医学遗传学中的分子病

人类疾病的分子遗传学分子病Moleculardisease

Gene突变导致蛋白质分子结构和量异常，从而引起机体功能障碍的一类疾病，称为分子病。

1949年两度获得诺贝尔奖的PaulingL对镰状细胞贫血病患者的血红蛋白HbS电泳分析，推论其泳动异常是分子结构改变所致，从而提出分子病的概念。

分子病的种类：依据蛋白质功能可将其分为

1、运输蛋白病

2、凝血及抗凝因子缺乏症

3、结构蛋白病

4、受体蛋白病

5、膜转运蛋白病

6、免疫球蛋白病

第一节运输蛋白病

—血红蛋白病

血红蛋白病Hemoglobinopathy：由于珠蛋白分子结构异常或合成量异常所引起的疾病。

是常见的遗传病之一，从分子结构到发病机理研究的均较清楚，是研究人类分子病的最好模型。原因：

1）红细胞取材方便，来源丰富

2）血红蛋白浓度高，不需纯化

3）网织红细胞含有α、β珠蛋白mRNA，便于克隆其cDNA4）血红蛋白异常引起的疾病种类很多血红蛋白概述

----Hb的组成、结构及类型正常Hb的组成

是一种结合蛋白：血红素＋珠蛋白（Heme)(globin)每个Hb单体是由一条珠蛋白肽链和一个血红素组成的。４个Hb单体→一个球形四聚体

一血红蛋白β链血红蛋白的一、二级结构：

氨基酸排列顺序及多肽链螺旋类α链：（α、ζ

）141个氨基酸类β链:（β、δ、γ、ε）146个氨基酸血红蛋白α链，α螺旋结构。二血红蛋白的结构

三级结构四级结构二血红蛋白的结构珠蛋白肽链有7种：α、β、Gγ、Aγ、δ、ε、ζ组成血红蛋白的珠蛋白构成：一对α链（或ζ链，含141个氨基酸）一对非α链（β,γ,δ或ε链，含146个氨基酸）人类正常血红蛋白的组成和发育变化正常人体血红蛋白

发育阶段血红蛋白分子组成胚胎GowerⅠζ2ε2GowerⅡα2ε2Portlandζ2Gγ2

、ζ2Aγ2

胎儿（8周至出生）Fα2

Gγ2

、α2

Aγ2

成人A（95%）α2β2、

A2（3%）α2δ2

Hb发育演变与遗传控制⑴胚胎早期先合成和→HbGowerⅠ（

2

2

）

同时或稍后合成和→HbGowerⅡ（

2

2

）

HbPortland

（

2

2

）⑵12周时和逐渐消失，

链迅速增加，开始合成，HbF为主（

2

2

）。⑶妊娠末期和出生不久，链迅速降低，链迅速增加，HbA为主（

2

2

）。Hb发育演变血红蛋白基因

排列紧密，有共同起源，含有假基因

7个基因，定位于——16p13

5`-ζ

-ψζ-ψα1-ψα2-α2-α1-θ-3`

6个基因，定位——11p15

5`-ε-Gγ-Aγ-ψβ1-δ-β-3`-δ-β-3`珠蛋白基因特点α珠蛋白Gene簇

β珠蛋白Gene簇

珠蛋白基因簇16p13.33-p13.1111ｐ15.5

珠蛋白基因簇:

2

1

2

1

G

A

1

胚胎Hb胎儿Hb成人HbHb类型珠蛋白链

GowerⅠHb

2

2基因

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2GowerⅡPortlandFＡ２Ａ转录翻译Hb发育遗传控制α、β珠蛋白基因结构及表达

α珠蛋白基因：

IVS1由117bp组成，位于31和32密码子之间，

IVS2由149或140bp组成，位于99和100密码子之间。β珠蛋白基因：

IVS1含130bp，位于30和31密码之间，

IVS2大约含850bp，位于104和105密码子之间。

基因结构:

非常相似，均为3个外显子，2个内含子(IVS1、IVS2）131329910014113031104105146α珠蛋白基因结构β珠蛋白基因结构珠蛋白基因表达特点发育阶段特异性

5’——3’顺次表达、关闭合成场所特异性

卵黄囊、胎肝、骨髓表达数量协调性类α、类β链维持1：1的比例总之，珠蛋白基因的表达具有时空特异性、精确的协调性血红蛋白病分类异常Hb病：基因突变导致珠蛋白结构改变

例如：镰状细胞贫血地中海贫血：基因突变导致珠蛋白肽链合成缺乏或合成量异常如α、β地贫异常血红蛋白病

由于珠蛋白基因突变导致珠蛋白肽链结构异常，如有临床表现者称为异常血红蛋白病。主要类型：（1）镰状细胞病（2）不稳定血红蛋白病（3）血红蛋白M病（4）氧亲和力改变的血红蛋白病（一)、镰状细胞病

遗传方式：AR

形成原因：链第6位谷氨酸被缬氨酸取代，形成HbS。在缺氧情况下，HbS聚合形成长棒状聚合物，使细胞镰变变形能力低引起血粘度增高，导致溶血、贫血、血管梗阻性继发症状。

HbSHbS

镰状细胞病

HbAHbS

镰形细胞性状

HbAHbA

正常人临床症状：血管阻塞的继发症状：一过性剧痛（腹痛、关节痛）,脑血管意外急性大面积组织损伤：心梗，肺、肾脏损伤；慢性溶血性贫血

患者多在成年以前死亡

诊断：①血涂片亚硫酸钠“镰变试验”阳性②电泳：有一“Ｓ”区带S

A

镰红细胞贫血发病的分布AD（不完全显性）现已发现90余种。分子机制：肽链上与血红素紧密结合的氨基酸发生替代或缺失，损伤了肽链的立体结构，使其与血红素的结合能力减弱，形成不稳定的异常血红蛋白,易氧化在红细胞内聚集沉淀，红细胞变形能力降低，通过微循环时容易被脾窦滞留破坏，从而导致血管内外溶血。代表疾病：HbBristol

形成原因：链第67位缬氨酸被天冬氨酸取代临床症状：先天性溶血性贫血、黄疸、脾肿大(二)、不稳定血红蛋白病(三)、血红蛋白病M病（遗传性高铁血红蛋白病）

形成原因：

肽链中与血红素铁原子连接的组氨酸发生替代，导致部分铁原子呈稳定的高铁状态，影响Hb正常带氧功能

临床表现：

紫绀和继发性红细胞增多

遗传方式：AD(四)、氧亲和力改变的血红蛋白病

形成原因：

由于珠蛋白基因突变致Hb肽链上氨基酸发生置换，致使Hb分子与氧的亲和力增高或降低，运输氧功能改变。

临床表现：

红细胞增多症和紫绀异常血红蛋白病的分子基础

——珠蛋白基因突变

主要类型：（1）单个碱基置换（2）移码突变（3）密码子的缺失和插入（4）融合基因1）单个碱基置换镰状细胞贫血病病因：β链第6位谷氨酸被缬氨酸取代谷AA带负电荷位HbA表面缬AA不带电荷位HbS表面使红细胞扭曲成镰刀状血液粘滞度增加阻塞毛细血管大面积组织损伤，心肌梗塞致死HbSHbSHbAHbS轻度贫血2）终止密码突变Hbα141AA142位为终止密码子Hbβ146AA147位为终止密码子例HbConstantSpring病因α珠蛋白基因142位UAA突变CAAα链延长172AAmRNA不稳定α链合成减少α+地中海贫血3）无义突变基因点突变mRNA可读密码突变为终止密码肽链合成提前终止例如HbMcKees-Rock病因:α链145位UAU突变终止密码UAA肽链合成提前终止C段缺少2个AA的异常血红蛋白4）移码突变5）整码突变（密码子的缺失或插入）珠蛋白基因发生1或2个碱基缺失或插入，138位UCC丢失C，致使其后面的碱基排列顺序依次位移，使142位终止密码变为可读密码，147位为终止密码，而使合成的肽链延长密码子的缺失或插入，突变区增加或减少部分氨基酸外，其它部分氨基酸顺序正常。6）融合基因HbLeporeβ、δ基因

减数分裂错配和不等交换βδ融合基因地中海贫血

——珠蛋白链合成数量不平衡最初发现在地中海地区居住的人群发病率特别高而得名，实际上世界各地都有发生，非洲和东南亚也比较常见。珠蛋白基因缺失/突变导致某种珠蛋白链合成障碍造成α链和β链合成数量不平衡，引起的溶血性贫血称为地中海贫血。

β地中海贫血——由于珠蛋白基因的缺失或缺陷使链的合成受到抑制而引起的溶血性贫血。特点：ＨbＡ↓都表现为低色素性贫血α地中海贫血——由于珠蛋白基因的缺失或缺陷使链的合成受到抑制而引起的溶血性贫血。地中海贫血α地中海贫血

每条16号染色体上有两个αGene——缺失程度不同，α链合成部分或完全受到抑制，导致不同类型的地贫。

若一条染色体上缺失一个α基因（／α－）为α+地贫，α链合成减少。若一条染色体上两个α基因均缺失（／－－）为α0地贫，α链不能合成。临床类型类型症状正常人静止型

+地贫杂合子无症状轻型（标准型）

0地贫杂合子轻度贫血

+地贫纯合子血红蛋白H病

0地贫和+地贫双重杂合子溶血性贫血HbBart’s胎儿水肿综合征

0地贫纯合子胎儿水肿胎儿水肿α地贫的分子基础

依α基因缺陷程度分为：Gene缺失型（缺失1～４个α基因）非Gene缺失型（点突变）：无义突变、移码突变、终止密码突变、剪接突变等结果1

生成无功能或稳定性降低的mRNA

无义突变移码突变终止密码突变起始密码突变

2

RNA加工突变

3

产生不稳定Hbβ地中海贫血

β珠蛋白Gene突变或缺失→β珠蛋白链合成速率下降→溶血性贫血

β0

地贫：β链完全不能合成

β+地贫：β链可部分合成β-地中海贫血临床分类临床类型基因型基因产物临床表现重型地贫

+/+、0/0

0/0、+/0

链几乎不能合成链合成相对增加HbF和HbA2增高地中海贫血面容溶血性贫血（需输血）轻型地贫

+/A、0/A

0/A能合成适量的链贫血不明显或轻度贫血中间型地贫

+/+

链部分合成介于重型和轻型之间（不需输血）遗传性胎儿血红蛋白持续增多症缺失或突变

链和链合成受抑制链合成明显增加成人HbF持续增加，无症状患儿颅骨及面颊部骨骼增大，头颅变大，额部隆起，颧高，鼻梁塌陷，两眼距离增宽，眼睑浮肿，形成地中海贫血的特殊面容。X线颅骨照片可见颅骨内外板变薄，板障增宽，在骨皮质间出现垂直短发样骨刺

-地中海贫血的分子基础

地中海贫血已发现100多种突变类型，包括点突变和基因缺失。

绝大多数地中海贫血是由于基因发生点突变所致，突变涉及基因内及侧翼序列。（1）编码区突变（2）非编码区突变（3）启动子区突变（4）RNA裂解信号突变（5）加帽位点单个碱基突变

总结※

异常血红蛋白病和地中海贫血有共同的分子基础

——突变、缺失※

基因缺失是引起地中海贫血的主要原因※

基因突变是引起地中海贫血的主要原因第二节血友病（hemophilia)抗血友病球蛋白（antihemophilicglobulin,AHG)遗传性缺乏所致出血不止FⅧC具有因子Ⅷ

凝血活性FⅧAg：因子Ⅷ

凝血活性的载体蛋白ⅧVWF:促进血小板粘附血管壁的一种因子，在血浆中稳定AHG的作用FⅧ

位于Xq28由26个外显子（9kb）25个内含子（177kb）编码2351个氨基酸。1/3有基因突变所致，点突变（80）插入（6）缺失（7种小缺失60种大缺失）一、甲型血友病概念：临床表现：成份：机理：分子基础：临床表型重型：出生后即发病，“自发性”肌肉、关节出血中间型：发病年龄较早，出血倾向较明显轻型：发病年龄较晚，无自主性出血，关节、肌肉出血较少携带血友病A致病基因的Victoria女王血友病A患者皮下出血二、乙型血友病凝血因子Ⅸ

即血浆凝血活成分（PTC）遗传性缺乏出血部位：肌肉、关节、深部组织FⅨ位于Xq27，长度34kb，8个外显子FⅨ前体461个AA，N端46个AA为信号肽，成熟FⅨ415个AA组成574种基因突变点突变（524）缺失（38）插入（9）缺失和插入（3）概念：临床表现：分子基础：机理：第三节结构蛋白缺陷病一、胶原化学组成：不溶性纤维性蛋白质,含量丰富，在各种组织器官中与弹性蛋白、糖蛋白、蛋白聚糖构成细胞外基质是组织器官的支架

结构：三条α链缠绕而成，直径1.5nm，长300nm功能:1）在组织中起弹性、韧性、网架结构作用

2）与细胞表面受体结合，连成组织器官病因:1）转录、翻译过程缺陷2）翻译后各种修饰酶缺陷胶原旦白病(inherited

disordersofcollagen)肌营养不良症(musculardystrophy)等类型1.成骨不全

(OsteogenesisImperfecta)遗传学常染色体显性遗传Ⅰ型胶原异常所致具有遗传异质性一、胶原旦白病成骨不全的遗传与临床特征类型临床特征遗传方式分子变化遗传缺陷Ⅰ型轻型：蓝巩膜、易骨折但无骨畸型ADI型胶原结构正常但量减少50%突变致Proα1(Ⅰ)mRNA合成量下降Ⅱ型围生致死型：严重骨折畸型、黑巩膜,生后一周内死亡ADⅠ型胶原结构变异(特别是羟基端编码甘氨酸的密码子突变(包括α1或α2基因)Ⅲ型进行性畸变：进行性骨畸变、畸形蓝巩膜、听觉丧失ADⅠ型胶原结构变异(特别是氨基端)同Ⅱ型Ⅳ型正常巩膜性畸变：轻度畸形、矮小、听觉丧失AD同Ⅲ型①同Ⅱ型②α2基因外显子跳跃突变2.Ehlers-Danlos综合症临床表现：皮肤及关节过度伸展，组织易于损伤，创伤不易愈合病因：胶原氨基端延长或没有切去前肽，使胶原结构改变遗传方式：AD、AR、XREhlers-Danlos综合症Ehlers-Danlos综合症Ehlers-Danlos综合症3.Marfan综合征马凡综合征（Marfansyndrome）是最常见的常染色体显性遗传性疾病之一，由一位法国儿科医师于1896年首次描述。以骨骼、眼及心血管三大系统的缺陷为主要特征。因累及骨骼使手指细长，呈蜘蛛指(趾)样，故又称为蜘蛛指(趾)综合征(arachnodactyly)。其发病率约为1/10,000。约2／3有父母患病，另1／3为散发病例，常与父亲年龄相对较大有关。该综合征的重型患者可有骨骼，眼，心血管系统的严重损害，轻型患者则只有各器官的不同程度的损害，或只有骨骼和眼部的异常，或只有骨骼和心血管系统的异常。一个家系中的不同患者也可能有不同器官及不同程度的损害，因而此综合征为典型的不规则显性遗传方式。Marfan综合征的基因定位于15q21.1,由编码原纤蛋白-1（fibrillin-1）基因的突变所致。其病变机制是因为I型胶原C端延长，胶原蛋白与弹性纤维的横向联结受损，导致出现临床症状。该综合征的突变在不同的病例中存在有明显的差异，概括起来有外显子的缺失，单个碱基的置换与颠倒以及终止密码突变等。二、肌营养不良（MuscularDystrophy)Duchenne型肌营养不良症（DMD，XR）Becker型肌营养不良症（BMD）

遗传学

DMD基因定位于Xp21.2，全长约2300kb，含70个外显子，编码400kd的多肽链-dystrophin；5´端或中央区缺失突变→dystrophin无法合成（DMD）或合成量降低（BMD）。临床表现DMD儿童夏令营第四节受体蛋白病受体蛋白遗传性缺陷引起的疾病为遗传性高脂蛋白血症Ⅱ型在细胞膜上缺乏低密度脂蛋白（LDL）受体胆固醇的来源：2）细胞内合成1)LDL受体摄入胆固醇LDL受体的合成反馈抑制Aa出