小柴胡汤在慢性肝炎中的临床运用

小柴胡汤在慢性肝炎中的临床运用

在日本，小柴胡汤是最常用的方剂之一。然而，在1989年首次报道服用小柴胡汤后，日本厚生省于1996年宣布服用小柴胡汤会导致中质性肺炎和副作用。当时，人们谈论的是小柴胡汤的严重副作用。笔者认为,关于小柴胡汤是否导致严重的间质性肺炎这一说法值得进一步探讨。通过收集1990年~1997年7月日本所诊断的100例小柴胡汤导致间质性肺炎的报告,从中医角度研讨日本运用小柴胡汤治疗慢性肝炎过程中出现间质性肺炎的病机。利用中医在中国的临床运用方面的背景,比较日本现代汉方药(中药)运用方式并分析其原因。1临床症状和治疗药物①患者多为中老年人,主要集中在50岁~70岁;②患者多有肝脏疾患,常见于丙型肝炎病毒感染的肝功能障碍、慢性肝炎或肝纤维化、肝癌;③多在连续服药2~3个月之后发病;④既往有过呼吸系统疾病;⑤初发症状为突然发烧、劳作时咳嗽或劳作时咳嗽加重、干咳、呼吸困难;⑥胸部X线检查有间质性肺炎的弥漫性阴影(微细结节形或毛玻璃状阴影,中下野多见),听诊可闻及细湿罗音;⑦小柴胡汤或干扰素的淋巴细胞刺激实验(DLST)多出现阳性反应;⑧支气管肺泡灌注液可见淋巴细胞、中性粒细胞或嗜酸性粒细胞浸润,肺活检见肺泡炎、肺间隔过度增生,尸体解剖发现弥漫性肺泡损伤和蜂窝状改变;⑨停用小柴胡汤后肺炎好转,激素治疗有效,再次用小柴胡汤又复发;⑩患者多死于呼吸衰竭和肝功能障碍。2不同病因所导致的不良反应中医认为,病毒性肝炎或由外感,或由饮食不节、湿热浊毒随之侵入人体,病变早期以湿热浊毒蕴遏脾胃、湿热蕴蒸肝胆而形成湿热中阻证。《金匮要略·黄疸病》曾指出:“谷气不消,胃中苦浊,浊气下流,小便不通……身体尽黄,名曰谷疸。”湿性黏腻,困阻中焦,脾失运化,肝失疏泄,病程迁延,以致形成肝胆郁滞、脾土虚弱之证的慢性肝炎;若久郁化火,火热伤阴,肝阴耗损累及肾,形成肝肾阴虚之证的慢性肝炎;若久留气分而不化,正气渐伤,正不胜邪,邪入血分,血行不畅又成瘀,则有气滞瘀血之证的慢性肝炎,所以慢性肝炎分为肝胆湿热证、肝郁脾虚证、肝肾阴虚证、脾肾阳虚证、瘀血阻络证等。慢性肝炎虽然复杂多变,但是湿热浊毒胶结是其发病发展的主要因素之一,所以治疗慢性肝炎之标实,不仅要清热解毒还要化浊解郁。慢性病反复迁延不愈,因湿浊不去,肝郁不解,则热也难解,瘀也不易去。小柴胡汤解肝郁、疏肝气,气化则湿化,气行则瘀去。对具体的疾病来说,在中国小柴胡汤运用于以病毒性慢性肝炎(黄疸)、胆囊炎、胆结石等腑证为主,也运用于痢疾、妇人伤寒、热入血室等。治疗慢性肝炎常用的方剂还有龙胆泻肝汤、黄连解毒汤、茵陈蒿汤等。查阅1981年以后在中国关于小柴胡汤不良反应报告,大部分是研讨日本医学杂志所登载的小柴胡汤副作用,中国国内只有3例不良反应报告。其中1例报告指出,由于没有发现兼证的存在,治疗少阳病时没有顾及阴虚而用了大量柴胡(30g),使阴更受损、营卫不和、阴不内守造成发汗、恶寒。第2例报告中对少阳病的治疗正确,但症状消失后仍继续服用,损伤肝阴,引起目干、视物模糊等症状。第3例报告没有考虑患者的虚弱体质,使用了小柴胡汤之后,损伤肝阴和肺阴,引起发热、咳嗽等症状。从《伤寒论》的观点来考虑这3例报告可以说都是“误用”或“误治”,是可以避免的变证,另外中国国内至今尚未服用小柴胡汤导致死亡的病例报告。其实第1例和第3例所出现的发热、恶寒和咳嗽等症状,相当于在日本广泛报道的使用小柴胡汤后所出现的间质性肺炎的临床表现,但中国的杂志中很少提及使用小柴胡汤不当也可以出现不良反应的报道。3医生没有小柴胡汤证候的思想首先有必要了解日本的医学教育状况。在日本只有经过大学医学部学习并通过国家医师资格考试的人才具有诊病权和处方权。但日本的医学教育基本是按照西医学体系,“生药学”课程仅作为选修课介绍部分中药方面的知识,并没有系统教授中医理论的课程。因此,具有开中药处方权力的医生根本没有“证”的概念,更谈不上辨证论治。在临床工作中,医生只是按照西医病名使用汉方药(中药),对慢性肝炎的治疗就直接联想到小柴胡汤,将小柴胡汤作为治疗慢性肝炎的特效药,根本不了解也不会考虑小柴胡汤的往来寒热、胸胁苦满、嘿嘿不欲饮食、心烦喜呕,或胸中烦而不呕,或渴,或腹中痛,或胁下痞硬,或心下悸、小便不利,或不渴、身有微热,或咳等基本证候,没有用中医辨证论治的思想指导用药,所以就常出现日本医生给一个根本没有小柴胡汤证候表现的慢性肝炎病人开小柴胡汤的现象。另一方面,日本是全民保险国家,所有国民都参加国家医疗保险。日本医疗保险规定只能按照病名决定适用不适用医疗保险,而日本医疗保险规定小柴胡汤只适用于治疗慢性肝炎,而不去考虑辨证的问题,所以导致小柴胡汤有多用或乱用的倾向,因此小柴胡汤在日本很容易出现各种不良反应。4小柴胡汤治疗慢性麻黄的疗效日本民众包括医疗人员认为汉方(中药)对急性病无效,起效慢,只能用于慢性病的调理,且长时间服用才能见效,所以在治疗慢性病时长期使用同一个汉方药(方剂)。笔者所收集的100例小柴胡汤导致的间质性肺炎患者中,从服用小柴胡汤到间质性肺炎发病时间平均是78.9d。病人服用小柴胡汤最短时间1个月,最长是一位57岁的女性慢性肝炎患者服用了3年8个月。也有1~2周发间质性肺炎的病人,但他们都有停止服用小柴胡汤一段时间,停止服用之前服用半年~3年时间,而且1~2周发肺炎病人都是停止服用之间使用干扰素治疗。肝炎病人长期服用小柴胡汤,由于柴胡的疏散和清热过度、黄芩的清上焦热过度,可导致肝和肺的虚证或各种变证,其结果易出现发热、咳嗽、呼吸困难、气短、易疲劳乏力等间质性肺炎的表现。运用小柴胡汤治疗慢性肝炎改善症状或症状消失后,应该根据病证的变化而调整用方,或者停止服用小柴胡汤,即中医常说的“中病即止”。日本运用小柴胡汤治疗慢性肝炎的治疗中,大多数病例有症状的改善或消失,但是日本医生按照西医检查诊断,仅根据西医检查结果的变化(如HBV或HCV病毒的消失、肝功能GOT和GPT的改善、抑制肝纤维化等)决定患者的治疗。无小柴胡汤证或出现小柴胡汤变证者长期服用小柴胡汤,则易出现坏证,甚至可致邪气内陷少阴或厥阴,并出现危重症状甚至死亡。5小柴胡汤中黑胡椒的用量柴胡有比较强的发散疏肝理气的作用,用量过多易耗伤元气和津液,所以目前在中国小柴胡汤中柴胡的用量较古代明显偏少,以减轻柴胡耗伤正气的作用,并增加了补气的大枣用量。而在日本,小柴胡汤中柴胡的比重相对较大且未增加大枣的剂量,所以容易伤阴耗气。本人认为,日本的小柴胡汤剂量宜为柴胡5g、黄芩3g、半夏4g、大枣6g、人参3g、甘草2g、生姜1g。6小柴胡汤的局限性在中国,小柴胡汤有汤剂、散剂、丸剂等不同剂型,现在还是以汤剂为主,但要按照辨证加减。在日本适用医疗保险的小柴胡汤只有“有效成分颗粒”这一剂型,其他剂型的小柴胡汤都不适用于医疗保险,且“有效成分颗粒”所含的各药药量及药量的比例都是固定的,不能加减,这就丧失了中医学的精髓“辨证论治随证更方”,如长期服用这种小柴胡汤就可能出现各种变证。7小柴胡汤的安全性关于间质性肺炎的发病率,只能参考1994年禁止干扰素和小柴胡汤并用以后的资料。根据厚生省的统计,厚生省所定的小柴胡汤的间质性肺炎是88例,其中10例死亡。服用小柴胡汤的病人数没有绝对的统计,大多数的报告说最少100万,也有说200万的报告。厚生省的报告认为,小柴胡汤的间质性肺炎发病率为1/20000~25000(0.005以下),即服用小柴胡汤的10万病人中有4~5人出现间质性肺炎。此外,北海道大学调查的发病率是4.08/10万,干扰素单独使用的发病率是0.1~0.18%,特发性间质性肺炎的自然发生频度是5/10万。表2显示,小柴胡汤治疗慢性肝炎所产生的间质性肺炎的发病和未服用小柴胡汤的慢性肝炎病人自然发生间质性肺炎的发病率几乎相同。再看干扰素的发病率,比服用小柴胡汤导致间质性肺炎的发病率高得多。所以,虽不能否定间质性肺炎是小柴胡汤的不良反应,但也不能肯定间质性肺炎是小柴胡汤所导致的“副作用”。至今没有专门研究发病率的报告,还需要进一步的研究和讨论。8中医对于明诊在日本,小柴胡汤导致间质性肺炎的病例报告相当多,但是由于日本医生不懂中医辨证,所有患者背景和症状资料都是按照西医资料(实验结果、X线检查、肺功能检查等)进行诊治,根本没有通过中医的望闻问切,只有以主诉为主的几种临床症状,只看他们病例报告很难辨证。如间质性肺炎病人的主诉,基本上都有发热、干性咳嗽、呼吸困难、劳作短气,除了这些症状以外没有舌象脉象的记载,很难作出正确的辨证。中国国内的报告在解释日本运用小柴胡汤所导致的间质性肺炎,是由于肺阴虚所致而出现发热、干性咳嗽、痰难以咯出等,恶化则呼吸困难甚至死亡。小柴胡汤治疗慢性肝炎所致的间质性肺炎的中医辨证本人认为有以下几个方面。8.1小柴胡汤对间质性肺炎的影响小柴胡汤等柴胡剂具有发散疏肝理气作用,容易伤害肝阴,会导致肝阴虚或肝血虚。古代也有“劫肝阴”的说法,所以中国除了实证和气滞以外很少运用柴胡剂。不辨证乱用小柴胡汤肯定会导致肝阴虚或肝血虚、肝火上炎,损伤肺阴,导致肺阴虚,而出现发热、干性咳嗽、呼吸困难、劳作短气等症状。清代文献中有柴胡误治的变证,表现为发热、咳嗽、呼吸困难等症状,与日本使用小柴胡汤导致间质性肺炎的症状很相似,此外还可能出现皮肤干燥、盗汗、气短、易疲劳乏力等症状。由于日本医生不懂辨证,只按照病名开处方,病位不在肝胆或虚证也给予小柴胡汤治疗,本人认为这并不是使用小柴胡汤所导致的“副作用”,而是“误治”或“误用”,是乱投小柴胡汤的结果。8.2继续服用小柴胡汤会导致间质性肺炎的发生黄芩性味苦寒,归心、肺经,清上焦热,长期服用可损伤肺阴,出现低热、干咳等虚热症状,还可能出现恶寒、倦怠等感冒样症状,都类似间质性肺炎的初期症状。若仍继续服用小柴胡汤,会使病情进一步恶化,可能会导致间质性肺炎等严重并发症。慢性肝炎的HCV-RNA病毒可能会伤害肺泡和肺组织,出现间质性肺炎的早期病理变化及咳嗽、发热等症状。这类病人往往病情较长,年龄较大,“久病必虚”,致肺阴虚并可能会出现“虚劳”的表现,再服用小柴胡汤后使阴虚更甚,也会导致间质性肺炎的严重状态。如徐大椿在《神农本草经注解》中说“虚劳者”再用柴胡,阴火加重,虚火上升,发热咳嗽加重。8.3脑梗死超早期溶胶病柴胡、黄芩清肝胆热,黄芩清上焦热,二者长期服用可损伤肝阴和肺阴,既可导致肝阴虚又导致肺阴虚,而出现肝肺两虚,表现为严重的干咳、发热、呼吸困难等重症。病情传变到厥阴经还可能会导致死亡。有的间质性肺炎发病迅速,病情严重,类似伤寒论中的传变到厥阴经所出现的严重症状。8.4降低肝脏的毒副反应柴胡性辛有发散疏肝的作用,如果过用可导致肝阴虚、肝失疏泄、气不条达,可能降低肝脏的解毒和代谢功能。由于日本医生对慢性肝炎的治疗常配合使用干扰素等药物,导致肝脏代谢功能明显降低,可能产生过敏性反应。肝失疏泄、肝郁犯脾、肝脾不和,还可能出现食欲不振、恶心欲吐等症状。8.5发生体相关并发症柴胡的疏肝作用过度消耗肝气,气血不足,出现倦怠和疲劳感等全身症状,类似间质性肺炎初期症