乳腺癌表阿霉素多西他赛化疗后频发室性早搏心肌标志物及肌酸

乳腺癌表阿霉素、多西他赛化疗后频发室性早搏、心肌标志物及肌酸激酶升高1例

李远方1张磊2张立中3钱菊英1复旦大学附属中山医院心内科，上海市心血管病研究所复旦大学附属中山医院普外科复旦大学附属中山医院全科基地通讯作者：钱菊英，qian.juying@病例：女性48岁，因右乳腺恶性肿瘤于2016年9月在外院住院化疗。诊断为右乳浸润性导管癌(CT3N3MX).既往有高血压病史3年，口服尼群地平控制尚可。否认心肝脾肾等疾病史。查体：双乳不对称，右乳皮肤色红，扪及一直径约5CM大小肿块，质硬，界不清，活动不佳。右侧腋窝扪及质硬肿块，大小约直径2CM。右乳穿刺标本：右乳导管浸润癌II级，免疫组化：ER(20%++)，PR(-)，CerbB-2(3+),Ki67(50%+)尸63显示肌上皮缺失，D240、CD31脉管(+)。乳腺B超提示右乳实性占位，右侧腋下多发肿大淋巴结，转移可能。心电图提示窦性心律，基本正常心电图。血常规Hb100g/L，WBC7.8X109/L,中性粒细胞83.1%，血小板404X109/L。肝肾功能，电解质正常，总胆固醇5.31mmol/L,甘油三酯1.82mmol/L,高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)1.08mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)3.74mmol/L。2016年9月26日行术前第一次新辅助化疗。化疗方案为多西他赛100mg+表阿霉素110mg+环磷酰胺800mg静滴。3周后心电图提示：频发室早。外院内科会诊后予以普罗帕酮100mgQ8h，辅酶Q1020mgtid，治疗2周后复查心电图仍提示频发室早(图1)，室早形态提示来源于左冠窦。2016年11月17日(化疗后52日)患者就诊于我院心内科门诊。当时血压130/80mmHg，心率80次/分，律齐。心脏各瓣膜区未及杂音，双肺呼吸音清，下肢不肿，下肢皮肤未见皮疹。心电图正常(图2)，心脏彩超提示静息状态下超声心动图未见异常,LVEF65%。心肌标志物肌钙蛋白T(CTnT)升高0.323ng/mL,氨基末端脑钠肽前体(NT-proBNP)20.6pg/mL正常范围。肌酸激酶(CPK)CPK明显升高，CPK17461U/L,CK-MB482U/L,CK-MM>6000u/L。D-二聚体正常。追问病史，患者自从第一次化疗后即感到下肢无力，行走困难，不伴明显疼痛。当时考虑患者室性早搏、心肌标志物升高、肌肉损伤与表阿霉素或多西他赛有关，遂建议更换化疗方案，随访心电图和心肌标志物。并加用曲美他嗪20mgtid。外院按照我院门诊意见，于2016年12月1日行第2次新辅助化疗。化疗方案为TP：紫杉醇60mg+顺铂30mg静滴，d1,d8,d15,Q4W。第2次化疗结束后患者于2016年12月16日复诊于我院心内科门诊。患者自觉双下肢无力有所改善，但仍行走困难。查体心率90次/分，偶可及早搏，血压140/80mmHg04电图提示窦性心律，频发室性早搏。与11月17日心电图比较，V1-V3T波倒置，11月17日心电图未见此现象。QTc延长至440ms，复查心肌标志物，CTnT仍升高，值得注意的是NT-proBNP升高269.4pg/mL。肌酸激酶与11月17日相比有所下降，但仍明显升高。CPK8801U/L,CK-MB396U/L,跳-乂乂＞600031。此次随访结果提示，更换化疗方案并没有带来预期中的心肌标志物恢复正常，反而出现了T波倒置和NT-proBNP升高。讨论：本例患者按照时间顺序出现频发室性早搏、CTnT升高,NT-proBNP升高和QT间期轻度延长。频发室性早搏出现在第一次表阿霉素、多西他赛、环磷酰胺化疗之后，不伴QT间期延长。复习文献，早在1980年代，即有报道阿霉素能够导致室性早搏，但多数患者并未造成严重后果，仅有个别的猝死报道。1,2在培养的鸡胚心肌细胞，阿霉素能够导致自律性增强，可能是致心律失常作用的基础。3多西他赛以及环磷酰胺与室性早搏的关系未见报道，故判断本例患者室性早搏最可能与表阿霉素有关。表阿霉素的心脏毒性作用与剂量相关，剂量超过900mg/m2时心衰发生率在0.9-11.4%之间。4本例在仅使用第一次表阿霉素后即发生频发室性早搏，说明表阿霉素引起心肌细胞自律性增强的作用可以发生在低剂量下。单纯室性早搏不足以引起肌钙蛋白升高，既往文献报道表阿霉素引起心肌标志物升高均很轻微，在0.04-0.07ng/mL。5-7本例患者的CTnT升高程度超过了既往文献报道，我们考虑与患者的肌肉损伤有关。乳腺癌患者肌肉、关节疼痛、僵硬和疲乏是普遍现象，8,9但是合并肌酸激酶明显升高却非常少见。10乳腺癌合并肌炎、皮肌炎仅见散发病例报道。有作者认为乳腺癌合并肌炎是一种伴癌综合征，11也有人认为是多西他赛的肌肉毒性作用。12本例患者我们怀疑是罕见的肌炎，需要神经科和骨科进一步完善肌电图、肌肉活检，一旦确诊为肌炎，需要停止化疗，使用激素治疗。更换化疗方案后肌酸激酶水平有所下降，似乎支持多西他赛的副作用损伤肌肉的假设。本例患者在更改化疗方案为紫杉醇+顺铂后新出现NT-proBNP升高和心电图T波倒置。表阿霉素引起心功能减退可能发生在治疗后数月甚至多年，13故NT-proBNP升高无法判断是原方案表阿霉素的效应还是新方案紫杉醇的作用。依照现有证据和指南，使用心肌标志物检测心脏毒性的证据不足，因为缺乏随机对照试验，样本量较小。4,14但是心肌标志物的改变的确早期提示心肌损伤，需要更多的临床证据确立心肌标志物改变在化疗方案更改中的地位。目前患者并未出现临床心功能的下降，只能密切随访，一旦出现有临床意义的心衰及时发现和治疗。紫杉醇和顺柏都很少引起QT间期延长，4本例患者的QT间期轻度延长考虑和普罗帕酮的应用有关。顺铂可能损伤血管内皮，造成心肌缺血和心肌梗死。15本例患者心电图新出现T波倒置，虽未行冠状动脉造影或冠状动脉CT造影检查，不能除外心肌缺血，但患者相对较年轻，且不合并缺血相关的胸闷症状，T波改变持续时间较长，考虑由冠状动脉本身粥样硬化病变导致的可能性较小，从心电图出现改变的时机与化疗药物使用的时间来看，考虑化疗药物导致可能性大。不过，一些影像学技术例如冠状动脉CTA评估冠状动脉病变以及MR或核素评估心肌病变对了解这些病人心电图和心肌坏死标志物升高的原因有一定的帮助。目前作者仍在随访本例患者，希望能够完善相关检查。除化疗药物本身以外，患者既往有高血压病史，也是心脏毒性的危险因素。4本例患者的诊疗经过展示了肿瘤心脏病学的复杂性和多学科密切协作的必要性。SteinbergJS,CohenAJ,WassermanAG,CohenP,RossAM.Acutearrhythmogenicityofdoxorubicinadministration.Cancer.1987Sep15;60(6):1213-8.PubMedPMID:3621107.LarsenRL(1),JakackiRI,VetterVL,MeadowsAT,SilberJH,BarberG.AmJCardiol.1992Jul1;70(1):73-7.Electrocardiographicchangesandarrhythmiasaftercancertherapyinchildrenandyoungadults.MitriusJC(1),VogelSM.CancerRes.1990Jul5;50(14):4209-15.Doxorubicin-inducedautomaticityinculturedchickheartcellaggregates.ZamoranoJL,Lance110ttiP,RodriguezMunozD,AboyansV,AsteggianoR,GalderisiM,HabibG,LenihanDJ,LipGY,LyonAR,LopezFernandezT,MohtyD,PiepoliMF,TamargoJ,TorbickiA,SuterTM;Authors/TaskForceMembers.;ESCCommitteeforPracticeGuide1ines(CPG):..2016ESCPositionPaperoncancertreatmentsandcardiovascu1artoxicitydeve1opedundertheauspicesoftheESCCommitteeforPracticeGuide1ines:TheTaskForceforcancertreatmentsandcardiovascu1artoxicityoftheEuropeanSocietyofCardio1ogy(ESC).EurHeartJ.2016Sep21;37(36):2768-2801.YuAF,ManriqueC,PunS,LiuJE,MaraE,F1eisherM,Pati1S,JonesLW,SteingartRM,HudisCA,DangCT.CardiacSafetyofPac1itaxe1P1usTrastuzumabandPertuzumabinPatientsWithHER2-PositiveMetastaticBreastCancer.Onco1ogist.2016Apr;21(4):418-24.RomanoS,FratiniS,RicevutoE,ProcacciniV,StifanoG,ManciniM,DiMauroM,Ficore11aC,PencoM.Seria1measurementsofNT-proBNParepredictiveofnot-high-doseanthracyc1inecardiotoxicityinbreastcancerpatients.BrJCancer.2011Nov22;105(11):1663-8.KangY,XuX,ChengL,LiL,SunM,ChenH,PanC,ShuX.Two-dimensiona1speck1etrackingechocardiographycombinedwithhigh-sensitivecardiactroponinTinear1ydetectionandpredictionofcardiotoxicityduringepirubicine-basedchemotherapy.EurJHeartFai1.2014Mar;16(3):300-8.K1assenO,SchmidtME,U1richCM,SchneeweissA,PotthoffK,SteindorfK,WiskemannJ.Musc1estrengthinbreastcancerpatientsreceivingdifferenttreatmentregimes.JCachexiaSarcopeniaMusc1e.2016Nov28.doi:10.1002/jcsm.12165.[Epubaheadofprint]PubMedPMID:27896952.Fen1onD,PowersC,SimmondsP,C1oughJ,Addington-Ha11J.TheJACSprospectivecohortstudyofnewlydiagnosedwomenwithbreastcancerinvestigatingjointandmusclepain,aches,andstiffness:painandqualityoflifeafterprimarysurgeryandbeforeadjuvanttreatment.BMCCancer.2014Jun25;14:467.doi:10.1186/1471-2407-14-467.PubMedPMID:24964929;PubMedCentralPMCID:PMC4076496.AminKA,MohamedBM,El-WakilMA,IbrahemSO.Impactofbreastcancerandcombinationchemotherapyonoxidativestress,hepaticandcardiacmarkers.JBreastCancer.2012Sep;15(3):306-12.SilvestreJ,SantosL,BatalhaV,DelRioA,LimaC,CarvalhoA,MartinsA,MirandaH,CabralF,FelixA,AleixoA.Paraneoplasticnecrotizingmyopathyinawomanwithbreastcancer:acasereport.JMedCaseRep.2009Nov2;3:95.SainiR,ChandragoudaD,TalwarV,RajpurohitS.GradeIVmyositis:Ararecomplicationofdocetaxel.JCancerResTher.2015Jul-Sep;11(3):664.doi:10.4103/0973-1482.144361.PubMedPMID:26458695.RybergM,NielsenD,CorteseG,NielsenG,SkovsgaardT,AndersenPK.Newinsightintoepirubi