氟桂利嗪治疗难治性癫痫的疗效评价

氟桂利嗪治疗难治性癫痫的疗效评价

癫痫是一组由大脑缺勤引起的短期中枢神经系统功能障碍综合征。这是由多种原因引起的慢性复发性神经系统疾病。癫痫的发病率为24/10万~53/10万,世界范围内有5000万人受癫痫困扰,我国目前约有癫痫患者600~700万,每年新发病例约40万。一般认为,经过正规的一线抗癫痫药物治疗,约60%~80%的患者发作可得到控制,约60%的患者通过治疗可完全缓解,但约有20%~30%的患者即使经过多种抗癫痫药物的正规治疗,癫痫发作仍难以有效控制,继续发展成难治性癫痫。由于该病长期反复发作,严重影响了患者的生活质量和社会工作能力,对个人及社会均造成很大危害。然而难治性癫痫目前仍缺乏有效的治疗方法。氟桂利嗪添加治疗难治性癫痫的作用机制目前认为与下列因素有关:①抑制Ca2+内流,阻断癫痫病灶处神经元去极化时细胞内钙超载,防止癫痫病灶处神经元的阵发性去极化改变、痫性放电和癫痫发作;②可减轻钙超载引起的神经元的变性坏死及癫痫发作时缺血缺氧及代谢产物对神经元的损伤,保护受损的神经细胞;③扩张脑血管,改善脑组织循环,预防脑血管痉挛防治脑局部缺血缺氧;④拮抗多药耐药转运体多药耐药蛋白(MDRP),提高脑内抗癫痫药物(AEDs)的浓度,恢复AEDs的敏感性。氟桂利嗪抗癫痫作用在动物实验中已得到证实,但临床疗效尚有争议。Hoppu等研究表明,氟桂利嗪对儿童难治性癫痫作用有限;Chaisewikul等的系统评价纳入了7个交叉试验研究和1个平行试验研究,表明添加氟桂利嗪对难治性癫痫发作频率有轻微作用,但试验退出率过高;而Pledger等和Starreveld等采用双盲安慰剂对照的临床试验均发现其疗效确切。为进一步客观评价氟桂利嗪治疗难治性癫痫的疗效,本研究采用Cochrane系统评价方法对所纳入的随机对照试验进行全面评价,以期为临床治疗难治性癫痫提供最佳决策依据。1数据和方法1.1标准物质的包含1.1.1研究类型1.1.2难治性部分性癫痫临床试验纳入的患者年龄、性别不限。经临床及脑电图确诊为癫痫,并符合难治性癫痫诊断标准;排除伴有其他严重急慢性躯体疾病、精神病及进行性神经系统疾病者,肝、肾功不全者,妊娠或哺乳者。1.1.3干预措施氟桂利嗪vs.安慰剂或不治疗,两组均接受常规治疗(按不同发作类型分别服用丙戊酸钠、卡马西平、苯巴比妥等常规抗癫痫药物)。1.2检索范围和方式以(氟桂利嗪OR西比灵OR西比林OR氟桂嗪)AND癫痫检索中国期刊全文数据库(1994~2010.9)、中国生物医学文献数据库(1978~2010.9)、中文科技期刊全文数据库(1989~2010.9)、数字化期刊全文数据库(1997~2010.9)、中国生物医学文献数据库(1978~2010.9);以(epilepsyORepilepsiesORauraORaurasORseizuresORseizure)AND(flunarizineORsibelium)检索PubMed(1966~2010.9)、CochraneLibrary(2010年第9期)、EMbase(1974~2010.9)。所有检索采用主题词[MEDLINE(MeSH),EMBASE(EMTREE)]与自由词相结合的方式,并根据具体数据库调整。用GoogleScholar、MedicalMartix等搜索引擎查找相关文献,追查已纳入文献的参考文献,如文章报道不详或资料缺乏,通过邮件与作者进行联系获取。1.3文献资料的提取2位研究者独立阅读所获文献题目和摘要,按照纳入标准排除不符合的试验,并交叉核对,如有分歧讨论决定是否纳入。缺乏的资料通过邮件与作者进行联系予以补充。提取资料主要包括:①一般资料:题目、作者姓名、发表日期和文献来源;②研究特征:研究对象的一般情况、各组病人的基线可比性、干预措施;③结局测量指标:总有效率、EEG改善率、不良反应。1.4质量评价纳入研究的方法学质量评价参照Jadad评分标准。1.5数据分析方法采用Cochrane协作网提供的RevMan5.0进行Meta分析。计数资料采用优势比(RR),计量资料采用均数差(MD)或标准化均数差(SMD),各效应量均以95%CI表示。各纳入研究结果间的异质性采用χ2检验。当各研究间有统计学同质性(P>0.05,I2<50%),采用固定效应模型对各研究进行Meta分析;如各研究间存在统计学异质性(P<0.05,I2>50%),分析异质性来源,对可能导致异质性的因素进行亚组分析,若两个研究组之间存在统计学异质性而无临床异质性或差异无统计学意义时,采用随机效应模型进行分析。2结果2.1纳入研究的情况初检到相关文献657篇文献,根据纳入标准,阅读文题和摘要排除非随机对照试验、重复发表、非临床研究文献,初筛得到64篇文献,进一步阅读全文排除不符合纳入标准的文献后最终纳入8个研究[8,12,13,14,15,16,17,18],包括545例患者(图1)。2.2一般情况下的质量评价见表1、2。2.3综合分析的结果2.3.1氟桂利嗪组治疗难治性癫痫的临床疗效8个研究[8,12,13,14,15,16,17,18]均报道总有效率数据,各研究间存在一定的临床异质性,分别以所纳入的研究对象的年龄做亚组分析,采用固定效应模型对各研究进行Meta分析。其中6个研究[8,14,15,16,17,18]报道了氟桂利嗪添加治疗成人难治性癫痫的有效率,各研究间无统计学异质性(I2=0%,P=0.87),采用固定效应模型进行Meta分析,结果显示:氟桂利嗪组治疗难治性癫痫的有效率高于对照组,差异有统计学意义[OR=2.98,95%CI(1.88,4.73),P<0.00001];1个研究报道了氟桂利嗪添加治疗小儿难治性癫痫的有效率,Meta分析结果显示:氟桂利嗪组治疗难治性癫痫的有效率高于对照组,差异有统计学意义[OR=33.75,95%CI(4.13,276.00),P=0.001];1个研究报道了氟桂利嗪治疗青少年和成人(5~60岁)难治性癫痫的有效率,Meta分析结果显示:氟桂利嗪组治疗难治性癫痫的有效率高于对照组,其差异有统计学意义[OR=7.81,95%CI(2.65,23.06),P=0.001];8个研究[8,12,13,14,15,16,17,18]的Meta分析结果显示:氟桂利嗪组治疗难治性癫痫的有效率高于对照组[OR=4.09,95%CI(2.73,6.13),P<0.00001]。2.3.2氟桂利嗪组与对照组患者eeg改善的情况4个研究报道了治疗前后EEG的改善情况,其中3个研究数据不完善,1个研究报道了治疗前后试验组和对照组EEG改善的数据,Meta分析结果显示:治疗前后EEG改善率的差异无统计学意义[OR=1.53,95%CI(0.54,4.39),P=0.43](图3)。3个研究报道158例氟桂利嗪组患者83例EEG改善,1个研究报道32例对照组患者9例EEG改善。1个研究报道治疗前后氟桂利嗪组和对照组EEG总体均无明显变化。2.3.3副作用不良反应主要表现为嗜睡、疲乏、头晕、头痛、体重增加,嗜睡、疲乏、头晕、头痛多发生于用药初期,体重增加多在用药1~2月后出现。2.3.3.氟桂利嗪对大鼠头皮典型以南果梨酒为基础的固定效应模型分析3个研究报道了头晕的发生情况,其中1个研究数据不全,另2个研究间无统计学异质性(I2=0%,P=0.92),采用固定效应模型进行Meta分析,结果显示:氟桂利嗪组头晕的发生率高于对照组,但差异无统计学意义[OR=2.30,95%CI(0.96,5.50),P=0.06](图4)。2.3.3.2其他副作用3纳入研究的基本特征和局限性本系统评价纳入的8个研究[8,12,13,14,15,16,17,18]均报道了氟桂利嗪添加治疗难治性癫痫的临床疗效,合并分析结果显示两组总有效率比较差异有统计学意义,氟桂利嗪添加治疗难治性癫痫总有效率高于对照组。亚组分析结果显示氟桂利嗪添加治疗成人和小儿难治性癫痫总有效率均高于对照组。8个研究[8,12,13,14,15,16,17,18]报道了不良反应,其中2个研究的Meta分析结果显示,两组患者头晕发生率差异无统计学意义。各研究报道氟桂利嗪添加治疗不良反应主要表现为嗜睡、疲乏、头晕、头痛、体重增加,不良反应除体重增加外主要出现在用药早期,用药一段时间或经减小剂量、对症处理后消失或自行缓解,无因不良反应退出试验的报道。目前研究表明氟桂利嗪添加治疗难治性癫痫疗效优于对照组,安全性较好。从纳入研究可以看出,除1个研究质量高外,其余研究的研究质量和研究设计均存在诸多问题。纳入研究均描述采用了随机分组,但只有1个研究描述了具体的随机方法;4个研究未提及盲法;仅1个研究描述了分配隐藏的具体方案。由于这些研究在试验设计上没有详细描述,可能存在选择偏倚、实施偏倚、测量偏倚等,导致试验质量存在一定的问题。大部分研究样本量小,对测量指标EEG改善率及不良反应的报道不完整,从而无法进行有效的定量分析,各研究所纳入患者的年龄、具体给药剂量和用药时间存在一定差异,从而使各研究存在一定的临床异质性,一定程度上影响了对氟桂利嗪添加治疗疗效及安全性的评价效度。因此今后的临床研究应注意采用正确的随机方法、分配隐藏方案及盲法,报告失访情况,以减少选择性、实施性、测量性等各种偏倚;同时应开展大样本、多中心、规范完整报道测量指标的随机对照试验。所纳入的1个研究为交叉RCT,只提取交叉前的试验数据。纳入研究除1个研究为美国多中心RCT外,其余均是国内单中心RCT,试验所纳入人群代表性具有一定局限性。氟桂利嗪添加治疗难治性癫痫还存在争议。在试验设计方面,现有多个关于氟桂利嗪添加治疗难治性癫痫的自身对照试验和交叉试验,由于不符合本系统评价纳入标准而排除。Pledger等研究认为,氟桂利嗪药代动力学特殊,半衰期较长,且半衰期和药物清除率存在高度的个体变异性采用自身对照试验设计不够合理。而氟桂利嗪的用药剂量和疗效的关系也争议颇多,有研究认为增加氟桂利嗪剂量可增加其抗癫痫作用,但Pledger等和Treiman等进行的浓度对照实验研究发现,当氟桂利嗪的血药浓度达到或超过120mg/L时,副反应显著增多,氟桂利嗪的有效血药浓度和可能产生严重副反应的血药浓度较为接近。因此,以上关于氟桂利嗪添加治疗难治性癫痫的试验设计和用药剂量问题尚待解决。综上所述,目前报道氟桂利嗪添加治疗难治性癫痫临床随机对照试验研究质量参差不齐,对结论的可靠性有影响,部分研究的方法学质量有待提高。在药物安全性方面,缺乏具体完整的报道,在今后的研究中应重视氟桂利嗪的安全性问题,进行更加详细的观察报告以及更加系统的评价。鉴于以上结果,今后的研究应尽量避免低水平重复,开展设计合理、严格执行的大样本随机对照试验来进一步评价其疗效,以期得出更为可靠的结论指导临床。现有临床证据表明氟桂利嗪添加治疗难治性癫痫具有较好的疗效,且不良反应小,安全性较好。随机对照试验,无论是否采用盲法。1.1.4两组患者不良反应发生情况对比①主要指标:总有效率(发作频率减少50%及以上)。②次要指标:EEG改善率;不良反应(嗜睡、疲乏、头晕、头痛、体重增加等)。纳入文献报道资料不完整,描述分析如下:4个纳入研究报道135例氟桂利嗪组患者中有12例出现嗜睡,1个研究报道20例对照组患者中1例出现嗜睡;3个研究报道114例氟桂利嗪组患者中15例出现疲劳,1个研究报道47例对照组患者中8例出现疲劳;2个研究报道8