卒中、TIA二级预防药物规范化分层管理(质控)课件

缺血性卒中/TIA二级预防策略

——分层管理

首都医科大学附属北京天坛医院神经内科北京天坛医院脑血管病中心董可辉缺血性卒中/TIA二级预防策略

ChinaQUESTStroke.2010;41:967-974.——中国城市卒中二级预防现状全国8大区，32城市，62家医院；N=6416/13038，缺血74.5％（4783）ChinaQUESTStroke.2010;41:9672内容卒中预防中的分层策略依据危险分层：卒中二级预防药物选择控制危险因素血压管理血糖管理血脂管理抗栓药物分层选择抗血小板药物分层选择房颤危险分层及治疗内容卒中预防中的分层策略3卒中预防中的分层策略卒中预防中的分层策略TOASTLAACSPADOEUELAA主动脉弓颅内外颅内外载体动脉堵塞穿支动脉到动脉栓塞低灌注多种机制CISS卒中病因及发病机制TOASTLAACSPADOEUELAA主动脉弓颅内外颅内外TIA后复发风险

---基于病因Lovett,JK(Oxfordshire)Neurology2004;62:569-74TIA的尽早病因评估非常重要TIA后复发风险

6无颅内外动脉粥样硬化病变有颅内外动脉粥样硬化病变24.3%10.9%705例中国急性缺血性卒中患者，其中345例超声显示大动脉损伤，随访卒中后1年内再发卒中的患者百分比KaSingWong,HuanLi.Stroke.2003;34:2361-2366增加120%卒中的再发风险显著增加---颅内外动脉粥样硬化病变无颅内外动脉粥样硬化病变有颅内外动脉粥样硬化病变24.3%1TIA风险评估-ABCD评分ABCD2评分ABCD3评分ABCD3-I评分年龄>60岁111血压SBP>140或DBP>90mmHg111临床症状单侧无力222不伴无力的言语障碍111症状持续时间>60min22210-59min111糖尿病有111双重TIA（7d）有-22影像检查同侧颈动脉狭窄≥50%--2DWI检查出现高信号--2总分0-70-90-13

ABCD评分系统是临床最常用的TIA危险分层工具，主要用于预测短期内卒中风险若ABCD2评分≥3分，建议尽快收入院

LancetNeurol.2010;9:1060-1069TIA风险评估-ABCD评分ABCD2评分ABCD3评分AB8卒中再发风险评估中危卒中风险<4％高危卒中风险≥4％极高危卒中再发风险评估中危高危极高危9依据危险分层：卒中二级预防药物选择依据危险分层：缺血性卒中／TIA寻找和祛除危险因素行为学危险因素疾病危险因素抗栓治疗心源性卒中／TIA抗凝剂（VKA)非心源性卒中／TIA（动脉粥样硬化性、腔隙性、原因不明）抗血小板药物（氯吡格雷、阿司匹林、Aggrenox)缺血性卒中/TIA二级预防策略缺血性卒中／TIA寻找和祛除危险因素行为学危险因素疾病危险因危险因素控制血压管理血脂管理血糖管理危险因素控制血压管理12血压管理缺血性卒中或TIA患者，为预防卒中复发和其他血管事件，推荐在发病24h后进行降压治疗(Ⅰ,A)对于所有缺血性卒中或TIA患者都应适度降压，绝对目标值和降低程度不确定，血压平均降低大约10/5mmHg可以获益，(Ⅱa，B)降压药物和目标值的选择应当个体化。根据药物特性、作用机制、合并疾病（如颅外脑血管闭塞性疾病、肾功能损害、心脏病和糖尿病）所需要的某些特定药物进行选择(Ⅱa,B)能获得推荐的血压下降水平的最佳药物尚不确定，因为药物间的直接比较很有限。现有的数据提示利尿剂以及利尿剂与ACEI合用是有用的（Ⅰ，A）缺血性卒中或TIA患者建议进行抗高血压治疗，以降低脑卒中和其他血管事件复发的风险(I,A)在参考年龄、基础血压、平时用药、可耐受性的情况下，降压目标一般应该达到≤140/90mmHg，理想应达到≤130/80mmHg(II,B)降压治疗预防卒中/TIA复发的益处主要来自于降压本身(I,A)某些药物可能存在降压以外的获益，进行抗高血压治疗应个体化(II,B)血压管理13卒中急性期降压目标

---与大脑自动调节功能高度相关

卒中急性期大脑自动调节机制受损，脑血流量和脑灌注压呈线性关系脑灌注压＝平均动脉压－颅内压

BP:220/120mg对应的MAP是150mmg，是大脑自动调节功能的上限MAP>150mmHg时，脑灌注压>150mmHg，脑血管收缩功能耗竭，发生脑水肿JournalofHospitalMedicine,2007,2(4):261脑血流量(CBF)＝脑灌注压(CPP)/脑血管阻力(CVR)脑灌注压(CPP)＝平均动脉压(MAP)－颅内压(ICP)脑灌注压＝平均动脉压卒中急性期降压目标

14最大规模卒中急性期降压研究：SCAST多中心、随机、安慰剂对照、双盲急性卒中临床试验

2,029例患者，85%CI，14%CH，其余TIA，平均年龄71岁症状发作30h内收缩压≥

140mmHg，平均收缩压为171mmHg，平均舒张压为90mmHg0-2R坎地沙坦4mg→16mg×7d

N=1,017安慰剂×7dN=1,012N=2,092天随访6个月3-7d治疗组几乎立即使血压降低。治疗第2天，血压降低数值与安慰剂相比达到统计学意义，第4天开始，降压效应趋于缓和治疗结束时：治疗组血压降至平均147/82mmHg，安慰剂组为152/84mmHgScandinavianCandesartanAcuteStrokeTrial(SCAST)

TheLancet2011;377(9767):741-750ExpertRev.Neurother2011;9(6):691-696最大规模卒中急性期降压研究：SCAST多中心、随机、安慰剂对15终点事件PublishedOnlineFebruary11,2011DOI:10.1016/S0140-6736(11)60163-3PublishedOnlineFebruary11,2011DOI:10.1016/S0140-6736(11)60163-3结论：卒中后第1周内开始接受坎地沙坦或安慰剂治疗的患者，6个月后的心血管、临床和功能性预后几乎相同降压治疗可能增加2日内卒中进展的发生率SCAST研究的局限性包含多种卒中亚型：缺血和出血降压治疗时间启动太早：平均18小时研究基线血压仅171/90mmHg

入选患者平均年龄71岁，对降压更敏感未评估血压变异性的影响终点事件PublishedOnlinePublished16急性期降压荟萃分析PublishedOnlineFebruary11,2011DOI:10.1016/S0140-6736(11)60163-3急性期降压荟萃分析PublishedOnlineFebr17对于缺血性卒中和TIA患者，如果伴有动脉粥样硬化的证据、LDL≥100mg/dl、并且无冠心病证据，推荐强化降脂效应的他汀治疗，以减少卒中和心血管事件的风险CHD(I,B)对于无冠心病的动脉粥样硬化性缺血性卒中/TIA患者，LDL≥50％或者LDL<70mg/dl，以获得最大效果(IIa,B)对于胆固醇升高或伴有冠心病的缺血性卒中／TIA患者，应该按照NCEPIII的原则治疗，包括改变生活方式、饮食控制和药物治疗(I,A)胆固醇水平升高的缺血性卒中和TIA患者，应该进行生活方式的干预及药物治疗。建议使用他汀类药物，目标是使LDL-C水平降至2.59mmol/L以下或使LDL-C下降幅度达到30%-40%(I,A)伴有多种危险因素（冠心病、糖尿病、未戒断的吸烟、代谢综合征、脑动脉粥样硬化病变但无确切易损斑块或动脉源性栓塞证据或外周动脉疾病之一者）缺血性卒中和TIA患者，如果LDL-C>80mg/dl，应将LDL-C降至80mg/dl

以下或使LDL-C下降幅度>40%(I,A)血脂管理血脂管理18积极降胆固醇预防卒中再发

SPARCL及其亚组分析积极降胆固醇预防卒中再发

SPARCL及其亚组分析全球200多个中心6个月内发生过卒中/TIA（除外心源性）无CHD史LDL-C≥100mg/dl且≤190mg/dl阿托伐他汀80mg/天安慰剂540个主要终点事件平均随访5年入选患者（n=4732）SPARCL研究双盲阶段主要终点：致死或非致死卒中次要终点：卒中/TIA，主要冠脉事件TheSPARCLInvestigators.CerebrovascDis.2003;16:389-395首次专门针对有卒中/TIA，但无冠心病人群评估他汀疗效全球200多个中心安慰剂540个主要终点事件入选患者（n=4SPARCL研究AmarencoP,etal.NEnglJMed.2006;355:549-559.卒中卒中/TIA主要冠脉事件16%P=0.0323%P<0.00135%P=0.003阿托伐他汀使卒中患者心脑血管事件风险显著降低SPARCL研究AmarencoP,etal.NESPARCL-LDL亚组

---LDL-C降幅≥50%进一步降低卒中风险卒中HR(95%CI)**P值全部卒中LDL-C没有变化*(作为参考值)下降幅度<50%下降幅度50%1.000.89(0.73,1.08)0.69(0.55,0.87)

0.220.002缺血性卒中LDL-C没变化*(作为参考值)降低幅度<50%降低幅度

50%1.000.90(0.73,1.12)0.67(0.52,0.86)

0.340.002*自基线变化百分比**对性别和基线年龄进行校正后，用Cox模型计算风险的百分比变化基于55045个LDL-C检测值的分析；15357个LDL-C降幅

50%；14772(96%)个来自随机分人阿托伐他汀组的受试者Stroke,inpress2007SPARCL-LDL亚组

---LDL-C降幅≥50%进一步LDL-C降至<70mg/dlvs≥100mg/dl卒中事件数危险比率HR(95CI)P值≥2.6mmol/L(100mg/dl)3361.00NA1.8-<2.6mmol/L(70-100mg/dl)1041.01(0.81-1.270.9076<1.8mmol/L(<70mg/dl)1360.72(0.59-0.89)0.0018Stroke2007;38:3198-3204不同LDL-C水平的卒中风险比率LDL-C降至<70mg/dlvs≥100mg/dl

LDL-C降幅≥50%未增加出血性卒中风险HR(95%CI)**P值出血性卒中没变化*(作为参考值)LDL-C降低幅度<50%LDL-C降低幅度

50%1.000.84(0.50,1.40)1.04(0.61,1.78)

0.490.89*自基线变化百分比**对性别和基线年龄进行校正后，用Cox模型计算风险的百分比变化基于55045个LDL-C检测值的分析；15357个LDL-C降幅

50%；14772(96%)个来自随机分人阿托伐他汀组的受试者Stroke2007;38:3198-3204LDL-C降幅≥50%未增加出血性卒中风险HRP值出血Goldsteinetal.Neurology.2007;Dec12epubSPARCL卒中亚型分析所有卒中/TIA患者大血管亚组TIA亚组小血管亚组

不明原因组16％30％29％25％23％HR:0.70(0.49,1.02)HR:0.81(0.57,1.17)HR:0.75(0.64,1.12)HR:0.77(0.61,1.24)各卒中亚型卒中再发风险一致性降低Goldsteinetal.Neurology.20SPARCL研究的意义SPARCL是第一个专门针对卒中患者进行卒中二级预防的里程碑研究SPARCL研究中阿托伐他汀治疗的获益是在积极降压/抗血小板治疗基础上获得的动脉粥样硬化是系统性疾病，他汀在卒中二级预防中的使用，不仅仅在于预防卒中(各亚型组)，更是一种全身获益SPARCL研究的意义SPARCL是第一个专门针对卒中患者进他汀类药物的神经保护作用VaughanCJ,etal.Stroke1999;30(9):1969-1973.NO：一氧化氮；eNOS：内皮一氧化氮合酶；iNOS：可诱导型一氧化氮合酶；nNOS：神经元型一氧化氮合酶；O2-：超氧负离子；ONOO-：过氧亚硝酸盐NONONONO血小板抗血栓红细胞脑血管巨噬细胞抗血栓血管舒张抗炎内皮保护粘附分子嗜中性粒细胞抗炎eNOSiNOSNO+O2-ONOO-抗氧化nNOS神经元细胞凋亡iNOS小神经胶质iNOS星细胞脑实质细胞因子II-1βTNF-αIL-6DNA/RNA破坏脂质过氧化作用蛋白质氧化神经保护他汀类药物的神经保护作用VaughanCJ,etal.2013AHA/ASA急性缺血性卒中早期管理指南

推荐他汀用于缺血性卒中急性期治疗缺血性卒中发病时已服用他汀治疗的患者，在急性期继续他汀治疗是合理的(IIa类推荐，B级证据)(新推荐)Amongpatientsalreadytakingstatinsatthetimeofonsetofischemicstroke,continuationofstatintherapyduringtheacuteperiodisreasonable(ClassIIa;LevelofEvidenceB).(Newrecommendation)Stroke.publishedonlineJanuary31,2013他汀新推荐的证据来源：立普妥RCT入院立即启动立普妥治疗，显著改善卒中患者神经功能及预后2013AHA/ASA急性缺血性卒中早期管理指南

推荐他汀何为具有强化降脂作用的他汀降幅>40%：阿托伐20-80mg，瑞舒伐10-20mg1020408010204080102040801020408010204080mg降幅>50%：阿托伐80mg辛伐他汀80mg的肌肉不良事件发生率高，临床很少使用不同剂量他汀LDL-C降低幅度何为具有强化降脂作用的他汀降幅>40%：阿托伐20-80mg血糖管理卒中或TIA患者，如有糖尿病，推荐用现有的指南进行血糖控制和血压目标值设定(Ⅰ，B)糖尿病血糖控制的靶目标为HbA1C＜6.5%，但对于高危2型糖尿病患者血糖过低可能带来危害(I,A)血糖管理30抗栓治疗对于非心源性缺血性卒中或TIA患者，推荐使用抗血小板药物而非抗凝剂，以减少卒中复发和其它心血管事件的风险(I,A)阿司匹林单药（50－325mg/d）、阿司匹林25mg联合缓释双嘧达莫200mg(一日两次)和氯吡格雷（75mg/d)都可以做为起始治疗。抗血小板药物的选择应该基于患者危险因素、花费、耐受性和其它临床特点来个体化(I,A；I,B；IIa,B)氯吡格雷加上阿司匹林增加出血的风险，不推荐最为缺血性卒中/TIA二级预防的常规选择(Ⅲ,A)对于伴有阵发性或持续性房颤的缺血性卒中或TIA患者，推荐维生素K拮抗剂来进行抗凝治疗(INR目标值2.5;范围2.0to3.0)对于非心源性栓塞性缺血性卒中或TIA患者，除少数情况需要抗凝治疗，大多数情况均建议给予抗血小板药物预防缺血性卒中/TIA复发（I,A)抗血小板药物的选择以单药治疗为主，氯吡格雷(75mg/d)、阿司匹林(50～325mg/d)都可以做为首选药物,有证据表明氯吡格雷优于阿司匹林，尤其对于高危患者获益更显著（I,A)不推荐常规应用双重抗血小板药物。但对于有急性冠状动脉疾病(例如不稳定型心绞痛，无Q波心肌梗死)或近期有支架成形术的患者，推荐联合应用氯吡格雷+阿司匹林（I,A)对于伴有阵发性或持续性房颤的缺血性卒中或TIA患者，推荐维生素K拮抗剂来进行抗凝治疗(INR目标值2.5;范围2.0to3.0)抗栓治疗31CHARISMA:确诊动脉疾病史患者、氯吡格雷合用ASA能显著降低主要终点事件的发生人群RR(95%CL)P值有确诊的AT疾病（n=12153)仅有危险因素（n=3284)总人群*(n=15603)0.88（0.77，0.998）1.20（0.91，1.59）0.93（0.83，1.05)0.0460.200.22*针对预先计划的症状性和无症状患者亚组，统计学检验显示临界显著异质性（P=0.045)AT=动脉粥样硬化血栓形成AdaptedfromBhattDL.FoxKA.HackeW.etal.NEJM2006-Inpress0.40.60.81.21.41.6氯吡格雷+ASA安慰剂+ASA更优更优CHARISMA:确诊动脉疾病史患者、氯吡格雷合用ASA能显中危——阿司匹林只有危险因素的高危人群（一级预防）脑卒中/TIA抗血小板治疗的分层用药

中危——阿司匹林只有危险因素的高危人群（一级预防）脑卒中/T卒中、TIA二级预防药物规范化分层管理(质控)课件卒中、TIA二级预防药物规范化分层管理(质控)课件卒中、TIA二级预防药物规范化分层管理(质控)课件脑卒中/TIA抗血小板治疗的分层用药缺血性卒中/TIA，伴有：动脉粥样硬化性动脉狭窄有重要危险因素（糖尿病、冠心病、代谢综合征、持续吸烟）高危——氯吡格雷脑卒中/TIA抗血小板治疗的分层用药缺血性卒中/TIA，伴有颅内外大动脉狭窄伴MES阳性新近３个月内有TIA或卒中合并症状性颈动脉狭窄的患者，并经TCD证实存在MES发病7天内的缺血性卒中/TIA；有供应相应脑区的颅内外大动脉狭窄；MES阳性入选标准随机分为氯吡格雷组和安慰剂组，氯吡格雷组在第一天给予300mg负荷剂量，接下来每天给予75mg，总共治疗７天，研究期间所有患者都接受阿司匹林每日75-160mg治疗给药方案---早期联合治疗获益更显著颅内外大动脉狭窄伴MES阳性新近３个月内有TIA或卒中合并症Meta-analysisofnumberofpatientswithrecurrentstrokeinCARESSandCLAIRMeta-analysisofnumberofpatientswithatleastonemicroembolicsignalinCARESSandCLAIR结合CARESS&CLAIR研究结果，阿司匹林单药治疗的卒中复发多于氯吡格雷联合阿司匹林LancetNeurol2010;9:489–97Meta-analysisofnumberofpat脑卒中/TIA抗血小板治疗的分层用药脑动脉支架或其他成形动脉-动脉栓塞事件极高危——阿司匹林+氯吡格雷脑卒中/TIA抗血小板治疗的分层用药脑动脉支架或其他成形极高房颤抗凝治疗危险分层及治疗方案

---CHADS2计分(NVAF)11112危险因素记分近期心衰史CHF高血压病史H