小柴胡汤及其拆方在肿瘤防治中的应用与研究

小柴胡汤及其拆方在肿瘤防治中的应用与研究

小柴胡汤是邵阳病证的代表。它由柴胡、黄甘草、半夏、甘草、生姜和枣组成。它出自《温病条约》第96条。“在怕冷的第五天和第六天，会出现中风、寒热、胸痛和腰痛、害怕、发热、易怒和呕吐，或兴奋、胸口呕吐、口渴、腹痛或腰部痤疮，或心悸、排尿不畅或口渴、轻度发热或咳嗽。小柴胡汤是大师。”具有和解少阳、调达枢机之功效。该方自张仲景创立以来便深受众多医家青睐。第101条指出“伤寒,中风,有柴胡证,但见一证便是,不必悉具”,使小柴胡汤被灵活地应用于临床内、外、妇、儿等各科。近年来诸多学者对小柴胡汤原方及其拆分方药在肿瘤防治方面的研究日益广泛,从不同层面证实了小柴胡汤及其拆方具有抗肿瘤、抗肝损害、免疫调节等作用,从实验方面为小柴胡汤找到了证据。本文对近5年来小柴胡汤及其拆方在肿瘤防治中的应用与实验研究情况加以总结,现介绍如下。1临床应用1.1治疗组和对照组的疗效分析《伤寒论》第397条:“呕而发热者,小柴胡汤主之。”小柴胡汤不仅有良好的退热效果,且可改善恶心呕吐等消化道症状,广泛应用于癌症发热及肝癌栓塞后综合征等的治疗。唐友生等在对小柴胡汤治疗肝癌介入术后发热的临床观察中,将符合条件的65例患者随机分为治疗组34例予小柴胡汤加减治疗及对照组31例予吲哚美辛胶囊治疗,治疗组完全控制率为44.1%、总有效率为85.3%,均明显高于对照组的22.6%、64.5%,差异有统计学意义(Z=-2.219,双侧近似P值0.027,P<0.05),且治疗组肝肾功能无明显变化。张成武对45例原发性肝癌Child-A患者行TACE,术后第2天起服用小柴胡汤,结果发现:发热、呕吐、肝区疼痛等症状3d缓解率为88.4%,7d缓解率为93.5%,平均为5.5d,因此行TACE的同时服用小柴胡汤能增强疗效,减轻各种不良反应,改善患者生存质量。沈嫱将120例接受DDI化疗的肿瘤患者随机分成两组,对照组予昂丹司琼8mg常规止呕,治疗组在对照组治疗的基础上加服加味小柴胡汤,于化疗前3d开始至化疗结束后5d停服,观察发现治疗组第1~7天恶心、呕吐发生率均少于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05)。1.2两组临床疗效对比在临床治疗恶性肿瘤的并发症中,小柴胡汤防治癌性发热疗效显著。吴薏婷将晚期肝癌发热患者分为2组,治疗组25例予口服小柴胡汤治疗,对照组25例予小柴胡注射液治疗,结果两组总有效率分别为88%、68%,差异显著(P<0.05)。郑秋惠等将60例符合诊断的恶性肿瘤伴发热的患者随机分为两组,均予常规抗瘤方案,对照组加用西药退热或抗生素,治疗组加用小柴胡汤加减,结果退热疗效比较:显效率治疗组为73.3%,对照组为60.0%,证实小柴胡汤退热效果较好,还可缓解恶心呕吐、胸胁苦满等胃肠道症状。1.3小柴胡汤治疗慢性充压病效果临床研究发现,小柴胡汤原方及其变方对辅助抗肿瘤的治疗有较好疗效,可改善肿瘤患者症状,减轻病痛。李罡灿等对51例急性白血病AHSCT后的患者进行研究,观察组33例于造血功能恢复后使用IL-2联合小柴胡汤治疗18个月,对照组l8例移植后不再行任何治疗,分别于移植前及造血功能恢复后18个月内每月比较两组患者CD4+、CD8+细胞和Th1、Th2,及3a、5a、7a无病生存率及复发率,结果提示IL-2联合小柴胡汤能使患者的免疫功能早期恢复,无病生存时间延长,复发率明显降低。李辉用小柴胡汤加减联合化疗治疗中晚期胰腺癌30例,平均化疗3.9个周期,总有效率为53%,生存时间<6个月5例,6~12个月21例,2年4例,中位生存期1年,临床受益反应有效率为80%。王恳等对42例肝癌患者超声介导碘125粒子植入联合中药小柴胡汤加减治疗的观察中,以粒子植入前后肿瘤大小为观察指标,术后3个月完全缓解4例,部分缓解l5例,病情稳定20例,疾病进展3例。邢向荣等以小柴胡汤为主方,治疗41例恶性肿瘤患者,结果发现其对患者症状的缓解率达到90%以上,可明显提高患者生活质量。此外,柴苓汤、小柴胡汤与五苓散的合方治疗慢性肝炎及肝硬变腹水,对GOT、GPT和r-GPT等肝功指标有明显改善,减少肝腹水,且无明显不良反应。2肿瘤实验研究2.1体外mirna表达林子洪等通过体外实验证明复方小柴胡汤能抑制鼻咽癌CNE-I和CNE-2细胞的生长、增殖,体内实验证明该方对CNE-2裸鼠移植瘤的生长也有抑制作用。潘运宝等首次探讨了改良后的FFXCHT对低分化鼻咽癌CNE-2细胞miRNA表达的影响,结果显示复方小柴胡汤处理CNE-2细胞后has-miR-513、has-miR-498等多种miRNA分子的表达发生显著变化,从而抑制癌细胞增殖。刘晓斌等研究发现大剂量的加味小柴胡汤可减轻CortA诱导的肝损伤,在体内降低co-nA引起的IFN-7水平升高,可能通过凋亡机制及免疫调节作用起到护肝作用。周鑫等研究表明小柴胡汤联合5-FU可明显抑制Hca-F肝癌小鼠肿瘤间质血管生成,赵硕等也经实验证明二者联合用药对小鼠体内Hca—F肝癌细胞的生长有较好抑制作用,疗效优于单独用药。2.2小柴胡汤对eac荷瘤小鼠免疫功能的影响单纯化疗常引起肿瘤患者的免疫抑制,导致恶性的反复感染、抵抗力下降、机体衰竭等加速患者死亡。临床上已开始采用免疫辅助疗法治疗恶性肿瘤,尤其是利用中药提高机体免疫功能,达到防病治病的目的。方乐堃等实验发现不同浓度FFXCHT均可明显提高荷瘤小鼠的脾细胞IL-2水平和血CD4+/CD8+比值(P<0.05),调整EAC荷瘤小鼠免疫功能从而抑制肿瘤。唐小云等通过肌注免疫抑制剂环磷酰胺建立了BALB/c小鼠免疫抑制模型,分别灌服小柴胡汤后发现免疫抑制小鼠的各项免疫指标均明显提高,尤其是TH1型细胞因子(IL22和IFN2γ)浓度升高明显,研究表明小柴胡汤可明显增强免疫抑制小鼠的免疫功能。刘晓斌等研究发现,加味小柴胡汤大、中剂量对大剂量醋氨酚所诱导的化学性肝损伤有明显的保护作用,能显著降低LPO水平,升高GSH、LL-2水平,降低IL-6水平,减轻肝损伤,可能与IL-2和IL-6调节体内的免疫应答等有关。梁靓靓等以参一胶囊做阳性对照药探讨小柴胡汤对Lewis肺癌小鼠抑瘤及免疫功能的影响发现,小柴胡汤和参一胶囊抑瘤率分别为26.98%、30.93%,并证实小柴胡汤对免疫器官无损害,既能抑制肿瘤的生长又能提高宿主免疫功能。2.3复方小柴胡汤对大鼠血清抗氧化酶系统的影响研究发现,多种致癌因素与机体的过氧化状态及其炎症反应紧密相关。刘应柯等用小柴胡汤加生黄芪、焦三仙、延胡索、郁金、山慈姑等药物研究其对顺铂、阿霉素致大鼠肝肾损害的保护作用,结果提示顺铂和阿霉素皆可降低抗氧化能力,增强过氧化反应,而加味小柴胡汤则有明显的对抗作用。林子洪等观察分析复方小柴胡汤(SSTC)对荷瘤鼠的抑瘤作用及免疫效应,探讨其对氧自由基的作用得知,SSTC能使小鼠血中CAT上升、XOD下降,与CTX比较有显著优势,适宜浓度的SSTC能有效减少自由基产生,调控体内的氧化/抗氧化酶系统,具有保护机体及抑瘤作用。廖晖等研究发现小柴胡汤提取物抗氧化能力为维生素C的1.3倍,小柴胡汤在3.125~50mg/L浓度范围内可显著抑制NO的生成(P<0.05,P<0.01),进一步提示小柴胡汤可抑制人肝癌细胞株HepG2增殖,可能与其抗氧化活性及抑制N0过量生成有关。3小柴胡汤的药效学作用当前对小柴胡汤及其拆方中单味中药在抗肿瘤方面的实验研究已取得了一定的进展,但多以水煎液为主进行研究,可能存在中药的很多成分不能溶于水、药液成分复杂等缺点影响实验效果,且单味中药的研究单一分散,甚至可能缺乏中医系统理论支持中药单体应用于临床。因此,杜垚森等选择成分相对简单易观察的柴胡、黄芩这一和解少阳的药对代替小柴胡汤全方,进行单体配伍实验研究更好地反映出该方的抗肿瘤作用。郑建伟等就小柴胡汤的配方颗粒和复方颗粒的药理作用进行动物药效对比实验,结果提示二者疗效相当。戈萌等采用MTT法检测小柴胡汤不同拆方水煎液和超声萃取液对人肝癌细胞株(SMMC-7721)活性的影响,得出结论:小柴胡汤原方、黄芩、黄芩+柴胡3组水煎液对人肝癌细胞株生长抑制作用均显著,且作用强度为原方<黄芩<黄芩+柴胡合煎液,水煎法比超声法样品的抑制作用强。李连珍等将小柴胡汤中的药物按功能分为柴胡+黄芩组、人参+甘草+大枣组、半夏+生姜组进行实验研究得出:半夏+生姜组对小鼠小肠推进作用显著;柴胡+黄芩组次之,且柴胡与黄芩以1∶1的比例配伍作用较好;人参、甘草与大枣组成的补益药则表现出抑制作用。李江等研究发现小柴胡汤及方中参-枣-草配伍药群有抑制小鼠H22肝癌实体瘤生长和提高荷瘤宿主免疫功能作用,且提示方中人参、大枣和甘草是抑瘤作用的核心药群。李江等改进提取方法进一步研究证实小柴胡汤的最佳提取方法为梯度乙醇提取法。小柴胡汤拆方及剂型的实验研究为该方的临床开发与应用提供实验依据,进一步肯定了小柴胡汤中各组分在肿瘤防治方面的功效,并得出不同剂型对不同药物组分有影响,而最佳的拆方组合及剂型选择仍需进一步实验论证。4小柴胡汤配伍理论依据及效果根据现有研究得知,小柴胡汤原方及其拆分方在肿瘤防治方面具有确切疗效,不同剂型的小柴胡汤中水煎液最接近张仲景《伤寒论》原方药材比例和制备方法,其他不同剂型的复方配伍后产生药理效应能否替代原方水煎液的功效仍值得考证。基于中医方剂的配