钙离子抗剂在胰腺炎合并胰性脑病中的研究进展

钙离子抗剂在胰腺炎合并胰性脑病中的研究进展

1923年，第一批报道为急性胰腺炎患者觉醒异常。1941年Rothermich等报道8例胰腺炎并发意识模糊、定向力障碍、激动伴妄想及幻觉等脑神经症状,并首次称之为胰性脑病(pancreaticencephalopathyPE)。近年来随着细胞电生理学、分子6号生物学的研究不断深入,PE发病机制的研究也有不少新发现。本文就近年来钙离子拮抗剂在胰腺炎合并胰性脑病的研究进展做一综述。1急性重症胰腺和急性重症胰腺并发症比较急性胰腺炎的胰性脑病发生率较低,但死亡率却很高。Sun等报道PE发病率为1.7%,死亡率为50%。胰性脑病在急性重症胰腺炎(severeacutepancreatitisSAP)中的发病率远高于急性轻症胰腺炎,是SAP危险并发症之一。并发PE的患者主要死于休克、MODS、肾功能衰竭与酮症酸中毒等。2胰腺胰腺作用胰腺炎合并胰性脑病确切的发病机制目前尚不完全清楚,但多数学者认为与胰腺炎发作时胰腺腺胞细胞钙超载、磷脂酶A(phaspholipaseA,PLA)活化、炎性介质的作用、低蛋白血症和电解质紊乱、低血容量、低氧血症、真菌感染以及多器官衰竭等有关。3钙抗剂的概念1.1细胞内钙库和细胞外ca2+在公认cAMP是第二信使概念后,人们在细胞研究中确认了另一个细胞内信使Ca2+。Ca2+作为细胞信使的基础,首先是细胞质Ca2+与细胞内钙库和细胞外Ca2+之间存在浓度差。正常细胞处于静息状态时,细胞外Ca2+的浓度约为10-3mol/L,而细胞内Ca2+的浓度则小于10-7mol/L,细胞内、外浓度之比约为10-4。因此当一种刺激作用细胞,即使少量的Ca2+进入细胞,细胞内Ca2+浓度便大幅度增加,继而与一些能够高度亲和Ca2+的蛋白质或酶结合,使其激活,引起生理反应,从而起到传递细胞外信号的作用。1.2ca2+、mg2+3atp酶激活和钙库的重摄取Ca2+内流主要通过电压依赖性钙通道(voltage2dependentCa2+channels,VDCC)、受体门控钙通道(receptoroperatedCa2+channels,ROCC)以及细胞内钙库的释放;Ca2+排除则主要通过膜Ca2+、Mg2+2ATP酶的激活和钙库的重摄取。已经证实哺乳动物中枢神经系统的电压依赖性钙通道L型为高电压激活通道对1,4二氢吡啶类(DHPs)拮抗剂(如尼莫地平、尼卡地平)和激动剂高度敏感。目前已被阐明的大多数电压依赖性钙通道拮抗剂属于1,4二氢吡啶类(DHP),第二代DHP如尼莫地平、维拉帕米、氨氯地平等较易透过血-脑屏障和(或)对神经元钙通道有较高的亲和力。尼莫地平可以特异性地阻断神经细胞膜上的Ca2+通道开放,并直接刺激细胞内ATP依赖性Ca2+泵,恢复Ca2+2ATP酶的活性,使紊乱的细胞内、外Ca2+交换趋于正常。单神经元电生理研究表明,尼莫地平对神经元钙通道有特别高的亲和力,对新生幼鼠海马神经元及人类神经元的深入研究证实了尼莫地平对Ca2+的高拮抗作用,在大脑皮质培养中,低浓度的尼莫地平可减少钾诱导的钙流。1.3腺泡细胞内钙离子浓度胰腺腺泡细胞内酶原异常激活引起的自身消化是公认的早期事件。追溯触发胰酶异常激活的机制,“腺泡钙超载学说”是目前研究的热点,并得到越来越广泛地认同。人们较早开始关注AP发病与血钙水平的关系,在研究提示AP时胰腺病损与Ca2+分布异常有关后,腺泡细胞内钙离子浓度([Ca2+]i)便成为研究热点。1995年Ward等首先提出胰腺腺泡细胞内钙超载是AP发“扳机点”的假说。其后许多研究结果相继支持这一假说。沈骥等向大鼠胆胰管逆行加压注射4.5%牛磺胆酸钠复制急性坏死性胰腺炎(ANP)模型时发现腺泡细胞内([Ca2+]i)升高。近年来Kim等用胆汁酸诱导出AP大鼠模型,此乃胆汁酸降低了内质网膜上的钙泵活性所致。Mooren等结扎SD大鼠和NMRI小鼠胰管制备AP模型,观察到腺泡细胞内出现([Ca2+])i升高,正常钙信号破坏,伴血清胰酶水平及酶原活性增高,应用钙鳌合剂BAPTA-AM预处理可阻断此反应,因此他认为钙信号改变直接参与了实验性胰腺炎的发生,首次从细胞水平为该假说提供直接证据。1.4ap对胰腺胰腺和胰腺治疗的作用邓力珲等总结众多研究认为胰腺腺泡钙超载的发生机制有腺泡细胞内([Ca2+]i)升高和降钙机制被破坏两个方面,其中以前者为主。钙超载的部位主要在胞质,细胞内钙库释放Ca2+是通过在三磷酸肌醇(IP3)和二酰甘油(DG)/Ca2+依赖性蛋白激酶C(PKC)两条信号转导系统激活细胞膜上受体操纵的钙通道释放Ca2+,前者被认为在钙超载中起主导作用,后者被认为在前者的基础上加重了钙超;细胞外Ca2+跨膜内流是由造成各种原因造成腺泡细胞膜受损,导致细胞膜及钙库上Ca2+泵的数量及活性下降,细胞内急剧升高的Ca2+不能被及时重新泵回钙库或泵出胞外,使腺泡细胞内([Ca2+]i)维持在高水平的状态,加重钙超载。近年来研究认为,AP时白细胞-内皮细胞的相互作用和微循环改变是AP发病机制的两个中心环节,而标志AP病变程度的“关键酶”-磷脂酶A2(PLA2)在这两个中心环节中发挥重要作用。由AP向PE发病的关键物质PLA2的作用,其成功的动物模型的建立得到公认,其实验显示,一定浓度的PLA2可致脑和脊髓发生脱髓鞘改变。而众多研究表明,胰腺腺泡细胞钙超载在AP发病机制中占有中心地位,不仅是引发AP关键环节,而且在促进AP发展中起重要作用,因此可为PE的发病机理、机制及治疗提供依据。早期研究运用维拉帕米、硝苯地平等CCB类药物可减轻AP动物胰腺组织的病变程度,提高动物生存率。动物实验中使用丹参可明显减轻胆源性胰腺炎大鼠胰腺腺泡细胞内钙离子浓度([Ca2+]i),同时减轻胰腺炎症损害程度。周新泽等运用钙通道阻滞剂异搏定通过抑制PLA2的活化而起到治疗AP的良好作用。为临床治疗AP提供新思路。赵旭等从调控PLA2的活性入手,采用区域动脉灌注Ca2+络合剂CaNa2EDTA,证明能有效降低重症胰腺炎病人的PLA2活性,降低淀粉酶和脂肪酶的活性。由于Ca2+在PLA2激活过程中起重要作用,Ca2+低于10mmol/L时,PLA2即失活,因此,用CaNa2EDTA间接调控PLA2活性,是值得探索的一种治疗途径。高友兵等研究发现维拉帕米能显著降低SAP大鼠血清IL-1、IL-6、TNF-α的含量,并减轻胰腺的病理损害程度。从而进一步支持了腺胞细胞钙超学说在AP或PE发病机制中的机理。钙拮抗剂作为AP