菌药物，王明贵教授主要介绍了两种已经进入111期临床的抗真菌药物。除了前文所述的GPI锚定蛋白抑制剂Fosmanogepix，还有二氢乳清酸脱氢酶抑制剂Olorofim（详见下文）。作用于传统靶点的抗真菌药物也有新药上市，例如毗咯类药物增加了新剂型的艾沙康唑和泊沙康唑，棘白菌素类药物有延长半衰期和口服制剂的新药研发出来，多烯类药物目前也有口服制剂的研发。三唑类的新型抗真菌药物的抗菌谱具有一定的相似性，但VT-1161对罕见真菌如根霉菌、毛薛菌和粗球孢子菌等均具有抗菌活性。棘白菌素类新型抗真菌药物rezafungin的抗菌活性主要集中于念珠菌，但IBX对曲霉及一些少见真菌也有抗菌作用。DHOOH酶抑制剂对念珠菌类无效，对曲霉、镰刀菌等少见真菌的抗菌活性较强。伴随着新型抗真菌药物的产生和抗真菌新药多种给药方式的问世，对于日后治愈各类真菌感染带来了希望。一、新一代棘白菌素：Rezafungin（CD101）第一代棘白菌素存在口服吸收差和化学结构不稳定、遇热遇水容易降解等问题。以Rezafungin为代表的新一代棘白菌素类抗真菌药具有极其出色的稳定性，每周给药一次。相关研究显示，在抗菌谱方面，Rezafungin对常见念珠菌、曲霉的体外抗菌活性与其他棘白菌素类相仿，对耳念珠菌的体外抗菌活性略优于卡泊芬净和米卡芬净。此外，在治疗剂量下，Rezafungin的药物峰浓度（Cmax）高于阿尼芬净、卡泊芬净及米卡芬净2.6-4倍。因此该药对于治疗FKS突变念珠菌更有优势。Rezafungin（CD101）的临床前研究和I期临床研究结果显示，该药具有以下特点：①稳定性好，蛋白结合率高；②高组织渗透性，组织（肝、肾、肺）浓度高于血浆浓度4倍；③低血浆清除率；④半衰期长，主要经胆道排泄，极少经肾脏排泄。可每周一次给药；⑤安全性好，患者耐受度高；⑥与CYP450酶的相互作用减少，与其他药物相互作用小。Rezafungin的随机、双盲、多中心的11期临床研究结果显示，与卡泊芬净相比，Rezafungin治疗念珠菌血症/侵袭性念珠菌病安全有效，且Rezafungin清除病原体时间（即血培养转阴平均时间）显著短于卡泊芬净。当前Rezafungin的III期临床研究正在进行中，主要比较Rezafungin与卡泊芬净在治疗念珠菌血症和侵袭性念珠菌病的非劣效性和在血液恶性肿瘤患者中Rezafungin对念珠菌、曲霉和耶氏肺孢子菌感染的预防作用。二、 新型棘白菌素类：Ibrexafungerp(IBX,SCY-078/MK-3118)Ibrexafungerp是首个全新作用机制的第四代抗真菌类药物，目前即将在国内开展相关临床研究。Ibrexafungerp属于新型葡聚糖合成酶抑制剂，是天然三萜类化合物恩富马芬净(enfumafungin)的半合成衍生物。其结构与棘白菌素有较大差别，可抑制B-1,3-葡萄糖合成酶，干扰细胞壁合成，体外药敏实验提示交叉耐药少。Ibrexafungerp可覆盖大部分念珠菌、曲霉菌、多变拟青霉菌以及少见的双相型真菌(如组织孢浆菌)，对唑类及棘白菌素耐药的念珠菌有效，对耳念珠菌有效，对耶氏肺孢子菌感染可能有效(动物模型)，但对毛霉及镰刀菌效果不佳.Ibrexafungerp对各类念珠菌体外抗菌活性与卡泊芬净相仿，对曲霉体外抗菌活性略弱于棘白菌素.Ibrexafungerp口服与静脉给药均可。该药表观分布容积高，组织分布广，但无法穿透血脑屏障；口服制剂生物利用度高。作为浓度依赖型药物，该药口服制剂建议一天一次给药。有研究认为其对CYP450作用弱，药物相互作用较少。2021年FDA批准该药上市，其适应证为外阴阴道炎。相关II期临床研究已证实，Ibrexafungerp治疗外阴阴道炎临床治愈率高，复发率低。目前进行的III期多中心临床研究是关于耳念珠菌感染治疗和侵袭性念珠菌病治疗。三、 新型两性霉素B(Coch-AmB，MAT2203)两性霉素B作用于麦角固醇，可破坏真菌细胞膜。两性霉素B抗菌谱广，对曲霉和毛霉都有抗菌活性，但不良反应大，需缓慢静脉滴注。新型两性霉素B通过将药物包裹在固体磷脂双层载体中，可以防止两性霉素B被消化道分解。新型两性霉素B对念珠菌和曲霉有抗菌活性，对毛霉和双相真菌以及其他少见真菌暂缺乏相关数据。新型两性霉素B组织分布广泛，对中枢系统真菌感染有效，且肝脾组织浓度高，靶向性高。目前，Coch-AmB正处于II期临床研究阶段，评估白血病患者使用Coch-AmB作为预防真菌感染用药的安全性和有效性以及Coch-AmB治疗隐球菌感染的安全性和有效性。目前尚未观察到严重不良反应。四、 作用于新靶点的抗真菌药物Olorofim(F901318)Olorofim是一种作用于新靶点的抗真菌药物，该药物选择性靶向真菌二氢乳酸脱氢酶，从而影响真菌嘧啶的合成，但又不影响宿主嘧啶的合成°Olorofim对丝状及双相型真菌（曲霉、组织胞浆菌等）及泛耐药的赛多孢子菌、帚霉菌等均有作用。其中，该药对曲霉覆盖范围广，对唑类耐药（CYP51A突变）的曲霉菌及对其他临床棘手的曲霉菌（构巢曲霉菌、塔滨曲霉）亦有作用。但该药对念珠菌和毛霉菌无效。Olorofim具有以下特点：①有口服和静脉两种剂型；②组织分布广，但脑组织浓度低；③时间依赖型药物；④通过肝酶CYP450清除，可能易发生药物相互作用；⑤此外该药还参与肠肝循环。目前，Olorofim处于II期临床研究中，在缺乏合适替代治疗方案的侵袭性真菌病患者中（如对唑类耐药的曲霉、赛多孢子菌及其他罕见菌感染），评估其有效性。GPI锚定蛋白抑制剂:Fosmanogepix（APXOO1）通过抑制肌醇乙酰转移酶抑制Gwtl（一种GPI锚蛋白）的合成，导致真菌细胞壁的破坏和免疫细胞对念珠菌的识别增加。该药的优势有：①抗菌谱广；②毒性低（真菌特异性强）；③口服和静脉剂型；④联合用药有协调作用。该药对念珠菌属（除克柔念珠菌）、曲霉属、毛霉、镰刀菌等霉菌均有一定效果。目前该药处于II期临床研究，探究其在非中性粒细胞减少的念珠菌血症患者中的疗效和安全性研究（结果未公开）。五、传统抗真菌药物的新剂型为促进泊沙康唑口服混悬液的吸收，该药需要尽量