从日本小柴胡汤事件看柴胡制剂安全性案例分析与评价

从日本小柴胡汤事件看柴胡制剂安全性案例分析与评价

20世纪，日本的小柴胡汤间质性肺炎是柴胡制备的典型临床案例。笔者通过文献调查追溯了日本小柴胡汤颗粒事件及监管过程,分析了日本当局及学者对事件评价的不同观点;同时,对国内与柴胡制剂有关安全性事件进行了回顾,提出了围绕“有因再评价”加强药品上市后临床研究的必要性和研究思路。1日本小柴胡汤与间质性肺炎的研究1.1小柴胡汤的应用小柴胡汤始载于汉代张仲景的《伤寒论》,由柴胡、人参、半夏、黄芩、生姜、大枣、甘草组成。自20世纪70年代初期,日本津村顺天堂将其制成颗粒剂,成为风靡一时的治疗慢性肝病的畅销药。1972—1976年,近畿大学东洋医学研究所通过4年研究,在和汉药研讨会上发表了“津村小柴胡汤颗粒对慢性肝炎有治疗效果”的报告之后,许多汉方厂家加入小柴胡汤药效学研究生产行列。1990年,日本厚生省通过对小柴胡汤进行再评价,确认其安全性和有效性。经过大量研究,1994年日本厚生省医疗用药再评价认为其能改善慢性肝炎的肝功能,并将该方作为肝病用药被正式收人国家药典,小柴胡汤成为临床治疗肝病的药物在日本医学界广泛使用。之后,进一步扩大该方适应症,临床广泛用于治疗支气管哮喘、IgA肾病、习惯性流产、过敏性皮肤病、中枢性味觉障碍、癫痫、黑色素瘤、艾滋病等各科疾病。1.2非均质性肺炎的副作用1.2.1与小柴胡汤有关的间质性肺炎随着小柴胡汤的临床广泛使用,有关不良事件报道也逐渐增多。1989年筑山等首次报道了与小柴胡汤相关的间质性肺炎病例:一女性患者,71岁,因干咳、发热和严重的呼吸困难诊断为肺炎收入院治疗,可闻及细小的捻发音,X线胸片示两肺满布网状结节状阴影,小柴胡汤引起的淋巴细胞刺激试验(DLST)阳性,初步诊断为小柴胡汤引起的间质性肺炎,立即停服小柴胡汤,并给予类固醇剂治疗,约2个月后肺炎痊愈,再次使用小柴胡汤激发试验阳性反应,因此,认为是小柴胡汤引起的间质性肺炎;1990—1993年6月,3年半内又相继发现35例,其中28例与小柴胡汤有关,其他病例报告涉及含柴胡制剂的另外2种汉方———柴苓汤、柴朴汤;1996年3月,日本厚生省在“紧急安全情报”中发布了“关于小柴胡汤严重的副作用———间质性肺炎的警告”,《朝日新闻》还在头版头条刊登“1994年以来,得间质性肺炎88人,其中有10人死亡”消息。此后,其他公众媒体发布了一些专家对小柴胡汤及汉方药副作用的观点,将“小柴胡汤与间质性肺炎不良事件”推向了高潮,不仅引起了日本公众的强烈反响,而且受到日本医学界、药政监管部门的高度关注。1.2.2小柴胡汤变性激发学1992年,规定所有的小柴胡汤制剂在产品说明书中增加警示语,以反映其潜在的安全性问题;1994年,要求产品说明书增加小柴胡汤不得与干扰素联用的禁忌;1996年,对其适应症进行重新评价,限定其适应症为慢性肝炎;1997年底,发布了若患者出现发热、咳嗽、呼吸困难、肺部出现捻发音和胸部X线异常的情况,立即停止使用并密切监测患者肺部检查的警示;2000年1月,发布“医药品医疗用具等安全性情报”通令,明确全面禁止肝硬化、肝癌患者使用小柴胡汤,以防此类患者免疫力低下诱发间质性肺炎。1.3小柴胡汤治疗轻血药浓度并发症的临床疗效指标除间质性肺炎外,日本报道涉及小柴胡汤的安全性事件还包括(1)药物性肝脏损伤:表现为黄疸、ALT和AST升高;(2)类肾上腺皮质功能亢进综合征:小柴胡汤可导致血压升高、水钠贮留、浮肿、体重增加等醛固酮增多症;(3)药物性膀胱炎:表现为尿频、尿痛、血尿等;(4)消化系统损害:表现为食欲不振、胃部不适、恶心呕吐、腹痛、下痢等;(5)皮肤过敏反应:表现为皮疹、瘙痒和荨麻疹等;(6)肢体障碍:表现为四肢痉挛、麻痹、肌酸磷酸激酶升高等。2日本学者对不良事件技术评价的初步总结小柴胡汤与间质性肺炎的不良事件引起当时医学界的广泛关注,日本学者和专家从基础、临床、管理等不同领域发表了评价意见和学术观点,现就与不良事件技术评价密切相关的几个方面进行归纳。2.1严重和死亡的特点2.1.1病人的疾病复杂通过分析间质性肺炎及死亡病例,患者年龄较大,有潜在肺病及较严重的低氧血症,出现肺炎后仍长期使用小柴胡汤,其死亡原因复杂。2.1.2小柴胡汤与干法联用时间质性肺炎发生的风险在1篇报道5例间质性肺炎病例的文献中,提出小柴胡汤与干扰素联用比两者单用更容易引起肺炎,亦有患者同时使用干扰素及活血类中药,而干扰素本身就具有引起间质性肺炎的风险。2.1.3超量用药出现的不良反应有学者提出,有关间质性肺炎的病例服用小柴胡汤颗粒的剂量均达到7.5g,而按照非处方用药规定(服药剂量仅此一半)者,并无1例发生不良反应,提示不良反应的发生与超量用药可能存在一定相关性。2.2小柴胡汤与间质性肺炎事件的关联性根据药理学、流行病学研究资料回顾,提示小柴胡汤抑制成纤维细胞增殖,具有细胞膜稳定作用,从而抑制肝纤维化和肝细胞损害,但目前研究未能提供小柴胡汤可引起间质性肺炎的充足证据。因而对于小柴胡汤与间质性肺炎事件的关联性,日本学者提出3种观点:(1)有关联性,可能是一种药物变态反应;(2)有关联性,可能是小柴胡汤毒性副作用或误治结果;(3)无明确相关性:患者基础疾病复杂,合并使用干扰素等药物,作为汉方药物使用的小柴胡汤,副作用是其固有属性,其副作用的严重程度、出现率均远远低于干扰素。就其危害程度,1996年3月日本的统计表明,小柴胡汤引起间质性肺炎的发病率为1/10万,死亡率为1/100万,表明小柴胡汤安全性是目前化学药品所不及的。2.3原因分析2.3.1麻黄的作用机制日本学者研究认为小柴胡汤引起间质性肺炎归为变态反应的主要依据是DLST阳性,其作用机制尚不明确,主要有4种观点:(1)方中黄芩与变态反应可能有关;(2)可能与汉方药本身所具有的免疫增强作用有关;(3)可能与汉方药的芳香成分有关;(4)汉方药提取剂在肺内沉着被巨噬细胞吞食可能引起沉积或纤维化。2.3.2小柴胡汤是认识到安全性的行业研究以有地滋为代表的学者忽略中医理论,只根据西医的诊断(慢性肝炎、肝硬化)就用小柴胡汤汉方药,并强调“汉方药非常安全,长期服用也没问题”、“慢性肝炎肝硬化患者有关小柴胡汤的‘证’消失了,还要继续长期服用小柴胡汤”,造成了小柴胡汤在日本不辨证、长期使用。日本春光苑汉方研修会主持者栗岛行春明确提出:“小柴胡汤副作用死亡事件,是不学习中医理论,只用西医的病名来决定处方的结果,是研究失败的根本,而把责任委过于小柴胡汤有副作用,是错上加错”,同时他还认为“让慢性肝炎、肝硬化等患者长期服用小柴胡汤,发生间质性肺炎而死亡,是由一个追求名利的医师发表论文开始的……进一步探讨其真相,发现有的患者并用攻下剂(桃核承气汤颗粒、桂枝茯苓丸颗粒),致使体内津液损伤诱发间质性肺炎,这是误治、不是副作用”。总之,日本汉方界学者认为,小柴胡汤事件的出现不是单一因素造成的,忽视中医理论、汉方药西用、辨病不辨证等诸多因素增加了病家罹患间质性肺炎的风险。此外,也有学者认为,“小柴胡汤事件”的产生与当时日本医疗体系在行政管理上以西医为主流有关,意在将汉方制剂从国家健康保险中排除,以解决医疗费用居高不下的问题。日本汉方界对厚生省发布对“肝癌、肝硬化患者全面禁止使用小柴胡汤”禁令不满,认为“安全性情报”只强调了对小柴胡汤不利的消息;小柴胡汤事件之后,日本汉方制剂生产出现低潮,不仅未能再现1992年的辉煌,而且呈现逐年减少的趋势。3在国内文献中，关于柴胡及其制剂的安全性和评价3.1口吐白沫、面色发凉,主张死亡有关柴胡饮片引起的安全性问题仅有1篇文献报道。3个月双胞胎患儿,因流行性感冒出现发热、咳嗽,其母喂服含柴胡的中药煎剂(具体组方不详),3h后,两患儿口吐白沫、面色苍白、肢体发凉,继而呼吸困难,约6h后两患儿死亡。经分析,此文献报道未明确其组方,仅提及“含柴胡的中药煎剂”,组方中是否存在其他安全性隐患、患者就诊时体检指标、救治详细情况等均未在论文中明确,故笔者认为,以“柴胡引起小儿死亡2例”为题进行报道,将不良事件的发生归咎于柴胡缺乏证据。3.2柴胡制剂的副作用3.2.1双下下肢皮肤损伤11岁男性患儿,过敏体质,因感冒口服小柴胡颗粒3g,tid。第一次服药约1h后,双下肢小腿后部瘙痒,出现圆形皮疹,继而瘙痒加剧,出现密集、约绿豆粒大小的丘疹,双上肢也出现密集丘疹,奇痒难忍。经服氯苯那敏5d后,丘疹渐消而愈。经笔者分析,患儿用药单纯且为过敏体质,事件的发生与用药存在明确的时间相关性,故考虑可能是该制剂引起的过敏反应。3.2.2术后线型有报道小柴胡汤加减治疗外感高热过程,素体阴虚、产后体虚、用量过大3例患者因辨治不当,致大汗淋漓。经笔者分析,考虑与辨证不当、用药过量有关,属于不合理使用引起的不良事件。3.2.3软坚散结,血常规解有报道2位20岁女性服用柴胡加龙骨牡蛎汤以滋阴清热,软坚散结,7d后出现面色口唇苍白、血色素降低,停用后以养血健脾法治疗半月,血常规恢复正常。对此案例进行分析,考虑与柴胡无关,可能与组方中所含铅丹有关。3.2.4临床表现及用药安全性柴胡注射液是20世纪40年代我国研发的第一个中药注射剂,目前柴胡注射液的生产企业约120余家。柴胡注射液为柴胡单味药的灭菌水溶液,辅料为聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯(聚山梨酯80)和氯化钠,具有清热解表的作用,临床用于治疗感冒、流行性感冒及疟疾等的发热,其用法用量为肌内注射,1次2~4mL,1日1~2次。文献报道其不良反应主要表现在以下几个方面。过敏样反应:表现为寒战、高热、晕厥等;严重者可出现过敏性休克,表现为血压下降、头晕、呼吸困难、面色苍白等,且多发生在用药后20min内。呼吸系统损害:表现为呼吸困难、痉挛性喉梗阻、哮喘、急性肺水肿等。消化系统损害:表现为胃痉挛、呕吐恶心。心血管系统损害:表现为胸闷、心率减慢、心动过速、心律不齐等。皮肤损害:表现为皮肤潮红、瘙痒和荨麻疹。其中1例6岁患儿肌注后引起大疱性表皮松解型药疹死亡。值得引起重视的是,该注射剂仅用于肌内注射,但存在误用情况,有文献报道静脉滴注后引起急性低钾血症、急性肾衰竭等严重不良事件,并有1例患者出现过敏性休克后死亡。故临床应用时应严格按照说明书肌内注射给药,药物过敏史或过敏体质者禁用。从日本“小柴胡汤事件”风波和柴胡制剂安全性文献分析可见,其不良事件案例均为个案报道,且小柴胡汤颗粒相关间质性肺炎案例难以排除合并使用干扰素等化学药品的影响。因此,为进一步了解上市药品的安全性问题,全面评价产品的风险效益提供高级别证据,围绕“有因再评价”开展中药上市后临床研究显得尤为重要。有关再评价相关核心问题包括再评价涵义、再评价与上市后研究的关系和上市后临床研究的目的、方法和内容等,笔者在以往研究中已结合实际工作进行了讨论和辨析。本文重点讨论“有因再评价”的相关内容。4.1药品再评价见表1药品再评价与药品上市前审评是药品上市前后2个阶段相对应的评估行为;药品上市后研究与上市前研究是药品上市前后2个阶段相对应的科学研究技术手段和科学研究过程,其研究结果是药品再评价的评估对象之一。药品再评价是通过综合分析产品上市前研究资料、药品上市后安全监测、临床研究及可能相关的非临床研究结果等资料,围绕药品风险效益开展的评估活动,它作为药品上市前/上市后评价的核心内容始终贯穿于药品整个生命周期。结合实际工作,药品再评价主要分为常规再评价和有因再评价。常规再评价包括注册申请人在注册后按规定必须开展的上市后研究过程和结果的评价,药品检验机构对于上市药品质量常规抽检也属于常规再评价范畴。药品监管机构根据药品不良反应监测结果或其他安全信息和风险的提示,必要时要求企业针对风险点开展相应的上市后研究,药品安全监管机构对于企业递交的上市前(后)药学、非临床及临床研究资料和围绕药品安全性相关问题已完成研究结果的再评价属于有因再评价范畴;根据WHO对于严重不良反应的界定,治疗失败属于其范畴,当对其说明书中某一适应症的有效性提出质疑时,所开展的有效性临床研究或补充亦属于有因再评价的内容,例如,由于阿米三嗪萝巴新片(商品名都可喜)治疗血管性痴呆的有效性引起质疑,经对其上市后临床研究结果再评价后,因缺乏有效性撤出市场;药品检验机构“定向抽检”、“评价性抽验”等质量评价也属于有因再评价的范畴,药品监管部门根据“有因再评价”结果提出风险控制措施。4.2为了“再评估”，我们需要对中药上市后的临床研究4.2.1药品上市前研究的局限性从以上有关国内外柴胡及其制剂安全性事件分析可见,包括小柴胡汤在内许多经典名方广泛用于临床,历代医家在此方剂的临床运用方面积累了丰富的临床经验。但此类方剂开发为中成药之后,改变了其生产工艺和传统剂型成为胶囊剂、颗粒剂等易于服用的口服剂型或注射剂,由于制剂工艺的不同,导致药物所含成分变化,其疗效和安全性可能也有所改变。因此,人们对于中药安全性、有效性的认识,应当结合中药在现代应用的实际不断深入,而上市后的临床研究将成为不可或缺的手段。包括中药在内任何药品上市后研究的重要性也是由上市前研究的局限性决定的,主要是2个方面,(1)药品上市前研究存在的局限性:在药品上市前临床研究过程中,由于药品的临床试验病例数较少、观察期较短、试验对象年龄范围窄、用药条件控制较严、研究目的单纯等因素,对于特殊人群用药、药物相互作用等情况在上市前研究过程中无法获知,一些发生频率低于1%的不良反应和需要较长时间应用才能发现的罕见或迟发的不良反应也未能发现。据统计,所有获准上市的药品中,有51%的药品至少存在一个严重不良反应未能在上市前评审阶段发现,药物上市前临床安全性评价的局限性是显而易见的。(2)药品上市当时技术和认识水平的历史局限性:某些已上市多年的药品,由于当时科学发展水平和管理水平的限制,缺乏规范的药品上市前基础和临床研究。因此,药品上市后监测和研究的重点是识别药品上市前研究过程中未被发现的安全性问题,如迟发的、新的、罕见的严重不良反应、药物相互作用、对特殊人群的影响等,它既是全面获得药品上市后的安全性和有效性信息、为临床用药提供最佳治疗方案的有效途径,也是识别上市后药品风险因素,科学、客观地评价上市后药品的风险/效益,为制定风险控制措施提供科学依据的重要方式。4.2.2小柴胡制剂药品不良反应的相关性从以上柴胡制剂安全性相关文献情况进行分析可见,其不良反应病例报告均为个案报道,缺乏主动监测数据和大样本的临床研究数据,即使对轰动一时的日本“小柴胡汤事件”相关文献进行检索,也未发现可以判定小柴胡汤与间质性肺炎相关性的临床研究证据,且多数患者用药过程中存在合并使用干扰素的情况,在一定程度上增加了对药品不良反应相关性判定的难度,这些问题不仅体现在柴胡制剂的相关文献,同时也是我国中药上市后安全监测与评价过程中面临的困难。在小柴胡制剂个案不良事件报道中,对患者原患疾病及用药前基本情况、用法用量与合并用药情况、不良反应发生时间等存在不明确之处,同时缺乏明确的中西医疾病诊断标准及不合理用药判定标准,因此,鉴于以上的安全性信息缺失,仅能在对这些文献信息评价的基础上作为提取可疑风险信号使用,难以确定病例报告与柴胡制剂的明确相关性。为进一步提高与安全性相关个案病例报告的可靠性、可利用性,根据中医临床实际工作,规范中药安全性个案病例报告撰写和发表、提高中药制剂安全性文献病例报告质量,并在此基础上进一步开展围绕风险点开展上市后临床研究,例如,针对日本小柴胡汤事件,应将临床用药过程中是否存在引起质疑的肝损伤及间质性肺炎等风险点列入上市后临床研究重点,从而为中药再评价和各国药品监管决策提供更加真实可靠的高级别证据。4.3特殊人群用药与口服制剂相比,柴胡注射液的不良反应病例报告数量较多,现版柴胡注射液说明书功能主治为“清热解表,用于治疗感冒、流行性感冒及疟疾等的发热”;用法用量为“肌内注射。一次2~4mL,每日1~2次”;不良反应、禁忌和注意事均为“尚不明确”;药物相互作用为“尚无本品与其他药物相互作用的信息”;说明书无药理毒理、儿童、老年人等特殊人群用药的相关警示内容。通过目前掌握的柴胡注射液的安全性信息及有效性证据,针对现版说明书存在的问题,笔者认为柴胡注射液应开展以下上市后研究。4.3.1主动监测,补充安全性本品说明书中不良反应、禁忌、注意事项、特殊人群等项目均缺乏相关信息,但国家药品不良反应监测中心数据库及文献提示本品仍存在过敏性休克、全身过敏样反应、皮肤过敏反应的病例报告,故生产企业应通过开展主动监测等方式了解广泛人群用药的不良反应详细情况,包括