胰性脑病发病机制及治疗的研究进展

胰性脑病发病机制及治疗的研究进展

在重症急性胰腺（cp）三种常见的器官损伤中，心肺损伤可以进行早期诊断和正确治疗。没有有效的脑损伤治疗方法，严重影响了sap的治愈。胰性脑病(pancreaticencephalopathy,PE),亦称酶性脑病,目前虽对其进行了大量的实验和临床研究,但仍有许多问题有待解决,本文就其发病机制、诊断措施及治疗现状进行重点讨论。1pla2在炎症生理及病理生理中的作用PE的确切发病机制尚不明确,存在着多种学说。较早出现的是脂肪酶增多学说。Estrada的研究发现脑脊液中脂肪酶浓度在PE病人明显高于急性脑血管意外病人,且也较不伴PE的重症胰腺炎病人为高。Vogel用纯化脂肪酶注入实验动物的脑脊液和血液中,发现动物的中枢神经系统发生类似于PE人脑组织的脱髓鞘病变,因此认为脂肪酶在PE发生中具有一定作用。近年来,研究发现磷脂酶A2(PLA2)异常表达及血循环中的过度释放是危重症发展为多系统器官衰竭(MSOF)的关键环节,认识到PLA2在PE发生中可能具有重要意义。PLA2是一类特异性水解甘油磷脂第2位烷烃的脂解酶,广泛分布于人体多种细胞,据其来源不同,可分为两种:可溶性PLA2和膜耦联性PLA2。前者是胰腺、唾液腺、前列腺的分泌产物,主要通过改变吞噬细胞功能参与炎症疾病的病理进程。此酶被胰蛋白酶及胆酸激活后,可将胰液中的卵磷脂与脑磷脂转变成溶血卵磷脂与溶血脑磷脂,两者具有高度细胞毒性,能破坏细胞的磷脂层,并可透过血脑屏障进入脑循环,引起脑组织出血、脑软化及脱髓鞘。膜耦联PLA2正常生理条件下参与细胞新陈代谢调节,包括细胞膜磷脂转换、细胞毒性作用、花生四烯酸(AA)及前列腺素(PG)以及刺激耦联作用,维持生理性细胞内外信号传递及内环境稳定。病理条件下PLA2激活及过度分泌,影响膜结构及功能,并产生一系列炎性介质参与炎症病理过程,影响血管通透性,促进炎症细胞的渗出和趋化。苗毅等应用猪精制胰PLA2经SD大鼠颈内动脉注射,观察到当剂量达80U/100g时,24h即示神经细胞破坏及髓鞘变性,于7天时达高峰,髓鞘板层结构消失,出现严重脱髓鞘损害,成功地复制了动物酶性脑损伤模型。钱祝银等用伊文氏蓝示踪,研究了PLA2对大鼠血脑屏障(bloodbrainbarrier,BBB)通透性的影响,结果显示:当血中PLA2达一定浓度、作用一定时间后,动物脑组织出现伊文氏蓝颗粒,提示BBB通透性增加,这些都提示PLA2在PE的发生中可能起到重要作用。近几年,Farkas-G等用牛磺胆酸钠经胰管逆行注射制成胰腺炎动物模型后,动态检测血清中TNF、IL-6水平,并用伊文氏蓝和荧光素钠示踪。观察到大脑中出现示踪物,TNF、IL-6水平升高,推断TNF、IL-6可能与胰腺炎时血管源性脑水肿有关。研究表明,众多细胞因子中,由单核细胞、巨噬细胞、T细胞和肥大细胞所产生的TNF-α是胰腺炎最早升高的细胞因子,起核心作用,与IL-1β、IL-6一起快速升高,并与胰腺炎损伤的严重程度呈正相关。此外,肝肾功能障碍、电解质紊乱、胰腺坏死组织产生的大量儿茶酚胺等血管活性物质对脑血管的损伤作用以及维生素缺乏等均可能与PE的发生有关。2血管脂肪栓塞对PE病人的尸解发现,脑组织可发现脑灰质及白质弥漫性脂溶性脱髓鞘,多发性小动脉及毛细血管坏死、出血,血管周围水肿,反应性胶质细胞增生,静脉瘀血。偶尔可见脑血管脂肪栓塞。并发现脑实质点状出血,延髓及脊髓脱髓鞘及神经细胞肿胀。3神经型的变化PE由Lowell1923年首先报道,PE一词由Rothermich和VonHaam首先明确使用,描述了胰腺炎病人伴有定向力障碍、意识模糊、激动伴妄想及幻觉这一状况。Schuster和Iber观察酒精性胰腺炎病人中一半出现暂时的精神症状。Lukash在100名SAP患者中,注意到3%病人出现幻觉妄想,2%出现谵妄,1%出现神经官能症。PE多见于SAP病人发病后3～5天,也可在手术治疗后1～2月发病,其发生率为10%～25%,男性多于女性。PE的发生与胰腺炎的临床类型有关,坏死性胰腺炎PE的发生率为水肿性的7倍。PE绝大多数为临床诊断,缺少形态学及生化学诊断依据。PE的常见症状为反应迟钝,意识模糊,定向力障碍,语言障碍,震颤,共济失调,也可表现为烦躁不安、谵妄、妄想、幻觉、恐惧或抑郁。严重者可出现局灶性神经损害,出现癫痫样发作,甚至昏迷。症状可持续数日或数周。神经系统检查可见脑膜刺激征、颅内压增高及脑脊髓病综合征,表现为四肢强直、肌肉酸痛、反射亢进或消失。PE病人脑电图变化为非特异性,主要为广泛性慢波、同步性Q波及S波爆发等,愈后脑电图恢复正常。脑脊液检查可见少量淋巴细胞,蛋白正常或轻度升高,糖及氯化物正常。CT及MRI可能有所改变,尤其是MRI可见脑室周围及基底节区水肿、小出血灶及脱髓鞘等改变,但均为非特异性改变。临床上动态测定血清髓鞘碱性蛋白(myelinbasicprotein,MBP),发现SAP组血清MBP值明显高于正常对照组,SAP伴发PE时血清MBP明显高于无PE的SAP组,但是MBP的测定稳定性欠佳,影响了它的应用。PE的诊断常需与肿瘤脑转移、肠梗阻、中毒性脑病、精神病、糖尿病昏迷等相鉴别。目前主要诊断依据为:PE是AP或复发性胰腺炎的并发症,故首先确定有无胰腺疾病的存在,如出现不能用其他原因解释的精神症状,应考虑本病的可能。近来,磁共振波谱仪(magneticresonancespectroscopy,MRS)已广泛应用于活体脑代谢的研究,MRS是目前唯一可用来连续观察活体细胞代谢变化的非创伤技术,这为PE的进一步深入研究提供了可能。Marcosiech等制成大鼠胰腺炎模型后,将MRS探头置于大鼠胰腺周围,观察到胰腺ATP的变化情况。实验发现MRS可敏感的检测出0到1级的胰性脑病,从而为临床早期诊断治疗、改善预后提供了一种新方法。钱祝银等制成大鼠胰腺炎模型后,MRS连续观察动物大脑代谢情况,初步提示N-乙酰天门冬氨酸(NAA)出现明显变化。NAA为目前公认的神经元内标物,在神经元中含量最高,它参与蛋白质和脂肪合成,维持细胞内阳离子浓度以及与K+、Na+、Ca2+等阳离子通过细胞膜和神经元胞膜的兴奋性有密切关系,NAA含量变化可反映神经元的功能状况,并认为其为潜在的结构探针。国外已将NAA/Cho(胆碱)比值用于窒息新生儿预后的评估,比值下降提示预后不良。总之,MRS为PE的研究,提供了一种可能的新方法。4手术的联合应用积极治疗原发病是治疗PE的关键。传统观点认为SAP行手术治疗后,PE症状很快消失,因此SAP诊断一旦成立应及时手术。最近的观点认为,PE不宜独立的成为SAP的手术指征,况且麻醉和手术本身亦可诱发和加重脑病。另有人认为,手术可在一定程度上延缓PE的发病时间,但对于死亡率无甚改善。无论手术或非手术治疗,能否有效的阻止大量胰酶及毒素持续吸收入血,是治疗PE的关键。术后并发PE的根本原因是腹腔引流不畅及残余脓肿存在,坏死胰腺组织得不到充分引流,加重了毒素及酶类吸收入血。因此,手术要做到引流通畅,坏死组织清除彻底。常见的手术方式有:①坏死组织清除加引流术:清除坏死组织,减少胰酶作用,行胰腺区域引流,并辅以胆囊、胃、空肠三造口术。②胆源性胰腺炎行胆道手术以解除病因。③术后腹腔灌洗术。④术后腹腔处于开放状态,随时入腹清除坏死组织。非手术治疗关键在于胰酶抑制剂的使用。近年来,随着施他宁、善宁等生长抑素的出现,使得胰腺炎的疗效有了很大提高。国内联合应用生长激素和生长抑素治疗SAP,取得了理想效果。PLA2抑制剂如加贝酯、依地酸钠钙亦起到一定疗效。SAP极易发生水电解质失衡,而水电解质对于PE的发生发展均有影响,在治疗过程中,应动态观察各项指标,如有异常应及时调整。SAP时,经常伴随着血糖的显著升高,其与胰性脑病、ARDS、MSOF发生率呈正相关。因此胰岛素的合理使用也是重要的一方面,胰岛素可以降低高血糖所致的高渗状态,而且也可改善脑细胞的代谢,增强抗损害作用。一般10～15U/d,5～7天1个疗程。使用期间动态监测血糖,避免低血糖的发生。另外,中枢神经营养药物的应用也有一定疗效。应用大剂量维生素,尤其是B1治疗PE获得成功的例子最近时有报道。对于PE病人